α1-抗胰蛋白酶缺乏癥診療指南(2025年版)精準診療，守護健康目錄第一章第二章第三章疾病概述病因與流行病學臨床表現(xiàn)目錄第四章第五章第六章診斷方法治療策略適用范圍與管理疾病概述1.定義與遺傳特征α1-抗胰蛋白酶缺乏癥是由于SERPINA1基因突變導致肝細胞合成的α1-抗胰蛋白酶（α1-AT）異常積聚或分泌不足，引發(fā)多系統(tǒng)損害的常染色體隱性遺傳病。先天性代謝缺陷父母均為攜帶者時，子代有25%概率患病?；蛲蛔冾愋停ㄈ鏟iZZ型）決定疾病嚴重程度，突變蛋白在肝細胞內形成聚合物無法釋放入血。遺傳模式與風險正常α1-AT可抑制中性粒細胞彈性蛋白酶，其缺乏導致蛋白酶-抗蛋白酶系統(tǒng)失衡，造成肺組織破壞和肝細胞損傷。蛋白功能缺失肝臟病變譜系新生兒期表現(xiàn)為膽汁淤積性黃疸（陶土色大便、尿色深）、肝腫大；兒童期可進展為肝硬化伴門脈高壓；成人可能出現(xiàn)肝癌。肝損傷機制是突變蛋白在肝細胞內蓄積。肺部特征性損害30-40歲出現(xiàn)全小葉型肺氣腫，典型癥狀包括活動后呼吸困難、慢性咳嗽、桶狀胸。病理基礎為彈性蛋白酶未被抑制導致肺泡壁破壞。皮膚罕見表現(xiàn)約10%患者發(fā)生脂膜炎，特征為下肢疼痛性皮下結節(jié)，伴發(fā)熱和炎癥指標升高，與蛋白酶抑制劑缺乏引發(fā)的異常炎癥反應相關。其他系統(tǒng)受累部分病例出現(xiàn)凝血功能障礙（血小板異常、DIC）及生長發(fā)育遲緩，與肝臟合成功能受損和慢性缺氧有關。主要累及器官與臨床表現(xiàn)概要要點三實驗室確診路徑血清α1-AT水平檢測（<11μmol/L提示缺乏）、表型分型（Pi電泳分型）、基因測序（SERPINA1基因突變分析）構成診斷金標準。要點一要點二多系統(tǒng)評估策略肝功能檢查（轉氨酶、膽紅素）、肺部CT（肺氣腫程度）、肝彈性檢測（纖維化分期）用于判斷器官損傷程度。綜合管理方案嚴格戒煙避免肺損傷加重，急性期靜脈補充α1-AT制劑（60mg/kg/周）；終末期肝病需肝移植，肺氣腫嚴重者考慮肺減容手術。要點三診斷與治療原則簡介病因與流行病學2.SERPINA1基因突變機制基因定位與功能異常：SERPINA1基因位于14號染色體長臂(14q32.1)，編碼α1-抗胰蛋白酶（AAT），其突變導致肝細胞內AAT異常折疊和積聚，無法正常分泌至血液，引發(fā)蛋白酶-抗蛋白酶系統(tǒng)失衡。多聚體形成與肝損傷：Z突變（E342K）等致病突變促使AAT蛋白在肝細胞內形成多聚體，觸發(fā)內質網(wǎng)應激反應，最終導致肝細胞凋亡、纖維化及肝硬化。遺傳模式與表達特點：常染色體共顯性遺傳，雜合子（如PIMZ）可能表現(xiàn)為輕度表型，而純合子（如PIZZ）則出現(xiàn)典型嚴重癥狀?；蛐?表型關聯(lián)：Z突變型/PIZZ型癥狀最重，需早期干預；S突變型進展較緩，適合定期監(jiān)測。診斷金標準：基因測序可明確突變類型，血清AAT水平測定輔助判斷疾病嚴重程度。年齡分層特點：嬰幼兒以肝病為首發(fā)（膽汁淤積），成人以肺氣腫為主（活動后呼吸困難）。誤診風險提示：肺病型易被誤診為哮喘/COPD，需結合家族史和AAT檢測鑒別。多學科協(xié)作：肝病需消化科會診，肺氣腫需呼吸科管理，遺傳咨詢不可或缺。新生兒篩查價值：高加索人群建議開展篩查，早期肝移植可改善PIZZ型預后?；蛲蛔冾愋团R床表現(xiàn)特點診斷方法S突變型癥狀較輕，肺病表現(xiàn)為主血清蛋白電泳、胰蛋白酶抑制力測定、基因測序Z突變型癥狀嚴重，肺肝混合型多見α1-抗胰蛋白酶測定、肝功檢查、影像學評估無效型(null)極罕見，多系統(tǒng)受累全外顯子測序、病理活檢PIZZ型嬰幼兒期肝病，青年期肺氣腫新生兒篩查、膽汁酸檢測、肺部CTPIMS型中度癥狀，進展緩慢家族史調查、肺功能測試、肝臟彈性成像常見致病等位基因類型全球及地區(qū)發(fā)病率分布純合子PIZZ在北歐人群中的發(fā)病率高達1/1600-1/2000，與維京基因擴散的歷史遷移模式相關。瑞典、丹麥等國推行新生兒篩查，早期干預顯著降低肝病及肺病進展率。北歐高發(fā)區(qū)域日本全國調查顯示PIZZ發(fā)病率低于1/5000，S等位基因更為罕見，可能與遺傳背景差異有關。中國報道病例多集中于沿海地區(qū)，需加強臨床醫(yī)生對該病的識別能力以避免漏診。東亞低發(fā)特點臨床表現(xiàn)3.新生兒膽汁淤積：約10%的PiZZ型患兒在出生后1-2個月出現(xiàn)膽汁淤積性黃疸，表現(xiàn)為皮膚鞏膜黃染、陶土色糞便和深黃色尿液，常伴肝腫大及血清膽紅素升高，多數(shù)在7個月至1歲內自行消退，但部分進展為肝硬化。兒童期肝纖維化：2歲后可能出現(xiàn)肝硬化表現(xiàn)，包括腹脹、肝脾腫大、食管靜脈曲張所致上消化道出血，實驗室檢查可見轉氨酶持續(xù)升高、低蛋白血癥及凝血功能障礙。成人期慢性肝?。弘s合子型患者多在成年后出現(xiàn)隱匿性肝損傷，表現(xiàn)為非特異性乏力、食欲減退，部分發(fā)展為門脈高壓伴腹水形成，少數(shù)可進展為肝細胞癌，需定期監(jiān)測甲胎蛋白和肝臟影像學。010203肝臟疾病表現(xiàn)早發(fā)性肺氣腫PiZZ型患者多在30-40歲出現(xiàn)全小葉型肺氣腫，特征為進行性活動后呼吸困難，伴咳嗽、反復呼吸道感染，胸片顯示肺過度充氣、外周血管紋理減少，肺功能提示彌散量顯著降低?？┭c呼吸道感染支氣管黏膜脆性增加可致痰中帶血，同時因局部防御機制受損，易并發(fā)細菌性支氣管炎或肺炎，痰液常由清稀轉為膿性。急性加重期表現(xiàn)感染或空氣污染可誘發(fā)急性加重，出現(xiàn)靜息狀態(tài)下呼吸困難、血氧飽和度降至90%以下，需緊急氧療和抗生素干預。肺動脈高壓由于肺泡結構破壞導致肺血管床減少，可繼發(fā)右心室肥厚和肺動脈高壓，表現(xiàn)為活動后發(fā)紺、胸骨左緣抬舉性搏動，超聲心動圖顯示右心室擴張和三尖瓣反流。肺部疾病表現(xiàn)其他系統(tǒng)潛在影響少數(shù)患者出現(xiàn)下肢疼痛性皮下結節(jié)，病理可見中性粒細胞浸潤和脂肪壞死，與蛋白酶-抗蛋白酶系統(tǒng)失衡導致的炎癥反應過度激活相關。皮膚脂膜炎偶見抗中性粒細胞胞漿抗體(ANCA)陽性血管炎，表現(xiàn)為紫癜、關節(jié)痛及腎功能異常，需與原發(fā)性血管炎鑒別。血管炎表現(xiàn)除肝病外，可能合并胰腺纖維化導致脂肪瀉，或門脈高壓性胃病引發(fā)慢性貧血，內鏡檢查可見特征性馬賽克樣黏膜改變。消化系統(tǒng)并發(fā)癥診斷方法4.血清AAT濃度篩查定量檢測：通過放射免疫擴散法或電泳免疫分析法測定血清中α1-抗胰蛋白酶（AAT）的絕對含量，正常成人參考值為1.5-2.5g/L，低于1.0g/L提示PiZZ型嚴重缺乏，1.0-2.0g/L可能為PiMZ雜合型。功能活性評估：同步檢測血清胰蛋白酶抑制活性（STIC），可反映AAT的實際功能狀態(tài)，彌補單純濃度檢測的局限性，尤其對部分變異型蛋白的功能評估更準確。鑒別診斷價值：需結合臨床表現(xiàn)與其他檢查（如肝功能、肺功能），排除新生兒呼吸窘迫綜合征、重癥肝炎等同樣可引起AAT降低的疾病。突變位點分析針對SERPINA1基因常見突變（如Z突變Glu342Lys、S突變Glu264Val）進行PCR或測序檢測，明確基因型，對遺傳咨詢及預后判斷具有決定性意義。全基因測序對于罕見突變或臨床高度懷疑但常規(guī)檢測陰性的病例，可采用全外顯子測序或全基因組測序，識別非經(jīng)典突變位點。產(chǎn)前診斷技術通過絨毛膜取樣或羊水穿刺獲取胎兒DNA，對有家族史的高風險妊娠進行早期基因診斷。家系驗證對先證者親屬進行級聯(lián)篩查，明確攜帶者狀態(tài)，尤其針對PiMZ雜合型親屬的肺肝功能監(jiān)測。01020304基因檢測技術異常條帶識別可檢測到Z型蛋白在酸性區(qū)域的異常聚集帶，或部分罕見變異型（如PiF、PiI）的特異性條帶模式。表型分型通過pH梯度電泳分離AAT蛋白異構體，根據(jù)遷移率差異確定Pi表型（如PiMM、PiMZ、PiZZ），是區(qū)分變異型蛋白的金標準。質量控制要求需嚴格標準化實驗條件（如凝膠pH范圍、樣品預處理），避免假陰性結果，常與免疫固定技術聯(lián)用提高分辨率。等電聚焦凝膠電泳應用治療策略5.生活方式干預戒酒、控制體質量和糖尿病等基礎疾病管理是核心措施，可減緩肝病進展。肥胖和酒精會加速Z型蛋白在肝細胞內聚集，加重肝損傷。營養(yǎng)支持治療采用低脂高蛋白飲食，補充脂溶性維生素（A/D/E/K），必要時使用熊去氧膽酸改善膽汁淤積。母乳喂養(yǎng)的嬰兒需持續(xù)監(jiān)測營養(yǎng)狀態(tài)。避免有害藥物禁用肝毒性藥物（如對乙酰氨基酚過量），慎用雌激素類藥物。所有用藥需評估肝臟代謝負擔，優(yōu)先選擇肝毒性低的替代藥物。肝病管理原則每周靜脈輸注60mg/kg人血漿純化AAT（如Prolastin），維持血清AAT濃度>11μM。需終身使用，可減緩肺氣腫進展速度約30%。AAT替代療法包括腹式呼吸、縮唇呼吸等肺康復技術，結合有氧運動改善肺功能。嚴重者需長期氧療維持血氧飽和度>90%。呼吸康復訓練聯(lián)合長效β2受體激動劑（如沙美特羅）和抗膽堿能藥物（如噻托溴銨）控制氣道阻塞癥狀。急性加重期需加用全身糖皮質激素。支氣管擴張劑每年接種流感疫苗和肺炎球菌疫苗，出現(xiàn)感染征象時早期使用抗生素。避免接觸呼吸道刺激物和冷空氣。感染預防措施肺病治療措施移植治療適應證Child-PughC級肝硬化、難治性腹水、肝性腦病或小肝癌（符合米蘭標準）。移植后5年生存率可達80%，且能根治代謝缺陷。肝移植指征FEV1<25%預計值、PaCO2>55mmHg或快速進展的肺功能下降。需滿足6分鐘步行距離>150米且無嚴重肺動脈高壓。肺移植標準當同時存在終末期肝病和肺病時，需多學科團隊評估序貫或同期移植方案。優(yōu)先處理危及生命的主要器官衰竭。聯(lián)合移植評估適用范圍與管理6.醫(yī)療機構應用范圍三級醫(yī)院核心作用：具備肝病科、呼吸科、遺傳咨詢及移植資質的醫(yī)療機構應作為診療中心，負責復雜病例的確診、基因分型及肝/肺移植評估。需配備血清AAT濃度檢測、等電聚焦電泳表型分析及基因測序技術?；鶎俞t(yī)療機構協(xié)作：社區(qū)衛(wèi)生服務中心和二級醫(yī)院承擔初步篩查，對疑似病例（如新生兒黃疸伴肝腫大、早發(fā)COPD患者）進行血清AAT水平初篩，陽性者轉診至上級醫(yī)院。需規(guī)范記錄家族史及癥狀特征。?？茖嶒炇抑С郑簷z測機構需標準化AAT功能活性測定（如胰蛋白酶抑制能力試驗）和SERPINA1基因突變檢測，確保結果可溯源性，避免表型與基因型結果脫節(jié)。01覆蓋出生后1周內出現(xiàn)膽汁淤積性黃疸、陶土色大便的嬰兒，以及兒童期不明原因肝硬化患者。需結合肝活檢發(fā)現(xiàn)PAS陽性肝細胞內包涵體輔助診斷。新生兒及兒童重點人群02針對早發(fā)型肺氣腫（30-40歲發(fā)?。?、非吸煙COPD患者及門脈高壓為首發(fā)表現(xiàn)的肝硬化患者，尤其北歐血統(tǒng)或有家族史者。需評估PIZZ、PISZ基因型外顯率差異。成人高風險群體03納入合并肝癌、脂膜炎或反復肺部感染的病例，建立多系統(tǒng)損害監(jiān)測流程。例如，脂膜炎患者需皮膚活檢驗證中性粒細胞浸潤與AAT沉積。并發(fā)癥延伸管理04覆蓋確診患者的直系親屬，提供攜帶者篩查（PIMZ雜合子）及產(chǎn)前診斷（孕15-17周胎兒臍血基因分型），降低子代純合突變風險。遺傳咨詢對象患者人群覆蓋肝病動態(tài)監(jiān)測每3-6個月評估肝功能（ALT、膽紅