血液內(nèi)科再生障礙性貧血診療指南與技術(shù)操作規(guī)范一、概述再生障礙性貧血（aplasticanemia，AA）是一種由多種病因和發(fā)病機(jī)制引起的骨髓造血功能衰竭癥，主要表現(xiàn)為骨髓造血功能低下、全血細(xì)胞減少以及所致的貧血、出血、感染綜合征。根據(jù)患者的病情、血象、骨髓象及預(yù)后，可分為重型再生障礙性貧血（SAA）和非重型再生障礙性貧血（NSAA）。二、診斷（一）臨床表現(xiàn)1.貧血：患者多表現(xiàn)為面色蒼白、頭暈、乏力、心悸、氣短等。非重型再生障礙性貧血患者貧血癥狀多呈慢性過(guò)程，進(jìn)展緩慢；重型再生障礙性貧血患者貧血癥狀則進(jìn)展迅速，程度較重。2.出血：NSAA患者出血傾向較輕，多表現(xiàn)為皮膚黏膜出血點(diǎn)、瘀斑，鼻出血、牙齦出血等，女性患者可有月經(jīng)過(guò)多。SAA患者出血癥狀嚴(yán)重且廣泛，除皮膚黏膜出血外，還可出現(xiàn)內(nèi)臟出血，如消化道出血（表現(xiàn)為嘔血、黑便）、泌尿道出血（血尿）、眼底出血（可影響視力），甚至顱內(nèi)出血，后者常危及生命。3.感染：NSAA患者感染相對(duì)較輕，以呼吸道感染多見(jiàn)，病原體多為革蘭陽(yáng)性球菌，一般抗感染治療容易控制。SAA患者易發(fā)生嚴(yán)重感染，常反復(fù)出現(xiàn)高熱，感染部位可涉及呼吸道、消化道、泌尿生殖道等，病原體除革蘭陽(yáng)性球菌外，革蘭陰性桿菌及真菌也較為常見(jiàn)，感染不易控制。（二）實(shí)驗(yàn)室檢查1.血象全血細(xì)胞減少，貧血多為正細(xì)胞正色素性。網(wǎng)織紅細(xì)胞絕對(duì)值減少。淋巴細(xì)胞比例相對(duì)增高。SAA患者網(wǎng)織紅細(xì)胞＜15×10?/L，中性粒細(xì)胞＜0.5×10?/L，血小板＜20×10?/L；NSAA患者上述指標(biāo)未達(dá)到SAA的程度。2.骨髓象（1）NSAA：多部位骨髓穿刺涂片可見(jiàn)骨髓有核細(xì)胞增生減低或活躍，粒系、紅系細(xì)胞減少，巨核細(xì)胞明顯減少或缺如，淋巴細(xì)胞、漿細(xì)胞、組織嗜堿細(xì)胞等非造血細(xì)胞比例增高。（2）SAA：多部位骨髓增生重度減低，粒、紅系及巨核細(xì)胞明顯減少，淋巴細(xì)胞及非造血細(xì)胞比例明顯增高，骨髓小?？仗?。3.骨髓活檢骨髓活檢可更全面地了解骨髓造血組織的病變情況。AA患者骨髓活檢可見(jiàn)造血組織減少，脂肪組織增多，間質(zhì)水腫，可見(jiàn)淋巴細(xì)胞、漿細(xì)胞等浸潤(rùn)。（三）診斷標(biāo)準(zhǔn)1.全血細(xì)胞減少，網(wǎng)織紅細(xì)胞百分?jǐn)?shù)＜0.01，淋巴細(xì)胞比例增高。2.一般無(wú)肝、脾腫大。3.骨髓多部位增生減低（＜正常的50%）或重度減低（＜正常的25%），造血細(xì)胞減少，非造血細(xì)胞比例增高，骨髓小?？仗摚ㄓ袟l件者做骨髓活檢可見(jiàn)造血組織均勻減少）。4.除外引起全血細(xì)胞減少的其他疾病，如陣發(fā)性睡眠性血紅蛋白尿（PNH）、骨髓增生異常綜合征（MDS）、急性白血病等。（四）鑒別診斷1.陣發(fā)性睡眠性血紅蛋白尿（PNH）典型患者有血紅蛋白尿發(fā)作，表現(xiàn)為睡眠后解醬油樣或濃茶樣尿。實(shí)驗(yàn)室檢查可發(fā)現(xiàn)酸溶血試驗(yàn)（Ham試驗(yàn)）、糖水試驗(yàn)及蛇毒因子溶血試驗(yàn)陽(yáng)性，流式細(xì)胞術(shù)檢測(cè)發(fā)現(xiàn)血細(xì)胞表面CD55、CD59表達(dá)下降。2.骨髓增生異常綜合征（MDS）MDS患者也可出現(xiàn)全血細(xì)胞減少，但骨髓多增生活躍或明顯活躍，可見(jiàn)病態(tài)造血，如粒系核分葉過(guò)多或過(guò)少、紅系巨幼樣變、巨核細(xì)胞分葉過(guò)多或小巨核細(xì)胞等。染色體檢查可發(fā)現(xiàn)異常核型。3.急性白血病尤其是低增生性急性白血病，可表現(xiàn)為全血細(xì)胞減少，骨髓增生減低。但急性白血病患者骨髓中原始細(xì)胞比例明顯增高，超過(guò)20%，結(jié)合細(xì)胞化學(xué)染色、免疫表型等檢查可明確診斷。三、治療（一）支持治療1.保護(hù)措施對(duì)于AA患者，應(yīng)注意個(gè)人衛(wèi)生，保持皮膚清潔，避免外傷和感染。避免使用可能損傷骨髓造血功能的藥物，如氯霉素、磺胺類藥物等。2.對(duì)癥治療（1）糾正貧血：當(dāng)患者血紅蛋白低于60g/L，且伴有明顯貧血癥狀時(shí)，可輸注紅細(xì)胞懸液。但應(yīng)注意避免過(guò)度輸血，以免發(fā)生輸血相關(guān)不良反應(yīng)及血色病。（2）控制出血：對(duì)于有皮膚黏膜出血的患者，可使用止血藥物，如酚磺乙胺、氨甲苯酸等。血小板低于20×10?/L，或有明顯出血傾向時(shí)，可輸注血小板懸液。對(duì)于鼻出血患者，可局部壓迫止血或使用麻黃堿滴鼻。（3）控制感染：對(duì)于發(fā)熱患者，應(yīng)及時(shí)進(jìn)行病原學(xué)檢查，包括血培養(yǎng)、痰培養(yǎng)、尿培養(yǎng)等，根據(jù)病原菌及藥敏試驗(yàn)結(jié)果選用敏感抗生素。在病原菌未明確前，可經(jīng)驗(yàn)性使用廣譜抗生素。對(duì)于真菌感染，可選用氟康唑、伊曲康唑等抗真菌藥物。（4）祛鐵治療：對(duì)于長(zhǎng)期反復(fù)輸血導(dǎo)致鐵過(guò)載的患者，可使用去鐵胺、地拉羅司等祛鐵藥物治療。（二）免疫抑制治療1.抗淋巴/胸腺細(xì)胞球蛋白（ALG/ATG）主要用于SAA的治療。用法：馬ALG10～15mg/（kg·d），兔ATG3～5mg/（kg·d），靜脈滴注，連用5天。使用前需進(jìn)行皮試，用藥過(guò)程中可出現(xiàn)發(fā)熱、寒戰(zhàn)、皮疹、血清病等不良反應(yīng)，需給予糖皮質(zhì)激素等對(duì)癥處理。治療期間應(yīng)密切監(jiān)測(cè)血常規(guī)、肝腎功能等指標(biāo)。2.環(huán)孢素（CsA）適用于NSAA及SAA的治療。用法：3～5mg/（kg·d），分2次口服，根據(jù)血藥濃度調(diào)整劑量，使谷濃度維持在150～250μg/L。不良反應(yīng)主要有肝腎功能損害、高血壓、多毛癥、牙齦增生等，用藥期間需定期監(jiān)測(cè)肝腎功能、血壓等。（三）促造血治療1.雄激素常用藥物有司坦唑醇、十一酸睪酮等。司坦唑醇2mg，每日3次口服；十一酸睪酮40mg，每日3次口服。雄激素治療起效較慢，一般需連續(xù)使用3～6個(gè)月，有效者應(yīng)持續(xù)用藥至少1年。不良反應(yīng)主要有男性化表現(xiàn)、肝功能損害等。2.造血生長(zhǎng)因子包括重組人粒細(xì)胞集落刺激因子（rhGCSF）、重組人紅細(xì)胞生成素（rhEPO）等。rhGCSF5μg/（kg·d），皮下注射，可用于提升中性粒細(xì)胞；rhEPO100～150U/（kg·d），皮下注射，可用于改善貧血。（四）造血干細(xì)胞移植對(duì)于年齡＜40歲、有合適供者的SAA患者，異基因造血干細(xì)胞移植是首選的治療方法。移植前需進(jìn)行預(yù)處理，常用方案有環(huán)磷酰胺聯(lián)合抗胸腺細(xì)胞球蛋白等。移植后需預(yù)防移植物抗宿主?。℅VHD）等并發(fā)癥，可使用環(huán)孢素、甲氨蝶呤等藥物。四、療效判斷標(biāo)準(zhǔn)（一）基本治愈貧血和出血癥狀消失，血紅蛋白男性達(dá)120g/L、女性達(dá)110g/L，白細(xì)胞達(dá)4×10?/L，血小板達(dá)100×10?/L，隨訪1年以上無(wú)復(fù)發(fā)。（二）緩解貧血和出血癥狀消失，血紅蛋白男性達(dá)120g/L、女性達(dá)110g/L，白細(xì)胞達(dá)3.5×10?/L左右，血小板也有一定程度增加，隨訪3個(gè)月病情穩(wěn)定或繼續(xù)進(jìn)步。（三）明顯進(jìn)步貧血和出血癥狀明顯好轉(zhuǎn)，不輸血，血紅蛋白較治療前1個(gè)月內(nèi)常見(jiàn)值增長(zhǎng)30g/L以上，并能維持3個(gè)月。（四）無(wú)效經(jīng)充分治療后，癥狀、血象未達(dá)明顯進(jìn)步。五、隨訪與監(jiān)測(cè)1.定期隨訪：患者治療后應(yīng)定期門診隨訪，一般開(kāi)始時(shí)每月1次，病情穩(wěn)定后可每3個(gè)月1次。隨訪內(nèi)容包括詢問(wèn)患者癥狀、體征變化，進(jìn)行血常規(guī)、肝腎功能等檢查。2.監(jiān)測(cè)指標(biāo)：密切監(jiān)測(cè)血常規(guī)，了解血紅蛋白、白細(xì)胞、血小板等指標(biāo)的變化，以評(píng)估治療效果。定期檢查肝腎功能，監(jiān)測(cè)免疫抑制治療及其他藥物的不良反應(yīng)。對(duì)于接受造血干細(xì)胞移植的患者，還需監(jiān)測(cè)免疫抑制劑血藥濃度、GVHD相關(guān)指標(biāo)等。六、技術(shù)操作規(guī)范（一）骨髓穿刺術(shù)1.適應(yīng)證（1）診斷血液系統(tǒng)疾病，如AA、白血病、MDS等。（2）協(xié)助診斷某些感染性疾病，如瘧疾、黑熱病等。（3）觀察某些疾病的治療效果，如化療后骨髓抑制情況及恢復(fù)情況。2.禁忌證（1）有出血傾向或凝血功能障礙者，如血小板明顯減少、凝血因子缺乏等，需在糾正凝血異常后進(jìn)行。（2）穿刺部位有感染、創(chuàng)傷等情況。3.操作步驟（1）選擇穿刺部位：常用的穿刺部位有髂前上棘、髂后上棘、胸骨等。髂前上棘穿刺點(diǎn)位于髂前上棘后1～2cm處；髂后上棘穿刺點(diǎn)位于骶椎兩側(cè)，臀部上方突出的部位；胸骨穿刺點(diǎn)位于胸骨柄或胸骨體相當(dāng)于第1、2肋間隙的位置。（2）消毒與鋪巾：常規(guī)消毒穿刺部位皮膚，鋪無(wú)菌巾。（3）局部麻醉：用利多卡因自皮膚至骨膜進(jìn)行局部浸潤(rùn)麻醉。（4）穿刺：將骨髓穿刺針固定器固定在適當(dāng)?shù)拈L(zhǎng)度（髂骨穿刺約1.5cm，胸骨穿刺約1.0cm），以左手拇指和示指固定穿刺部位皮膚，右手持針向骨面垂直刺入（胸骨穿刺時(shí)，針體與骨面成30°～40°角），當(dāng)針尖接觸骨質(zhì)后，沿穿刺針的針體長(zhǎng)軸左右旋轉(zhuǎn)，緩緩鉆刺骨質(zhì)，當(dāng)感到阻力消失，且穿刺針已固定在骨內(nèi)時(shí)，表示已進(jìn)入骨髓腔。（5）抽取骨髓液：拔出針芯，接上干燥的20ml注射器，用適當(dāng)?shù)牧α砍槲撬枰?.1～0.2ml，滴于載玻片上，迅速涂片。如需做骨髓培養(yǎng)，再抽取1～2ml。（6）拔針：抽吸完畢，插入針芯，拔出穿刺針，用無(wú)菌紗布?jí)浩却┐滩课黄?，直至不出血為止，再用膠布固定。4.注意事項(xiàng)（1）嚴(yán)格遵守?zé)o菌操作原則，防止感染。（2）穿刺針進(jìn)入骨質(zhì)后避免擺動(dòng)過(guò)大，以免折斷穿刺針。（3）抽取骨髓液時(shí)，如用力過(guò)猛或抽吸過(guò)多，可使骨髓液稀釋，影響檢查結(jié)果。（4）穿刺后囑患者臥床休息，觀察穿刺部位有無(wú)出血。（二）輸血操作規(guī)范1.輸血前評(píng)估（1）嚴(yán)格掌握輸血適應(yīng)證，根據(jù)患者的病情、血常規(guī)等指標(biāo)，判斷是否需要輸血。（2）了解患者的輸血史、過(guò)敏史等，評(píng)估輸血風(fēng)險(xiǎn)。2.血型鑒定與交叉配血（1）準(zhǔn)確采集患者的血標(biāo)本，進(jìn)行血型鑒定和交叉配血試驗(yàn)，確保血型相符。（2）交叉配血試驗(yàn)應(yīng)采用鹽水介質(zhì)法、聚凝胺法等多種方法，以提高配血的準(zhǔn)確性。3.輸血過(guò)程（1）輸血前嚴(yán)格核對(duì)患者姓名、性別、年齡、床號(hào)、血型、血袋號(hào)、血液品種、劑量等信息，確保無(wú)誤。（2）將血袋輕輕搖勻，檢查血液外觀有無(wú)異常。（3）用輸血器將血液與患者靜脈通路連接，開(kāi)始時(shí)緩慢滴注（每分鐘15滴左右），觀察患者有無(wú)不良反應(yīng)，如無(wú)異常，可根據(jù)患者情況調(diào)整滴速。（4）輸血過(guò)程中密切觀察患者的生命體征、面色、有無(wú)寒戰(zhàn)、發(fā)熱、皮疹等不良反應(yīng)，如有異常，應(yīng)立即停止輸血，并進(jìn)行相應(yīng)處理。4.輸血后處理（1）輸血完畢后，用生理鹽水沖洗輸血器，將血袋保存24小時(shí)，以備必要時(shí)檢查。（2）記錄輸血情況，包括輸血時(shí)間、輸血量、患者反應(yīng)等。七、特殊情況處理（一）老年患者老年AA患者常合并有其他基礎(chǔ)疾病，如心血管疾病、糖尿病等，治療耐受性較差。在治療時(shí)應(yīng)充分評(píng)估患者的身體狀況，選擇合適的治療方案。免疫抑制治療時(shí)，應(yīng)適當(dāng)降低藥物劑量，密切觀察藥物不良反應(yīng)。支持治療方面，應(yīng)注意控制輸血速度和輸血量，避免加重心臟負(fù)擔(dān)。（二）兒童患者兒童AA患者的治療方案與成人有所不同。對(duì)于年齡較小的兒童，造血干細(xì)胞移植供者選擇范圍相對(duì)較窄。免疫抑制治療時(shí)，藥物劑量需根據(jù)兒童體重進(jìn)行調(diào)整。同時(shí)，應(yīng)關(guān)注兒童