結(jié)直腸癌分子分型與風(fēng)險分層治療演講人01###（一）風(fēng)險分層的核心目標(biāo)與原則02##三、基于分子分型與風(fēng)險分層的治療策略優(yōu)化目錄#結(jié)直腸癌分子分型與風(fēng)險分層治療作為結(jié)直腸癌診療領(lǐng)域的臨床研究者，我深知過去十年間，這一領(lǐng)域最深刻的變革莫過于從“一刀切”的經(jīng)驗治療邁向“量體裁衣”的精準(zhǔn)醫(yī)療。當(dāng)我們回顧結(jié)直腸癌的治療史，從傳統(tǒng)的手術(shù)、放化療到靶向治療、免疫治療的迭代，核心驅(qū)動力始終是對腫瘤生物學(xué)行為的深度認(rèn)知。而分子分型與風(fēng)險分層，正是精準(zhǔn)醫(yī)療的“雙引擎”——前者揭示了腫瘤的“生物學(xué)身份”，后者刻畫了患者的“臨床軌跡”，二者結(jié)合，才真正實現(xiàn)了“同病異治、異病同治”的個體化治療目標(biāo)。本文將結(jié)合臨床實踐與研究進展，系統(tǒng)闡述結(jié)直腸癌分子分型的發(fā)展脈絡(luò)、風(fēng)險分層的關(guān)鍵維度，以及基于二者整合的治療策略優(yōu)化。##一、結(jié)直腸癌分子分型：從“形態(tài)學(xué)分型”到“分子圖譜”的認(rèn)知跨越###（一）傳統(tǒng)分型的局限性與分子分型的興起在分子分型概念普及前，結(jié)直腸癌的診療主要依賴TNM分期（美國癌癥聯(lián)合委員會AJCC分期）和病理形態(tài)學(xué)分型（如WHO分類中的腺癌、黏液腺癌、印戒細(xì)胞癌等）。TNM分期雖能反映腫瘤的侵襲范圍，卻無法解釋“同分期、同治療，預(yù)后迥異”的臨床現(xiàn)象；而形態(tài)學(xué)分型雖與預(yù)后相關(guān)（如黏液腺癌預(yù)后較差），但缺乏對治療反應(yīng)的預(yù)測價值。例如，臨床中常見Ⅲ期結(jié)腸癌患者接受規(guī)范輔助化療后仍出現(xiàn)復(fù)發(fā)，也有部分Ⅰ期患者未輔助治療卻長期生存——這種“不確定性”正是傳統(tǒng)分型的固有缺陷。隨著高通量測序技術(shù)的發(fā)展，我們逐步認(rèn)識到結(jié)直腸癌是一組高度異質(zhì)性疾病。2015年，美國癌癥基因組圖譜（TCGA）基于基因表達(dá)譜，首次提出結(jié)直腸癌的4種分子分型（CMS分型），開啟了“分子圖譜”指導(dǎo)治療的新紀(jì)元。這一分型不僅揭示了結(jié)直腸癌的起源與演進路徑，更直接關(guān)聯(lián)了治療反應(yīng)與預(yù)后，成為當(dāng)前精準(zhǔn)治療的核心框架。###（二）結(jié)直腸癌分子分型的核心體系####1.CMS分型：基于轉(zhuǎn)錄組的“四分法”CMS（ConsensusMolecularSubtypes）分型是目前國際公認(rèn)的結(jié)直腸癌分子分型“金標(biāo)準(zhǔn)”，其通過基因表達(dá)譜將結(jié)直腸癌分為4種亞型，各亞型在起源、基因組特征、微環(huán)境及治療反應(yīng)上存在顯著差異：-CMS1（微衛(wèi)星不穩(wěn)定型，MSI-H/dMMR型）：約占15%，起源于錯配修復(fù)功能缺陷（dMMR），突變負(fù)荷高（TMB-H），常見BRAF突變（約50%）和KRAS突變（約30%）。腫瘤微環(huán)境中CD8+T淋巴細(xì)胞浸潤豐富，呈現(xiàn)“免疫激活”表型。臨床特征：多位于右半結(jié)腸，預(yù)后較好（早期患者），但對5-FU為基礎(chǔ)的化療不敏感，免疫治療療效顯著。-CMS2（經(jīng)典型）：約占37%，染色體不穩(wěn)定（CIN），APC、TP53、KRAS突變常見，TMB低。腫瘤細(xì)胞上皮特征明顯，增殖活躍，微環(huán)境以“免疫desert”為特點。臨床特征：多位于左半結(jié)腸，對5-FU、奧沙利鉑等化療敏感，預(yù)后中等。-CMS3（代謝型）：約占13%，以KRAS突變（約80%）和代謝通路異常（如MYC激活）為特征，TMB中等。腫瘤細(xì)胞依賴糖酵解等代謝途徑，增殖能力較強。臨床特征：對化療反應(yīng)與CMS2類似，但預(yù)后略差（與KRAS突變相關(guān)）。-CMS4（間質(zhì)型）：約占23%，上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化（EMT）激活，TGF-β信號通路異常，腫瘤相關(guān)成纖維細(xì)胞（CAFs）浸潤豐富，血管生成活躍。臨床特征：易發(fā)生肝轉(zhuǎn)移、腹膜轉(zhuǎn)移，預(yù)后最差，但對抗血管生成治療（如貝伐珠單抗）可能敏感。123臨床啟示：CMS分型并非僅停留在“科研標(biāo)簽”，而是直接指導(dǎo)治療決策。例如，CMS1患者避免輔助化療（毒副作用大于獲益），優(yōu)先考慮免疫治療；CMS2/CMS3患者從化療中顯著獲益；CMS4患者需強化抗轉(zhuǎn)移治療。####2.MSI/dMMR分型：免疫治療的“生物標(biāo)志物”微衛(wèi)星不穩(wěn)定性（MSI）或錯配修復(fù)蛋白表達(dá)缺失（dMMR）是CMS1的核心特征，也是目前唯一被所有指南推薦用于免疫治療篩選的分子標(biāo)志物。其發(fā)生機制主要是錯配修復(fù)基因（如MLH1、MSH2、MSH6、PMS2）啟動子區(qū)甲基化（散發(fā)性）或胚系突變（遺傳性Lynch綜合征）。-流行病學(xué)：MSI-H/dMMR結(jié)直腸癌約占所有病例的15%，其中散發(fā)性（多為老年、右半結(jié)腸、BRAFV600E突變）占80%，遺傳性（年輕、多原發(fā)癌、無BRAF突變）占20%。-臨床意義：-預(yù)后：早期（Ⅰ-Ⅱ期）MSI-H/dMMR患者預(yù)后良好（5年生存率＞90%），無需輔助化療；晚期患者預(yù)后較差（對傳統(tǒng)化療不敏感），但免疫治療（PD-1抑制劑）可帶來長期生存獲益。-治療預(yù)測：帕博利珠單抗（KEYNOTE-177研究）和納武利尤單抗±伊匹木單抗（CheckMate142研究）已證實，MSI-H/dMMR晚期結(jié)直腸癌患者接受免疫治療，客觀緩解率（ORR）可達(dá)40%-60%，中位無進展生存期（PFS）顯著優(yōu)于化療。####3.驅(qū)動基因突變分型：靶向治療的“精準(zhǔn)靶點”除CMS和MSI/dMMR外，KRAS、NRAS、BRAF、HER2等驅(qū)動基因突變是指導(dǎo)靶向治療的關(guān)鍵標(biāo)志物，其突變狀態(tài)與治療反應(yīng)直接相關(guān)：-KRAS/NRAS突變：約占40%-50%，其中KRASexon2突變（G12/G13）最常見，exon3/4突變（如G12V、A146T）次之。RAS突變是EGFR抑制劑（西妥昔單抗、帕尼單抗）的“陰性預(yù)測標(biāo)志物”，即RAS突變患者使用EGFR單抗不僅無效，還可能增加毒性。因此，所有轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌（mCRC）患者均需檢測RAS狀態(tài)（包括KRAS/NRASexon2/3/4）。-BRAF突變：約占10%-15%，其中V600E突變（占80%）研究最深入。BRAFV600E突變多見于MSI-H/dMMR患者（約50%）或右半結(jié)腸癌，預(yù)后極差（中位OS＜12個月）。治療策略上，BRAFV600E突變患者需“三聯(lián)靶向治療”（BRAF抑制劑+EGFR抑制劑+MEK抑制劑，如Encorafenib+西妥昔單抗+Binimetinib），較化療顯著改善生存（BEACONCRC研究）。-HER2擴增/突變：約占3%-5%，多見于KRAS/NRAS/BRAF野生型的左半結(jié)腸癌或KRASG12C突變患者。HER2擴增患者可從“雙靶治療”（曲妥珠單抗+帕妥珠單抗）中獲益（MOUNTAINEER研究）；KRASG12C突變患者則可選擇新型靶向藥（Sotorasib，Adagrasib）。####4.其他新興分子標(biāo)志物隨著研究的深入，更多標(biāo)志物被納入分型體系，如：-CMC（ConsensusMolecularClusters）分型：基于基因組、表觀基因組、轉(zhuǎn)錄組的多組學(xué)整合，將結(jié)直腸癌分為4個簇（CMC1-4），比CMS分型更細(xì)分，例如CMC1（超突變型，含MSI-H和POLE突變）預(yù)后極好，CMC4（間質(zhì)型）預(yù)后差。-POLEexon14突變：約占1%-2%，導(dǎo)致DNA聚合酶εproofreading功能缺陷，TMB極高（＞100mut/Mb），患者對免疫治療和化療均敏感，預(yù)后極佳。-NTRK融合：罕見（＜1%），但見于各年齡段，可通過TRK抑制劑（拉羅替尼、恩曲替尼）實現(xiàn)“異病同治”，ORR＞70%。###（三）分子分型的臨床轉(zhuǎn)化挑戰(zhàn)盡管分子分型為治療提供了重要依據(jù)，但臨床轉(zhuǎn)化仍面臨三大挑戰(zhàn)：1.檢測標(biāo)準(zhǔn)化：不同平臺（NGS、PCR、IHC）的檢測質(zhì)量參差不齊，例如dMMR檢測需經(jīng)驗豐富的病理醫(yī)師判讀，NGSpanels的設(shè)計（基因覆蓋范圍、變異類型）影響結(jié)果準(zhǔn)確性。2.動態(tài)異質(zhì)性：原發(fā)灶與轉(zhuǎn)移灶、治療前后腫瘤的分子特征可能發(fā)生改變（如化療誘導(dǎo)RAS突變克隆擴增），需“實時監(jiān)測”（如液體活檢）。3.分型整合：單一標(biāo)志物（如MSI）無法覆蓋所有患者，需將CMS、MSI、驅(qū)動基因突變等多維度信息整合，構(gòu)建“綜合分子分型”。##二、結(jié)直腸癌風(fēng)險分層：從“臨床分期”到“多維度動態(tài)評估”###（一）風(fēng)險分層的核心目標(biāo)與原則風(fēng)險分層是通過整合臨床病理特征、分子標(biāo)志物、治療反應(yīng)等信息，評估患者的復(fù)發(fā)風(fēng)險、治療獲益與毒性風(fēng)險，從而制定個體化治療策略。其核心目標(biāo)是：-避免“過度治療”：如低風(fēng)險早期患者避免不必要的化療；-避免“治療不足”：如高風(fēng)險患者強化治療或加入新輔助/輔助治療；-優(yōu)化治療順序：如晚期患者優(yōu)先選擇一線高效方案，為后線治療保留機會。風(fēng)險分層需遵循“動態(tài)、多維、個體化”原則：動態(tài)指需根據(jù)治療反應(yīng)、復(fù)發(fā)風(fēng)險變化調(diào)整分層；多維指整合臨床、病理、分子、影像等多維度數(shù)據(jù)；個體化指結(jié)合患者年齡、合并癥、治療意愿等因素。###（二）傳統(tǒng)風(fēng)險分層：基于臨床病理特征的“靜態(tài)評估”在分子標(biāo)志物普及前，風(fēng)險分層主要依賴臨床病理特征，這些特征仍是當(dāng)前分層的基礎(chǔ)：###（一）風(fēng)險分層的核心目標(biāo)與原則####1.TNM分期AJCC第8版分期是預(yù)后評估的“金標(biāo)準(zhǔn)”，例如：-Ⅰ期（T1-2N0M0）：5年生存率＞95%，通常無需輔助化療；-Ⅱ期（T3-4N0M0）：5年生存率80%-90%，其中高危因素（如T4、脈管侵犯、分化差、淋巴結(jié)檢出數(shù)＜12、腸梗阻/穿孔）需考慮輔助化療；-Ⅲ期（TanyN1-2M0）：5年生存率50%-75%，均推薦輔助化療（FOLFOX或CAPOX方案）。####2.病理特征-分化程度：低分化（印戒細(xì)胞癌、未分化癌）預(yù)后差，需強化治療；-脈管/神經(jīng)侵犯：是淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和復(fù)發(fā)的獨立危險因素；###（一）風(fēng)險分層的核心目標(biāo)與原則-淋巴結(jié)檢出數(shù)：＜12枚提示分期偏移（可能漏診N+），需謹(jǐn)慎評估Ⅱ期風(fēng)險；1-術(shù)前CEA水平：升高（＞5ng/ml）提示微轉(zhuǎn)移風(fēng)險高，與復(fù)發(fā)相關(guān)。2####3.腫瘤部位3右半結(jié)腸（肝曲至回盲腸）與左半結(jié)腸（脾曲至直腸）在胚胎起源、血流供應(yīng)、分子特征上存在差異，例如：4-右半結(jié)腸癌：多見于CMS1/MSI-H，對EGFR單抗敏感，對貝伐珠單抗反應(yīng)較差；5-左半結(jié)腸癌：多見于CMS2/3，RAS/BRAF突變率高，對化療和貝伐珠單抗敏感。6###（三）整合分子標(biāo)志物的“動態(tài)風(fēng)險分層”7###（一）風(fēng)險分層的核心目標(biāo)與原則隨著分子分型的發(fā)展，風(fēng)險分層已從“臨床病理為主”轉(zhuǎn)向“多維度整合”，分子標(biāo)志物成為分層的關(guān)鍵變量：1####1.Ⅱ期結(jié)腸癌：分子標(biāo)志物指導(dǎo)“輔助化療決策”2Ⅱ期結(jié)腸癌是風(fēng)險分層爭議最大的領(lǐng)域，約20%-30%患者存在復(fù)發(fā)高危因素，需輔助化療。分子標(biāo)志物可進一步優(yōu)化分層：3-低風(fēng)險：Ⅰ期、CMS2/CMS3、RAS/BRAF野生型、無高危臨床病理因素——無需化療；4-中風(fēng)險：Ⅱ期（T3N0，無高危因素）或CMS1——密切觀察，或考慮低強度化療（如單藥5-FU）；5###（一）風(fēng)險分層的核心目標(biāo)與原則-高風(fēng)險：Ⅱ期（T4、脈管侵犯、分化差、CEA升高）或RAS/BRAF突變、CMS4——推薦FOLFOX方案輔助化療；-極高風(fēng)險：MSI-L/MSS（非MSI-H）、POLE突變——MSI-L/MSS患者對化療反應(yīng)中等，POLE突變患者預(yù)后極佳，無需化療。臨床案例：一例65歲男性，Ⅱ期（T3N0M0）右半結(jié)腸癌，無脈管侵犯、分化中-低，CEA正常。分子檢測顯示MSI-H（CMS1），傳統(tǒng)分層為“中風(fēng)險”，但MSI-H提示輔助化療獲益有限，最終選擇“觀察隨訪”，3年無復(fù)發(fā)。####2.Ⅲ期結(jié)腸癌：分子標(biāo)志物優(yōu)化“化療強度與方案”Ⅲ期患者均需輔助化療，但分子標(biāo)志物可指導(dǎo)方案選擇：###（一）風(fēng)險分層的核心目標(biāo)與原則-RAS/BRAF突變：對FOLFOX/CAPOX反應(yīng)較野生型差，可考慮延長治療周期（如12周期FOLFOX）或加入靶向治療（如BRAFV600E突變患者考慮“三聯(lián)靶向”新輔助治療）；-CMS4：復(fù)發(fā)風(fēng)險高，可考慮“強化輔助治療”（如FOLFOX+貝伐珠單抗）或“輔助免疫治療”（MSI-H患者）；-ctDNA（循環(huán)腫瘤DNA）陽性：術(shù)后1-3個月ctDNA陽性提示“分子殘留病變”（MRD），復(fù)發(fā)風(fēng)險＞80%，需強化治療（如轉(zhuǎn)換為FOLFOX+靶向）或臨床試驗。####3.晚期結(jié)直腸癌：基于分子分型的“一線治療分層”###（一）風(fēng)險分層的核心目標(biāo)與原則1晚期患者風(fēng)險分層的核心是“最大化一線治療獲益”，需結(jié)合分子分型、腫瘤部位、既往治療史：2-MSI-H/dMMR（CMS1）：首選免疫單藥（帕博利珠單抗）或免疫聯(lián)合CTLA-4抑制劑（納武利尤單抗+伊匹木單抗），避免化療；3-RAS/BRAF野生型，左半結(jié)腸：EGFR單抗（西妥昔單抗/帕尼單抗）+化療（FOLFOX/FOLFIRI）±貝伐珠單抗；4-RAS/BRAF突變：化療±貝伐珠單抗（BRAFV600E突變者考慮“三聯(lián)靶向”）；5-HER2擴增：化療+曲妥珠單抗+帕妥珠單抗（MOUNTAINEER方案）；###（一）風(fēng)險分層的核心目標(biāo)與原則-高TMB（MSI-H或POLE突變除外）：可考慮免疫聯(lián)合化療（CheckMate9DW研究）。###（四）風(fēng)險分層的動態(tài)監(jiān)測與工具優(yōu)化傳統(tǒng)風(fēng)險分層多為“靜態(tài)評估”（治療前一次檢測），而動態(tài)監(jiān)測（如ctDNA、影像學(xué)）可實時評估治療反應(yīng)與復(fù)發(fā)風(fēng)險：-ctDNA：術(shù)后ctDNA陰性者復(fù)發(fā)風(fēng)險＜5%，陽性者復(fù)發(fā)風(fēng)險＞80%（DYNAMIC研究證實ctDNA指導(dǎo)輔助化療可減少30%化療使用）；-影像學(xué)+代謝學(xué)：PET-CT可檢測微小轉(zhuǎn)移灶，而FDG-PET代謝反應(yīng)（如PERCIST標(biāo)準(zhǔn)）比RECIST標(biāo)準(zhǔn)更早預(yù)測療效；-人工智能（AI）：基于多組學(xué)數(shù)據(jù)的AI模型（如整合基因表達(dá)、臨床分期、影像特征）可預(yù)測復(fù)發(fā)風(fēng)險，準(zhǔn)確率＞85%（優(yōu)于傳統(tǒng)列線圖）。##三、基于分子分型與風(fēng)險分層的治療策略優(yōu)化###（一）早期結(jié)直腸癌（Ⅰ-Ⅲ期）：從“根治性手術(shù)”到“精準(zhǔn)輔助/新輔助治療”早期治療的核心目標(biāo)是“治愈”，分子分型與風(fēng)險分層可指導(dǎo)“誰需要新輔助/輔助治療”及“用什么方案”：####1.新輔助治療：局部進展期患者的“降期與器官功能preservation”-直腸癌：T3-4或N+患者推薦新輔助放化療（CAPOX或5-FU）或“短程放療+全直腸系膜切除（TME）”。分子分型可優(yōu)化方案：MSI-H/dMMR患者對放化療不敏感，可考慮“免疫新輔助治療”（帕博利珠單抗），而RAS突變患者可考慮“靶向+放化療”；##三、基于分子分型與風(fēng)險分層的治療策略優(yōu)化-結(jié)腸癌：cT4b或局部侵犯周圍器官（如胰腺、腎臟）者，推薦新輔助化療（FOLFOX±貝伐珠單抗），使腫瘤降期后手術(shù)，提高R0切除率。####2.輔助治療：Ⅱ-Ⅲ期患者的“復(fù)發(fā)風(fēng)險控制”-Ⅱ期：僅高危患者（RAS/BRAF突變、CMS4、臨床高危因素）接受FOLFOX化療；MSI-H患者避免化療；-Ⅲ期：RAS/BRAF野生型患者推薦FOLFOX（12周期），CMS4或ctDNA陽性者可延長至18周期；BRAFV600E突變者考慮“新輔助三聯(lián)靶向”后手術(shù)，再輔助化療。##三、基于分子分型與風(fēng)險分層的治療策略優(yōu)化臨床啟示：早期治療需避免“一刀切”。例如，一例Ⅱ期（T3N0M0）左半結(jié)腸癌，RAS突變、CMS3、無高危臨床因素，傳統(tǒng)分層可能建議化療，但結(jié)合分子分型（CMS3對化療敏感）和ctDNA陰性，最終選擇“單藥卡培他濱”輔助化療，既降低復(fù)發(fā)風(fēng)險，又減少神經(jīng)毒性（奧沙利鉑的常見副作用）。###（二）晚期結(jié)直腸癌（Ⅳ期）：從“姑息化療”到“全程管理”晚期治療的目標(biāo)是“延長生存、改善生活質(zhì)量”，分子分型與風(fēng)險分層需貫穿“一線至后線”全程：####1.一線治療：基于“分子-部位-狀態(tài)”的三維分層-MSI-H/dMMR（CMS1）：帕博利珠單抗（無論PD-L1表達(dá)、腫瘤負(fù)荷），或納武利尤單抗+伊匹木單抗（高腫瘤負(fù)荷或癥狀明顯者）；##三、基于分子分型與風(fēng)險分層的治療策略優(yōu)化-RAS/BRAF野生型，左半結(jié)腸：西妥昔單抗（若皮膚毒性輕）或帕尼單抗+FOLFOX/FOLFIRI±貝伐珠單抗；-RAS/BRAF突變：FOLFOX/FOLFIRI+貝伐珠單抗（BRAFV600E突變者考慮“Encorafenib+西妥昔單抗+Binimetinib”）；-HER2擴增：曲妥珠單抗+帕妥珠單抗+mFOLFOX6（MOUNTAINEER方案）；-高腫瘤負(fù)荷、癥狀明顯：優(yōu)先選擇“快速縮瘤方案”（如FOLFOX+貝伐珠單抗），待腫瘤縮小后轉(zhuǎn)換為“維持治療”（如卡培他濱+貝伐珠單抗）。####2.二線及后線治療：基于“耐藥機制”的“個體化解救”##三、基于分子分型與風(fēng)險分層的治療策略優(yōu)化耐藥后的治療需明確耐藥機制（如RAS突變、HER2擴增、旁路激活等），通過再次活檢或ctDNA檢測指導(dǎo)方案：1-RAS/BRAF野生型，一線未用EGFR單抗：換用EGFR單抗+化療；2-RAS突變，一線用貝伐珠單抗：FOLFIRI+瑞格非尼（REGONIVO研究證實瑞格非尼+納武利尤單抗有效）；3-BRAFV600E突變：Encorafenib+西妥昔單抗；4-MSI-L/MSS，TMB-H：考慮“免疫+抗血管生成”（帕博利珠單抗+瑞格非尼）；5-NTRK融合：拉羅替尼（無論線數(shù)）。6####3.轉(zhuǎn)移灶治療：從“不可切除”到“可切除轉(zhuǎn)化”7##三、基于分子分型與風(fēng)險分層的治療策略優(yōu)化對于潛在可切除轉(zhuǎn)移（如肝轉(zhuǎn)移、肺轉(zhuǎn)移），分子分型可指導(dǎo)“轉(zhuǎn)化治療”策略：1-RAS/BRAF野生型，左半結(jié)腸：EGFR單抗+化療可使轉(zhuǎn)化率提高至30%-40%；2-BRAFV600E突變：三聯(lián)靶向治療可使部分患者肝轉(zhuǎn)移灶縮小后手術(shù)；3-MSI-H：免疫治療可使部分“不可切除”轉(zhuǎn)移灶轉(zhuǎn)為“可切除”。4###（三）特殊人群的個體化治療5####1.老年患者（＞70歲）6需評估生理狀態(tài)（而非單純年齡），結(jié)合分子分型選擇治療：7-MS-H/dMMR：免疫治療（毒性低，耐受性好）；8##三、基于分子分型與風(fēng)險分層的治療策略優(yōu)化###（四）多學(xué)科協(xié)作（MDT）在精準(zhǔn)治療中的核心作用-腎功能不全：調(diào)整奧沙利鉑劑量（避免累積神經(jīng)毒性），卡培他濱慎用（骨髓抑制風(fēng)險）。-心功能不全：避免貝伐珠單抗（高血壓、心衰風(fēng)險）、曲妥珠單抗（心臟毒性）；####2.合并癥患者（如心功能不全、腎功能不全）-高風(fēng)險：單藥