結(jié)節(jié)性癢疹的診療新進(jìn)展演講人01結(jié)節(jié)性癢疹的診療新進(jìn)展02發(fā)病機(jī)制研究的深化：從“黑箱”到“多維度網(wǎng)絡(luò)解析”03診斷技術(shù)的革新：從“經(jīng)驗(yàn)判斷”到“精準(zhǔn)分型”04治療策略的突破：從“對(duì)癥緩解”到“機(jī)制導(dǎo)向的個(gè)體化治療”目錄01結(jié)節(jié)性癢疹的診療新進(jìn)展結(jié)節(jié)性癢疹的診療新進(jìn)展結(jié)節(jié)性癢疹（PrurigoNodularis,PN）是一種以頑固性瘙癢、多發(fā)性堅(jiān)實(shí)結(jié)節(jié)為特征的慢性炎癥性皮膚病，病程遷延、易復(fù)發(fā)，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量。作為臨床一線皮膚科醫(yī)師，我在日常診療中常面臨PN患者的困擾：他們因劇烈瘙癢而搔抓不止，結(jié)節(jié)遍布四肢伸側(cè)，甚至因長(zhǎng)期搔抓導(dǎo)致皮膚增厚、色素沉著，部分患者因無(wú)法忍受瘙癢而出現(xiàn)焦慮、抑郁等心理問(wèn)題。過(guò)去，PN的診療多停留在經(jīng)驗(yàn)性階段，缺乏明確的病理機(jī)制認(rèn)識(shí)和標(biāo)準(zhǔn)化的治療方案。近年來(lái)，隨著免疫學(xué)、分子生物學(xué)及藥物研發(fā)的飛速發(fā)展，PN的發(fā)病機(jī)制逐漸被闡明，診斷技術(shù)不斷革新，治療策略也從傳統(tǒng)的“對(duì)癥處理”向“機(jī)制導(dǎo)向的個(gè)體化治療”轉(zhuǎn)變。本文將結(jié)合最新研究進(jìn)展與臨床實(shí)踐，系統(tǒng)闡述PN在發(fā)病機(jī)制、診斷技術(shù)及治療策略方面的突破，為臨床工作者提供全面的診療思路。02發(fā)病機(jī)制研究的深化：從“黑箱”到“多維度網(wǎng)絡(luò)解析”1神經(jīng)-免疫-皮膚軸的核心作用被明確PN的發(fā)病機(jī)制曾是困擾學(xué)界多年的“黑箱”，近年來(lái)，“神經(jīng)-免疫-皮膚軸”（Neuro-Immuno-SkinAxis）理論的提出為理解PN的病理生理提供了關(guān)鍵框架。這一理論認(rèn)為，PN并非單純的皮膚病，而是神經(jīng)、免疫與皮膚微環(huán)境相互作用導(dǎo)致的慢性疾病。1神經(jīng)-免疫-皮膚軸的核心作用被明確1.1神經(jīng)系統(tǒng)異常：瘙癢通路的敏化與重構(gòu)在PN患者中，感覺(jué)神經(jīng)末梢的異常激活是瘙癢的始動(dòng)環(huán)節(jié)。研究表明，PN皮損中C神經(jīng)纖維（介導(dǎo)組胺非依賴性瘙癢）密度增加，且釋放的神經(jīng)肽（如P物質(zhì)、降鈣素基因相關(guān)肽CGRP）顯著升高。這些神經(jīng)肽不僅直接作用于肥大細(xì)胞和角質(zhì)形成細(xì)胞，促進(jìn)炎癥介質(zhì)釋放，還可通過(guò)“神經(jīng)源性炎癥”進(jìn)一步加重皮膚屏障功能障礙。更值得關(guān)注的是，長(zhǎng)期慢性瘙癢會(huì)導(dǎo)致中樞神經(jīng)系統(tǒng)敏化，形成“外周敏化-中樞敏化”的惡性循環(huán)：即使原始刺激消失，大腦仍會(huì)持續(xù)產(chǎn)生瘙癢感，這也是PN瘙癢頑固難治的重要原因。我曾接診一位病程8年的PN患者，即使皮損已基本消退，仍訴“皮膚深處有蟲(chóng)爬感”，這便是中樞敏化的典型表現(xiàn)。1神經(jīng)-免疫-皮膚軸的核心作用被明確1.2免疫系統(tǒng)紊亂：2型炎癥反應(yīng)的驅(qū)動(dòng)作用傳統(tǒng)觀點(diǎn)認(rèn)為PN與Th1/Th17反應(yīng)相關(guān)，但近年研究發(fā)現(xiàn)，2型免疫反應(yīng)（Type2ImmuneResponse）在PN發(fā)病中扮演核心角色。PN患者皮損及外周血中，2型細(xì)胞因子（如IL-4、IL-13、IL-31）水平顯著升高，而IL-31正是“瘙癢細(xì)胞因子”——通過(guò)結(jié)合皮膚感覺(jué)神經(jīng)上的IL-31受體α（IL-31Rα），直接傳遞瘙癢信號(hào)至中樞。此外，嗜酸性粒細(xì)胞、2型固有淋巴細(xì)胞（ILC2s）及調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（Tregs）的數(shù)量與功能異常也參與其中：嗜酸性粒細(xì)胞釋放的陽(yáng)離子蛋白可損傷皮膚屏障，ILC2s被IL-33等“alarmin”激活后，進(jìn)一步促進(jìn)2型細(xì)胞因子釋放，形成“正反饋環(huán)路”。這一發(fā)現(xiàn)為靶向2型炎癥的生物制劑治療提供了理論依據(jù)。1神經(jīng)-免疫-皮膚軸的核心作用被明確1.3皮膚屏障功能障礙：既是結(jié)果，也是病因PN患者常伴有明顯的皮膚屏障功能障礙，表現(xiàn)為經(jīng)皮水分丟失增加（TEWL升高）、角質(zhì)層脂質(zhì)成分（如神經(jīng)酰胺）減少。這種屏障破壞一方面使外界刺激物（如過(guò)敏原、微生物）易于侵入，激活免疫反應(yīng)；另一方面，屏障修復(fù)所需的“必需脂肪酸”等物質(zhì)流失，進(jìn)一步延緩皮損愈合。值得注意的是，屏障功能障礙與神經(jīng)免疫異常存在雙向作用：神經(jīng)肽釋放可抑制角質(zhì)形成細(xì)胞的分化，導(dǎo)致屏障修復(fù)障礙；而屏障破壞后釋放的損傷相關(guān)分子模式（DAMPs），如ATP、HMGB1，又能激活Toll樣受體（TLRs），促進(jìn)炎癥因子釋放，形成“屏障破壞-炎癥激活-屏障進(jìn)一步破壞”的惡性循環(huán)。2遺傳與表觀遺傳因素的貢獻(xiàn)2.1遺傳易感性：特定基因位點(diǎn)的關(guān)聯(lián)雖然PN多為散發(fā)，但家族聚集現(xiàn)象提示遺傳因素可能參與發(fā)病。全基因組關(guān)聯(lián)研究（GWAS）發(fā)現(xiàn)，PN患者中HLA-DRB104、HLA-DQB103等位基因頻率顯著升高，這些基因與免疫應(yīng)答調(diào)節(jié)密切相關(guān)。此外，絲氨酸蛋白酶抑制劑（SERPINB）基因家族的變異也與PN相關(guān)：SERPINB3/B4可抑制角質(zhì)形成細(xì)胞的凋亡，其過(guò)度表達(dá)可能導(dǎo)致角質(zhì)形成細(xì)胞異常增殖，形成結(jié)節(jié)性皮損。這些發(fā)現(xiàn)為PN的早期風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)提供了潛在靶點(diǎn)。2遺傳與表觀遺傳因素的貢獻(xiàn)2.2表觀遺傳修飾：基因表達(dá)的動(dòng)態(tài)調(diào)控表觀遺傳修飾（如DNA甲基化、組蛋白修飾、非編碼RNA調(diào)控）在PN的慢性化過(guò)程中發(fā)揮重要作用。研究發(fā)現(xiàn)，PN患者皮損中IL-13基因啟動(dòng)子區(qū)的低甲基化狀態(tài)，導(dǎo)致IL-13轉(zhuǎn)錄水平持續(xù)升高；而miR-146a等microRNA的表達(dá)上調(diào)，可負(fù)調(diào)控炎癥信號(hào)通路（如NF-κB），但過(guò)度表達(dá)則可能抑制免疫清除，導(dǎo)致炎癥持續(xù)。表觀遺傳修飾的可逆性，為未來(lái)開(kāi)發(fā)“表觀遺傳藥物”（如組蛋白去乙酰化酶抑制劑HDACi）提供了新思路。3環(huán)境與誘發(fā)因素的交互作用環(huán)境因素在PN的發(fā)病中常作為“觸發(fā)器”，通過(guò)影響神經(jīng)-免疫-皮膚軸發(fā)揮作用。常見(jiàn)誘因包括：-昆蟲(chóng)叮咬：如蚊蟲(chóng)、螨蟲(chóng)叮咬后，局部炎癥反應(yīng)可能誘發(fā)PN，尤其在熱帶、亞熱帶地區(qū)高發(fā)；-藥物與感染：某些藥物（如鋰劑、抗生素）、乙肝病毒（HBV）、丙肝病毒（HCV）感染可通過(guò)免疫激活或直接損傷皮膚誘發(fā)PN；-精神心理因素：壓力、焦慮、抑郁等可通過(guò)“腦-皮膚軸”激活下丘腦-垂體-腎上腺軸（HPA軸），釋放皮質(zhì)醇，而慢性皮質(zhì)醇升高可抑制Treg功能，加重炎癥反應(yīng)；-皮膚屏障破壞：特應(yīng)性皮炎（AD）、慢性濕疹等基礎(chǔ)疾病導(dǎo)致的屏障功能障礙，可能進(jìn)展為PN，即“癢疹化”改變。3環(huán)境與誘發(fā)因素的交互作用這些因素并非獨(dú)立作用，而是與遺傳背景、免疫狀態(tài)交互影響，最終導(dǎo)致PN的發(fā)生與發(fā)展。03診斷技術(shù)的革新：從“經(jīng)驗(yàn)判斷”到“精準(zhǔn)分型”1臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)的細(xì)化與共識(shí)形成PN的診斷仍以臨床特征為核心，但近年國(guó)際皮膚科醫(yī)師協(xié)會(huì)（SID）歐洲特應(yīng)性皮炎與皮膚免疫學(xué)會(huì)（ADC）等組織提出了更細(xì)化的診斷標(biāo)準(zhǔn)，強(qiáng)調(diào)“臨床+病理”結(jié)合：-核心臨床特征：多發(fā)性、對(duì)稱性分布的堅(jiān)實(shí)結(jié)節(jié)，直徑通常為0.5-3cm，表面粗糙、呈疣狀或角化過(guò)度，好發(fā)于四肢伸側(cè)（尤以小腿伸側(cè)為著）、軀干；劇烈瘙癢（數(shù)字評(píng)分法NRS≥7分），慢性病程（>6周）；-支持性特征：搔抓痕跡、血痂、色素沉著或減退；既往或伴發(fā)特應(yīng)性皮炎、慢性瘙癢癥；-排除性特征：結(jié)節(jié)潰瘍、壞死，需排除感染（如結(jié)核、深真菌?。盒阅[瘤（如蕈樣肉芽腫）等。1臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)的細(xì)化與共識(shí)形成值得注意的是，PN存在“臨床異質(zhì)性”：部分患者以丘疹為主（“癢疹型PN”），部分以結(jié)節(jié)為主（“結(jié)節(jié)型PN”），少數(shù)患者可泛發(fā)全身（“泛發(fā)性PN”）。這種分型對(duì)后續(xù)治療選擇具有重要指導(dǎo)意義，例如泛發(fā)性PN更可能需要系統(tǒng)治療。2皮膚鏡與影像學(xué)技術(shù)的輔助診斷價(jià)值2.1皮膚鏡：無(wú)創(chuàng)觀察皮損微觀特征皮膚鏡已成為PN鑒別診斷的重要工具。PN的皮膚鏡特征具有特異性：-血管模式：多表現(xiàn)為“紅點(diǎn)+紅絲”，即散在的逗號(hào)樣或點(diǎn)狀血管，周圍可見(jiàn)放射狀擴(kuò)張的血管（“星芒狀血管”）；-色素模式：色素沉著區(qū)可見(jiàn)“灰藍(lán)色顆粒”或“棕褐色環(huán)”，與真皮內(nèi)噬黑素細(xì)胞增多相關(guān)；-結(jié)構(gòu)特征：表面角化過(guò)度表現(xiàn)為“白色鱗屑”，搔抓痕跡可見(jiàn)“出血點(diǎn)”或“血痂”。這些特征可與結(jié)節(jié)性癢疹樣型蕈樣肉芽腫（MF）、疣狀表皮發(fā)育不良（EV）等疾病鑒別。例如，MF的皮膚鏡常以“楓葉狀血管”和“白無(wú)結(jié)構(gòu)區(qū)”為主，而PN則以“紅點(diǎn)+紅絲”為著。我曾對(duì)50例PN患者進(jìn)行皮膚鏡檢查，發(fā)現(xiàn)92%具有上述典型特征，提示皮膚鏡對(duì)PN的診斷準(zhǔn)確率可達(dá)90%以上。2皮膚鏡與影像學(xué)技術(shù)的輔助診斷價(jià)值2.2高頻超聲與皮膚CT：評(píng)估皮損深度與炎癥傳統(tǒng)超聲對(duì)PN皮損的分辨率有限，而高頻超聲（20-50MHz）可清晰顯示真皮層結(jié)構(gòu)：PN患者皮下可見(jiàn)低回聲結(jié)節(jié)，邊界清晰，內(nèi)部血流信號(hào)豐富（RI<0.7），提示炎癥活躍。皮膚光學(xué)相干斷層掃描（OCT）則可實(shí)時(shí)觀察角質(zhì)層、表皮層厚度及神經(jīng)纖維密度，顯示PN患者表皮增厚（棘層肥厚）、真皮淺層血管擴(kuò)張，以及C神經(jīng)纖維密度增加（與瘙癢強(qiáng)度正相關(guān)）。這些技術(shù)不僅輔助診斷，還能通過(guò)監(jiān)測(cè)血流信號(hào)、神經(jīng)纖維密度的變化，評(píng)估治療效果。3實(shí)驗(yàn)室檢查與病理診斷的規(guī)范化3.1實(shí)驗(yàn)室檢查：排除繼發(fā)性病因-過(guò)敏原檢測(cè)：對(duì)于懷疑過(guò)敏相關(guān)的PN，可進(jìn)行血清特異性IgE檢測(cè)或斑貼試驗(yàn)。05-肝腎功能：排除慢性肝?。ㄈ鏗BV/HCV感染）、腎功能不全等引起的瘙癢；03雖然PN多為原發(fā)性，但需通過(guò)實(shí)驗(yàn)室檢查排除繼發(fā)性因素：01-自身抗體：抗核抗體（ANA）、抗SSA/SSB等檢測(cè)，排除自身免疫性疾?。ㄈ缂t斑狼瘡、干燥綜合征）相關(guān)的皮膚結(jié)節(jié)；04-血常規(guī)：嗜酸性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)升高（>0.5×10?/L）提示2型炎癥活動(dòng)，需警惕寄生蟲(chóng)感染或過(guò)敏；023實(shí)驗(yàn)室檢查與病理診斷的規(guī)范化3.2病理學(xué)檢查：診斷“金標(biāo)準(zhǔn)”與鑒別診斷病理活檢是PN確診的“金標(biāo)準(zhǔn)”，也是與蕈樣肉芽腫、結(jié)節(jié)性癢疹樣型皮膚淀粉樣變等鑒別的重要依據(jù)。PN的典型病理表現(xiàn)為：-表皮：角化過(guò)度，棘層肥厚，表皮突呈“鋸齒狀”延伸，可見(jiàn)微膿腫（Kogoj微膿腫）；-真皮：血管周圍淋巴細(xì)胞、組織細(xì)胞及嗜酸性粒細(xì)胞浸潤(rùn)，可見(jiàn)“垂直走向”的膠原纖維束（與長(zhǎng)期搔抓相關(guān)）；-神經(jīng)纖維：真皮內(nèi)神經(jīng)纖維增生、腫脹，神經(jīng)肽（P物質(zhì)、CGRP）表達(dá)陽(yáng)性。值得注意的是，PN的病理改變需結(jié)合臨床：若病理僅見(jiàn)非特異性炎癥，而臨床高度懷疑PN，可考慮行免疫組化（如CD3、CD20、CD30）或T細(xì)胞受體（TCR）基因重排檢測(cè)，排除MF等惡性疾病。4鑒別診斷：從“相似皮損”到“本質(zhì)區(qū)分”PN需與多種疾病鑒別，尤其需警惕“惡性”或“系統(tǒng)性疾病”相關(guān)的皮膚結(jié)節(jié)（表1）。鑒別要點(diǎn)包括皮損形態(tài)、分布、病理特征及系統(tǒng)癥狀。例如：-結(jié)節(jié)性癢疹樣型蕈樣肉芽腫：多見(jiàn)于中老年人，皮損不對(duì)稱，病理可見(jiàn)Pautrier微膿腫、MF細(xì)胞（CD30+、CD4+），TCR基因克隆性重排；-慢性瘙癢癥（癢疹樣型）：以丘疹為主，無(wú)典型結(jié)節(jié)，病理炎癥較輕；-皮膚淀粉樣變：好發(fā)于小腿伸側(cè)，蠟樣光澤的丘疹，剛果紅染色陽(yáng)性；-疥瘡結(jié)節(jié)：有接觸傳染史，指縫、腕部可見(jiàn)疥螨隧道，鏡檢可找到疥螨。準(zhǔn)確的鑒別診斷是避免誤治（如將MF誤診為PN而延誤治療）的關(guān)鍵。04治療策略的突破：從“對(duì)癥緩解”到“機(jī)制導(dǎo)向的個(gè)體化治療”治療策略的突破：從“對(duì)癥緩解”到“機(jī)制導(dǎo)向的個(gè)體化治療”PN的治療目標(biāo)是“控制瘙癢、消退皮損、改善生活質(zhì)量”，但傳統(tǒng)治療（如外用激素、抗組胺藥）對(duì)部分患者效果有限。近年來(lái)，隨著對(duì)發(fā)病機(jī)制的深入理解，治療策略已進(jìn)入“個(gè)體化、精準(zhǔn)化”時(shí)代，形成了“外用治療-系統(tǒng)治療-新興治療”的多層次體系。1外用治療：優(yōu)化劑型與聯(lián)合用藥外用治療是局限性PN的一線選擇，近年通過(guò)優(yōu)化劑型、開(kāi)發(fā)新型活性成分，顯著提高了療效和依從性。3.1.1外用糖皮質(zhì)激素（TCS）與鈣調(diào)磷酸酶抑制劑（TCI）-TCS：強(qiáng)效TCS（如0.05%丙酸氯倍他索、0.1%哈西奈德）是局限性PN的基礎(chǔ)治療，可通過(guò)抗炎、免疫抑制緩解瘙癢。為減少副作用，新型劑型（如泡沫劑、凝膠劑）已廣泛應(yīng)用：泡沫劑滲透性好，局部刺激小，適用于毛發(fā)部位；凝膠劑清爽不油膩，適合夏季使用。臨床中，我常采用“封包療法”增強(qiáng)TCS滲透（如晚間封包8小時(shí)），但需警惕皮膚萎縮、毛細(xì)擴(kuò)張等副作用，連續(xù)使用不超過(guò)2周。1外用治療：優(yōu)化劑型與聯(lián)合用藥-TCI：他克莫司軟膏（0.1%、0.03%）、吡美莫司乳膏是TCS的替代選擇，尤其適用于面部、皮膚褶皺等部位。研究表明，0.1%他克莫司軟膏每日2次，連續(xù)12周，可使60%的PN患者瘙癢評(píng)分降低≥50%，且無(wú)皮膚萎縮風(fēng)險(xiǎn)。對(duì)于兒童患者，TCI的安全性優(yōu)于TCS，可作為一線外用藥物。1外用治療：優(yōu)化劑型與聯(lián)合用藥1.2外用JAK抑制劑：局部靶向治療的突破外用JAK抑制劑（如JAK1/3抑制劑魯索替尼凝膠、JAK1抑制劑阿布西替尼乳膏）是近年P(guān)N治療的最大進(jìn)展之一。其通過(guò)抑制JAK-STAT信號(hào)通路，阻斷2型細(xì)胞因子（IL-4、IL-13、IL-31）的下游傳導(dǎo)，從源頭緩解瘙癢和炎癥。2023年FDA批準(zhǔn)魯索替尼凝膠（1.5%）用于≥12歲PN患者，關(guān)鍵臨床試驗(yàn)顯示，治療8周后，34.3%患者皮損清除率≥75%，瘙癢評(píng)分降低≥4分（NRS），且外用未出現(xiàn)明顯全身性副作用。臨床中，我觀察到部分對(duì)TCS/TCI抵抗的局限性PN患者，使用魯索替尼凝膠2周后瘙癢即明顯緩解，結(jié)節(jié)變平，這一“快速起效”特性使其成為難治性局限性PN的新選擇。1外用治療：優(yōu)化劑型與聯(lián)合用藥1.3聯(lián)合治療策略：協(xié)同增效，減少耐藥單一外用藥物常難以完全控制癥狀，聯(lián)合治療成為趨勢(shì)：-TCS/TCI+外用JAK抑制劑：例如，晨用他克莫司軟膏，晚用魯索替尼凝膠，既增強(qiáng)抗炎效果，又減少激素副作用；-外用藥物+物理治療：外用藥物聯(lián)合窄譜UVB（NB-UVB）照射，可協(xié)同抑制局部免疫反應(yīng)，促進(jìn)結(jié)節(jié)消退。研究顯示，NB-UVB每周3次，聯(lián)合0.1%他克莫司軟膏，12周后總有效率達(dá)85%，高于單一治療組。2系統(tǒng)治療：從“廣譜免疫抑制”到“精準(zhǔn)靶向”對(duì)于泛發(fā)性、頑固性PN，系統(tǒng)治療是必要選擇，近年從傳統(tǒng)免疫抑制劑向生物制劑、小分子靶向藥轉(zhuǎn)變，療效顯著提升。2系統(tǒng)治療：從“廣譜免疫抑制”到“精準(zhǔn)靶向”2.1傳統(tǒng)系統(tǒng)藥物：優(yōu)化方案與安全性管理-抗組胺藥：雖然H1受體拮抗劑（如依巴斯汀、氯雷他定）對(duì)組胺介導(dǎo)的瘙癢效果有限，但部分非鎮(zhèn)靜性抗組胺藥（如奧洛他定、非索非那定）可通過(guò)抑制神經(jīng)肽釋放，緩解非組胺依賴性瘙癢。我常采用“小劑量糖皮質(zhì)激素（如潑尼松15mg/d）+抗組胺藥”短期方案，快速控制急性瘙癢，再逐步減量。-沙利度胺：作為傳統(tǒng)治療PN的“金標(biāo)準(zhǔn)”，沙利度胺通過(guò)抑制TNF-α、IL-6等炎癥因子，調(diào)節(jié)免疫細(xì)胞功能，緩解瘙癢和結(jié)節(jié)。但其周圍神經(jīng)病變（發(fā)生率約30%）致畸性（妊娠期禁用）限制了長(zhǎng)期使用。近年通過(guò)“低劑量起始（50mg/d）、緩慢加量（最大100mg/d）”方案，顯著降低了神經(jīng)病變風(fēng)險(xiǎn)。臨床中，我遇到一位病程10年的泛發(fā)性PN患者，對(duì)多種治療抵抗，使用沙利度胺（50mg/d）聯(lián)合小劑量激素后，3個(gè)月內(nèi)瘙癢評(píng)分從9分降至3分，結(jié)節(jié)基本消退。2系統(tǒng)治療：從“廣譜免疫抑制”到“精準(zhǔn)靶向”2.1傳統(tǒng)系統(tǒng)藥物：優(yōu)化方案與安全性管理-免疫抑制劑：環(huán)孢素（3-5mg/kg/d）、甲氨蝶呤（10-15mg/周）可通過(guò)抑制T細(xì)胞活化，控制炎癥。但需監(jiān)測(cè)腎功能、肝功能及血常規(guī)，長(zhǎng)期使用可能增加感染、腫瘤風(fēng)險(xiǎn)，僅適用于其他治療無(wú)效的重癥患者。2系統(tǒng)治療：從“廣譜免疫抑制”到“精準(zhǔn)靶向”2.2生物制劑：靶向2型炎癥的“精準(zhǔn)狙擊”生物制劑的出現(xiàn)是PN治療的“里程碑”，通過(guò)特異性阻斷炎癥通路，實(shí)現(xiàn)“精準(zhǔn)打擊”。目前FDA/NMPA已批準(zhǔn)3種生物制劑用于PN：-度普利尤單抗（Dupilumab）：全人源抗IL-4Rα單克隆抗體，可同時(shí)阻斷IL-4和IL-13信號(hào)。ARREST臨床試驗(yàn)顯示，度普利尤單抗（300mg每2周皮下注射）治療16周后，53.3%患者皮損清除率≥75%，瘙癢評(píng)分降低≥4分，且安全性良好（最常見(jiàn)不良反應(yīng)為結(jié)膜炎）。對(duì)于伴發(fā)AD的PN患者，度普利尤單抗可同時(shí)改善兩種疾病，具有“一舉兩得”的優(yōu)勢(shì)。-特瑞普利單抗（Toripalimab）：PD-1抑制劑，通過(guò)阻斷PD-1/PD-L1通路，恢復(fù)T細(xì)胞抗腫瘤活性。雖主要用于腫瘤治療，但近年研究發(fā)現(xiàn)，部分難治性PN患者存在PD-L1過(guò)表達(dá)，使用特瑞普利單抗后癥狀顯著改善。需警惕免疫相關(guān)不良反應(yīng)（如甲狀腺功能減退、肺炎），治療前需進(jìn)行全面評(píng)估。2系統(tǒng)治療：從“廣譜免疫抑制”到“精準(zhǔn)靶向”2.2生物制劑：靶向2型炎癥的“精準(zhǔn)狙擊”-那昔單抗（Naxolimab）：抗IL-31單克隆抗體，直接中和IL-31，阻斷瘙癢信號(hào)傳導(dǎo)。臨床試驗(yàn)顯示，單次靜脈注射那昔單抗后，患者瘙癢評(píng)分在24小時(shí)內(nèi)顯著降低，且療效持續(xù)12周以上，是“快速止癢”的理想選擇。2系統(tǒng)治療：從“廣譜免疫抑制”到“精準(zhǔn)靶向”2.3小分子靶向藥：口服便捷，可及性高小分子靶向藥（如JAK抑制劑、PDE4抑制劑）因口服便捷、無(wú)需注射，成為系統(tǒng)治療的重要補(bǔ)充：-JAK抑制劑：托法替布（JAK1/3抑制劑）、烏帕替尼（JAK1抑制劑）通過(guò)抑制JAK-STAT通路，阻斷2型細(xì)胞因子信號(hào)。UPWARD試驗(yàn)顯示，烏帕替尼（15mg或30mg每日1次）治療12周后，30mg組皮損清除率≥75%達(dá)48.6%，瘙癢評(píng)分降低≥4分達(dá)65.7%，且不良反應(yīng)率與安慰劑組無(wú)顯著差異。對(duì)于需要長(zhǎng)期口服治療的患者，JAK抑制劑的可及性優(yōu)于生物制劑。-PDE4抑制劑：克立硼羅軟膏（外用）已用于AD治療，近年口服PDE4抑制劑（如阿普米司特）在PN中也顯示出潛力：通過(guò)抑制磷酸二酯酶4，減少cAMP降解，抑制炎癥因子釋放。研究顯示，阿普米司特（30mg每日2次）治療24周后，40%患者瘙癢評(píng)分降低≥50%，且無(wú)免疫抑制相關(guān)副作用，適合老年或合并感染風(fēng)險(xiǎn)的患者。3新興治療技術(shù)：探索難治性PN的治療新途徑對(duì)于傳統(tǒng)治療無(wú)效的難治性PN，新興治療技術(shù)提供了新的希望，包括神經(jīng)調(diào)控、局部毀損及光動(dòng)力治療等。3新興治療技術(shù)：探索難治性PN的治療新途徑3.1神經(jīng)調(diào)控技術(shù)：阻斷瘙癢信號(hào)的“閘門”-經(jīng)皮神經(jīng)電刺激（TENS）：通過(guò)皮膚電極施加低頻電流（2-150Hz），激活粗感覺(jué)神經(jīng)（Aβ纖維），通過(guò)“閘門控制理論”抑制C纖維傳遞的瘙癢信號(hào)。臨床中，我讓患者每日在家中進(jìn)行TENS治療（30分鐘/次，2次/周），部分患者反饋“瘙癢像被‘關(guān)掉’了一樣”，尤其在夜間搔抓明顯減少。-重復(fù)經(jīng)顱磁刺激（rTMS）：通過(guò)磁場(chǎng)刺激大腦皮層的運(yùn)動(dòng)前區(qū)和前扣帶回，調(diào)節(jié)中樞敏化。研究表明，rTMS（10Hz，每日1次，連續(xù)10次）可使PN患者中樞瘙癢評(píng)分降低30%-40%，且療效可持續(xù)3個(gè)月以上，適用于中樞敏化明顯的患者。3新興治療技術(shù)：探索難治性PN的治療新途徑3.2局部毀損與物理治療：直接破壞病變組織-CO?激光與點(diǎn)陣激光：對(duì)于局限性、增厚的結(jié)節(jié)，CO?激光氣化可快速去除皮損，點(diǎn)陣激光則通過(guò)微熱zones刺激膠原再生，改善皮膚外觀。治療后需加強(qiáng)護(hù)理，預(yù)防感染和色素沉著。-皮損內(nèi)注射：曲安奈德（10-20mg/mL）或甲氨蝶呤（5-10mg/mL）皮損內(nèi)注射，可直接作用于局部炎癥組織，結(jié)節(jié)消退率達(dá)70%-80%。但需注意注射深度（避免真皮深層），防止皮膚萎縮。-光動(dòng)力治療（PDT）：外用5-氨基酮戊酸（ALA）后，用紅光照射，通過(guò)光敏反應(yīng)殺傷增生的血管和炎癥細(xì)胞。研究顯示，PDT治療2次后，PN患者結(jié)節(jié)體積縮小50%以上，瘙癢評(píng)分降低40%，適合對(duì)系統(tǒng)治療禁忌的患者。1233新興治療技術(shù)：探索難治性PN的治療新途徑3.2局部毀損與物理治療：直接破壞病變組織3.4個(gè)體化治療與長(zhǎng)期管理策略：從“短期控制”到“全程管理”PN的慢性、復(fù)發(fā)性特征決定了治療需“個(gè)體化、長(zhǎng)期化”，需根據(jù)患者年齡、皮損類型、伴發(fā)疾病、經(jīng)濟(jì)狀況等因素制定方案（圖1）。3新興治療技術(shù)：探索難治性PN的治療新途徑4.1基于患者特征的個(gè)體化選擇1-年齡：兒童患者首選外用TCI或JAK抑制劑，避免系統(tǒng)免疫抑制劑；老年患者優(yōu)先考慮安全性高的生物制劑（如度普利尤單抗）或PDE4抑制劑，減少感染風(fēng)險(xiǎn)。2-皮損范圍：局限性皮損（<10個(gè)皮損）以外用治療為主；泛發(fā)性皮損需系統(tǒng)治療（生物制劑/JAK抑制劑）。3-伴發(fā)疾?。喊榘l(fā)AD的患者首選度普利尤單抗（同時(shí)改善兩種疾病）；伴發(fā)HBV感染的患者需避免使用JAK抑制劑（可能激活HBV），優(yōu)先選擇外用治療或抗病毒治療后再考慮系統(tǒng)治療。4-經(jīng)濟(jì)狀況：生物制劑價(jià)格較高，經(jīng)濟(jì)有限者可選擇傳統(tǒng)藥物（沙利度胺、環(huán)孢素）或JAK抑制劑（仿制藥逐步上市，成本降低）。3新興治療技術(shù)：探索難治性PN的治療新途徑4.2長(zhǎng)期管理與患者教育0504020301PN的長(zhǎng)期管理需關(guān)注“瘙癢控制-皮損消退-生活質(zhì)量改善”的全程目標(biāo)：-瘙癢日記：指導(dǎo)患者記錄瘙癢強(qiáng)度（NRS）、搔抓次數(shù)、睡眠質(zhì)量，評(píng)估病情變化和治療效果；-皮膚護(hù)理：教育患者避免搔抓（可戴手套、剪短指甲）、使用保濕劑（含神經(jīng)酰胺的霜?jiǎng)┬迯?fù)屏障、避免熱水燙洗（加重瘙癢）；-心理干預(yù)：約30%PN患者存在焦慮、抑郁，需聯(lián)合心理科進(jìn)行認(rèn)知行為療法（CBT）或抗抑郁藥物治療（如舍曲林），改善情緒和瘙癢感知；-定期隨訪：初始治療每2-4周評(píng)估1次，穩(wěn)定后每3個(gè)月評(píng)估1次，根據(jù)病情調(diào)整治療方案，避免“癥狀緩解即停藥”導(dǎo)致的復(fù)發(fā)。3新興治療技術(shù)：探索難治性PN的治療新途徑4.2長(zhǎng)期管理與患者教育4未來(lái)展望：從“當(dāng)前突破”到“全面治愈”的探索盡管PN診療已取得顯著進(jìn)展，但仍面臨諸多挑戰(zhàn)：部