藥品生產(chǎn)關(guān)鍵工序作業(yè)指導(dǎo)書(shū)編寫(xiě)藥品生產(chǎn)的質(zhì)量合規(guī)性與產(chǎn)品安全性，高度依賴關(guān)鍵工序的標(biāo)準(zhǔn)化管控，而作業(yè)指導(dǎo)書(shū)（SOP）作為工序執(zhí)行的核心依據(jù)，其編寫(xiě)質(zhì)量直接影響生產(chǎn)過(guò)程的穩(wěn)定性與產(chǎn)品質(zhì)量的一致性。在GMP（藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范）框架下，關(guān)鍵工序作業(yè)指導(dǎo)書(shū)不僅是操作規(guī)范的載體，更是企業(yè)質(zhì)量體系有效運(yùn)行的關(guān)鍵支撐。本文結(jié)合藥品生產(chǎn)實(shí)踐，從關(guān)鍵工序識(shí)別、指導(dǎo)書(shū)核心要素構(gòu)建、編寫(xiě)流程優(yōu)化等維度，探討如何撰寫(xiě)兼具合規(guī)性、實(shí)用性與可操作性的作業(yè)指導(dǎo)書(shū)，為藥品生產(chǎn)企業(yè)提供參考。一、關(guān)鍵工序的識(shí)別與確定關(guān)鍵工序是指對(duì)藥品質(zhì)量、安全性或有效性有顯著影響的生產(chǎn)步驟，其識(shí)別需結(jié)合工藝風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估、質(zhì)量屬性關(guān)聯(lián)分析及法規(guī)要求。例如，無(wú)菌制劑的灌裝工序、固體制劑的制粒與包衣工序、原料藥的合成關(guān)鍵反應(yīng)步驟等，均需通過(guò)以下維度判定：（一）質(zhì)量屬性關(guān)聯(lián)分析工序輸出與藥品關(guān)鍵質(zhì)量屬性（CQA）的關(guān)聯(lián)性。如片劑的硬度、溶出度與制粒工序的顆粒粒徑分布直接相關(guān)，需將制粒列為關(guān)鍵工序；凍干制劑的復(fù)溶速度與凍干曲線的溫度、真空度參數(shù)強(qiáng)關(guān)聯(lián)，凍干工序需納入管控。（二）工藝參數(shù)敏感性評(píng)估工序參數(shù)（如溫度、壓力、時(shí)間）對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量的影響程度。若參數(shù)波動(dòng)會(huì)導(dǎo)致質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)顯著上升（如無(wú)菌灌裝的灌裝速度偏差影響裝量差異），則需納入關(guān)鍵工序。可通過(guò)失效模式與效應(yīng)分析（FMEA）量化風(fēng)險(xiǎn)，明確參數(shù)控制范圍。（三）法規(guī)與指南要求參考GMP附錄（如《無(wú)菌藥品》《原料藥》）及ICHQ8/Q9等指南，明確強(qiáng)制要求管控的工序（如無(wú)菌生產(chǎn)的滅菌、除菌過(guò)濾工序）。企業(yè)需結(jié)合自身產(chǎn)品特性，形成《關(guān)鍵工序清單》，為作業(yè)指導(dǎo)書(shū)編寫(xiě)劃定范圍。二、作業(yè)指導(dǎo)書(shū)的核心要素與內(nèi)容架構(gòu)作業(yè)指導(dǎo)書(shū)需以“清晰、準(zhǔn)確、可操作”為原則，涵蓋以下核心要素，確保工序執(zhí)行的標(biāo)準(zhǔn)化與合規(guī)性：（一）目的與適用范圍目的：明確工序的質(zhì)量目標(biāo)（如“確保片劑包衣均勻度符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，批間差異≤5%”），避免泛泛表述“指導(dǎo)操作”。適用范圍：界定適用的產(chǎn)品、生產(chǎn)線、設(shè)備（如“適用于XX車間1號(hào)包衣機(jī)生產(chǎn)的A、B劑型片劑包衣工序”），避免范圍模糊導(dǎo)致執(zhí)行偏差。（二）職責(zé)分工細(xì)化崗位權(quán)責(zé)，明確操作崗、質(zhì)量崗、設(shè)備崗的具體職責(zé)。例如：操作員：嚴(yán)格按SOP設(shè)置包衣參數(shù)，每30分鐘記錄一次包衣液流量與鍋體溫度；質(zhì)量員：包衣結(jié)束后，隨機(jī)抽取10片檢測(cè)包衣重量差異，結(jié)果需≤±3%；設(shè)備員：每周一對(duì)包衣機(jī)噴槍進(jìn)行清潔與校準(zhǔn)，記錄于《設(shè)備維護(hù)日志》。（三）工序流程與操作步驟流程圖：以流程圖呈現(xiàn)工序邏輯（如“物料領(lǐng)取→預(yù)處理→包衣鍋預(yù)熱→包衣液配制→噴液包衣→干燥→出料→清場(chǎng)”），標(biāo)注關(guān)鍵控制點(diǎn)（CCP）。操作步驟：按“動(dòng)作+參數(shù)+判定標(biāo)準(zhǔn)”結(jié)構(gòu)編寫(xiě)。例如：1.包衣鍋預(yù)熱：開(kāi)啟設(shè)備，設(shè)置溫度至45±2℃，待溫度穩(wěn)定（波動(dòng)≤0.5℃/10min）后，方可投入素片；2.包衣液配制：稱取羥丙甲纖維素（HPMC）10kg，加入純化水90L，攪拌速度200rpm，溶解時(shí)間≥30min，目視檢查無(wú)可見(jiàn)顆粒；3.異常處理：若包衣過(guò)程中噴槍堵塞，立即關(guān)閉噴液泵，用純化水沖洗噴槍，重新啟動(dòng)后需確認(rèn)噴液量偏差≤2%。（四）質(zhì)量控制要求中間控制（IPC）：明確工序內(nèi)的質(zhì)量檢查節(jié)點(diǎn)。如包衣過(guò)程中每15分鐘檢查片床溫度（應(yīng)維持在35-40℃），包衣結(jié)束后檢查包衣厚度（通過(guò)稱重法，包衣增重率應(yīng)為3.0%-3.5%）。檢驗(yàn)方法：細(xì)化檢測(cè)操作（如“片床溫度用接觸式溫度計(jì)測(cè)量，每鍋選取前、中、后3個(gè)點(diǎn)位，取平均值”）。合格標(biāo)準(zhǔn)：引用質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)（如企業(yè)內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)或藥典標(biāo)準(zhǔn)），并明確偏差處理流程（如包衣增重率超出范圍，需重新包衣或判定批次不合格）。（五）設(shè)備與器具管理設(shè)備操作：含設(shè)備啟動(dòng)/停機(jī)步驟、參數(shù)設(shè)置范圍（如包衣機(jī)轉(zhuǎn)速范圍10-20rpm）、清潔消毒方法（如包衣鍋用純化水沖洗后，75%乙醇擦拭，干燥后備用）。校準(zhǔn)與維護(hù)：規(guī)定設(shè)備關(guān)鍵儀表（如溫度傳感器、流量計(jì)）的校準(zhǔn)周期（如每季度校準(zhǔn)一次），維護(hù)項(xiàng)目（如每周檢查噴槍霧化效果）及記錄要求。（六）安全與環(huán)保要求人員防護(hù)：如包衣操作需佩戴防塵口罩、護(hù)目鏡（因包衣粉末易揚(yáng)塵），接觸有機(jī)溶劑需戴丁腈手套。廢棄物處理：包衣廢液需收集于專用容器，交環(huán)保部門處置，嚴(yán)禁直接排放。應(yīng)急處置：如發(fā)生包衣液泄漏，立即關(guān)閉電源，用吸附棉清理，啟動(dòng)通風(fēng)系統(tǒng)。（七）文件與記錄記錄表單：設(shè)計(jì)《包衣工序記錄表》，含參數(shù)設(shè)置、IPC結(jié)果、異常情況等字段，要求操作人實(shí)時(shí)填寫(xiě)，字跡清晰。記錄管理：記錄需保存至藥品有效期后1年，電子記錄需備份，確?？勺匪荨Ｈ?、編寫(xiě)流程與優(yōu)化方法作業(yè)指導(dǎo)書(shū)的編寫(xiě)需遵循“跨部門協(xié)作、循證撰寫(xiě)、持續(xù)優(yōu)化”的原則，流程如下：（一）前期準(zhǔn)備：資料收集與分析法規(guī)與標(biāo)準(zhǔn)：收集現(xiàn)行GMP、藥典、ICH指南及客戶審計(jì)要求，確保內(nèi)容合規(guī)。工藝文件：參考工藝規(guī)程、驗(yàn)證報(bào)告（如包衣工序的工藝驗(yàn)證數(shù)據(jù)，明確參數(shù)范圍的合理性）。歷史數(shù)據(jù)：分析近3年的生產(chǎn)偏差記錄（如包衣增重率波動(dòng)的原因），優(yōu)化操作步驟與參數(shù)范圍。（二）初稿撰寫(xiě)：多專業(yè)協(xié)同組建由工藝工程師（負(fù)責(zé)流程設(shè)計(jì)）、質(zhì)量專員（負(fù)責(zé)質(zhì)量控制）、生產(chǎn)班長(zhǎng)（負(fù)責(zé)實(shí)操可行性）組成的編寫(xiě)小組，采用“現(xiàn)場(chǎng)寫(xiě)實(shí)法”：工藝工程師觀察操作員實(shí)際操作，記錄動(dòng)作細(xì)節(jié)（如“素片投入時(shí)，需均勻分布于包衣鍋，避免堆積”）。質(zhì)量專員結(jié)合檢驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)，細(xì)化IPC步驟（如“包衣液黏度需用NDJ-1黏度計(jì)檢測(cè)，溫度25℃，轉(zhuǎn)速60rpm，黏度應(yīng)為50-60mPa·s”）。生產(chǎn)班長(zhǎng)提出實(shí)操優(yōu)化建議（如“噴液速度調(diào)整應(yīng)分3階段：初始階段5ml/min，穩(wěn)定階段10ml/min，收尾階段8ml/min，避免片床結(jié)團(tuán)”）。（三）審核修訂：多層級(jí)驗(yàn)證部門審核：質(zhì)量部審核合規(guī)性（如是否符合GMP附錄要求），生產(chǎn)部審核可操作性（如步驟是否與現(xiàn)有設(shè)備匹配）?，F(xiàn)場(chǎng)驗(yàn)證：選取3批生產(chǎn)進(jìn)行“空白運(yùn)行”（不投料，模擬操作），檢查步驟的連貫性（如“噴液-干燥”切換是否導(dǎo)致片床溫度驟降），參數(shù)設(shè)置的便捷性（如溫度設(shè)置界面是否清晰）。專家評(píng)審：邀請(qǐng)行業(yè)專家或客戶審計(jì)人員評(píng)審，提出優(yōu)化建議（如“包衣液配制的溶解時(shí)間可縮短至25min，因新購(gòu)攪拌設(shè)備效率提升”）。（四）培訓(xùn)與實(shí)施培訓(xùn)體系：編制《包衣工序SOP培訓(xùn)手冊(cè)》，含理論講解（參數(shù)意義）、實(shí)操演示（噴槍拆裝）、考核評(píng)估（筆試+實(shí)操，合格分?jǐn)?shù)≥80分）?，F(xiàn)場(chǎng)支持：上線初期，編寫(xiě)小組成員駐場(chǎng)指導(dǎo)，收集操作員反饋（如“噴液量調(diào)節(jié)旋鈕刻度不清晰，建議增加數(shù)字顯示”），及時(shí)修訂SOP。四、常見(jiàn)問(wèn)題與優(yōu)化策略實(shí)際編寫(xiě)中，作業(yè)指導(dǎo)書(shū)常因“內(nèi)容籠統(tǒng)、更新滯后、培訓(xùn)不足”影響執(zhí)行效果，需針對(duì)性優(yōu)化：（一）問(wèn)題1：操作步驟籠統(tǒng)，參數(shù)范圍模糊表現(xiàn)：如“按要求設(shè)置包衣溫度”，未明確范圍與偏差處理。優(yōu)化：細(xì)化為“包衣溫度設(shè)置為45±2℃，若溫度超出范圍（≤43℃或≥47℃），需立即調(diào)整蒸汽閥門，每5分鐘監(jiān)測(cè)一次，直至恢復(fù)正常，偏差期間的產(chǎn)品需標(biāo)記待檢”。（二）問(wèn)題2：SOP更新不及時(shí)表現(xiàn)：工藝改進(jìn)（如包衣液配方升級(jí)）后，SOP未同步修訂。優(yōu)化：建立變更控制聯(lián)動(dòng)機(jī)制，工藝變更申請(qǐng)（EC）獲批后，3個(gè)工作日內(nèi)啟動(dòng)SOP修訂，修訂后需重新培訓(xùn)與驗(yàn)證。（三）問(wèn)題3：?jiǎn)T工理解不一致，執(zhí)行偏差表現(xiàn)：不同操作員對(duì)“均勻噴液”的理解不同，導(dǎo)致包衣增重率波動(dòng)。優(yōu)化：增加可視化輔助（如噴液軌跡示意圖）、量化標(biāo)準(zhǔn)（如“噴液覆蓋片床面積≥90%”），并通過(guò)“實(shí)操考核+案例分析”強(qiáng)化培訓(xùn)（如展示因噴液不均導(dǎo)致的產(chǎn)品缺陷圖片）。結(jié)語(yǔ)藥品生產(chǎn)關(guān)鍵工序作業(yè)指導(dǎo)書(shū)的編寫(xiě)，是“法