罕見病性腎上腺皮質(zhì)癌的化療方案選擇演講人01罕見病性腎上腺皮質(zhì)癌的化療方案選擇02引言：罕見病性腎上腺皮質(zhì)癌的臨床困境與化療的必要性引言：罕見病性腎上腺皮質(zhì)癌的臨床困境與化療的必要性在臨床腫瘤學(xué)領(lǐng)域，罕見病性腎上腺皮質(zhì)癌（AdrenocorticalCarcinoma,ACC）因其低發(fā)病率、高侵襲性和治療選擇有限，始終是臨床實(shí)踐中的棘手挑戰(zhàn)。作為一種起源于腎上腺皮質(zhì)上皮的惡性腫瘤，其全球年發(fā)病率僅0.5-2/100萬，卻占腎上腺惡性腫瘤的90%以上，且約50%的患者初診時(shí)已發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，5年總生存率不足30%[1]。與常見實(shí)體瘤相比，ACC的罕見性導(dǎo)致大規(guī)模隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)難以開展，循證醫(yī)學(xué)證據(jù)匱乏，化療方案的制定長(zhǎng)期依賴小樣本研究和專家共識(shí)。然而，在臨床一線工作中，我深刻體會(huì)到：盡管ACC治療困難，規(guī)范的化療仍是延長(zhǎng)晚期患者生存、改善生活質(zhì)量的關(guān)鍵手段。本文將結(jié)合疾病特性、藥物機(jī)制、臨床實(shí)踐及前沿進(jìn)展，系統(tǒng)探討ACC的化療方案選擇邏輯與個(gè)體化策略，為臨床工作者提供參考。03罕見病性腎上腺皮質(zhì)癌的生物學(xué)特性與臨床挑戰(zhàn)病理分型與分子機(jī)制：異質(zhì)性的生物學(xué)基礎(chǔ)ACC的病理診斷依賴組織形態(tài)學(xué)和免疫組化標(biāo)記，其中Weiss評(píng)分≥3分是診斷惡性程度的核心標(biāo)準(zhǔn)[2]。根據(jù)激素分泌功能，ACC可分為功能性（分泌皮質(zhì)醇、雄激素或醛固酮，約占60%-70%）和非功能性（30%-40%），但無論是否具有內(nèi)分泌功能，其生物學(xué)行為均以高侵襲性為特征。分子層面，ACC的驅(qū)動(dòng)機(jī)制復(fù)雜而異質(zhì)，目前已明確的關(guān)鍵分子事件包括：1.TP53突變：見于約30%-70%的ACC患者，與Li-Fraumeni綜合征相關(guān)，導(dǎo)致DNA損傷修復(fù)缺陷，是預(yù)后不良的重要標(biāo)志[3]；2.IGF2過表達(dá)：約60%-80%的患者存在IGF2基因印跡丟失或過表達(dá)，通過激活PI3K/Akt/mTOR通路促進(jìn)細(xì)胞增殖[4]；病理分型與分子機(jī)制：異質(zhì)性的生物學(xué)基礎(chǔ)3.CTNNB1突變：約15%-30%的患者出現(xiàn)β-catenin激活突變，參與Wnt信號(hào)通路的異常調(diào)控，與腫瘤分化程度相關(guān)[5]；4.ZNRF3基因失活：約10%-20%的患者發(fā)生ZNRF3突變，導(dǎo)致Wnt通路過度激活，與晚期轉(zhuǎn)移相關(guān)[6]。這些分子事件不僅揭示了ACC的發(fā)病機(jī)制，也為化療方案的個(gè)體化選擇提供了潛在靶點(diǎn)——例如TP53突變可能增加對(duì)DNA損傷類藥物（如鉑類）的敏感性，而IGF2過表達(dá)則提示mTOR抑制劑聯(lián)合化療的可行性。臨床分期與預(yù)后評(píng)估：治療決策的基石目前國(guó)際通用的ACC分期系統(tǒng)包括ENSAT分期（歐洲神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤學(xué)會(huì)）和AJCC分期（美國(guó)癌癥聯(lián)合會(huì)），其中ENSAT分期更側(cè)重于腎上腺皮質(zhì)癌的特性，將患者分為I-IV期[7]：-I期：腫瘤≤5cm，包膜完整，無浸潤(rùn)；-II期：腫瘤＞5cm，包膜完整，無浸潤(rùn)；-III期：局部浸潤(rùn)或淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移；-IV期：遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移（如肝、肺、骨等）。預(yù)后方面，除分期外，功能狀態(tài)（ECOG評(píng)分）、Weiss評(píng)分、分子標(biāo)志物（如Ki-67指數(shù)、TP53突變狀態(tài)）和切除完整性（R0/R1/R2切除）均是獨(dú)立預(yù)后因素[8]。值得注意的是，ACC的罕見性導(dǎo)致預(yù)后評(píng)估常面臨樣本量不足的問題，多中心數(shù)據(jù)整合（如國(guó)際ACC注冊(cè)庫）成為提升預(yù)后判斷準(zhǔn)確性的關(guān)鍵。治療困境的多維度解析：為何化療方案選擇困難？ACC的治療困境可歸結(jié)為“三缺”：1.缺乏高級(jí)別循證證據(jù)：由于發(fā)病率低，III期臨床試驗(yàn)難以開展，現(xiàn)有化療方案的療效多基于II期研究或回顧性分析，如一線EDP-M方案（依托泊苷+多柔比星+順鉑+米托坦）的客觀緩解率（ORR）約30%-40%，中位無進(jìn)展生存期（mPFS）約6-8個(gè)月，但最佳療程、維持治療時(shí)間等問題尚無定論[9]；2.缺乏特異性靶向藥物：盡管ACC存在明確的分子驅(qū)動(dòng)機(jī)制，但靶向藥物（如mTOR抑制劑、IGF1R抑制劑）的單藥療效有限，聯(lián)合化療的最佳策略仍在探索中；3.缺乏標(biāo)準(zhǔn)化療方案共識(shí)：不同中心對(duì)藥物選擇、劑量調(diào)整、聯(lián)合策略存在差異，例如部分學(xué)者主張米托坦單藥用于低風(fēng)險(xiǎn)患者，而部分中心則推薦早期聯(lián)合化療。04化療藥物的基礎(chǔ)研究與臨床應(yīng)用：從機(jī)制到實(shí)踐腎上腺皮質(zhì)癌的一線化療藥物：米托坦的“基石”地位米托坦（Mitotane,o,p'-DDD）是目前唯一被FDA批準(zhǔn)用于ACC治療的藥物，其作用機(jī)制具有腎上腺皮質(zhì)特異性：通過抑制線粒體膽固醇側(cè)鏈裂解酶（P450scc）和3β-羥基類固醇脫氫酶，阻斷皮質(zhì)醇合成；同時(shí)直接誘導(dǎo)腎上腺皮質(zhì)細(xì)胞凋亡，抑制細(xì)胞增殖[10]。臨床應(yīng)用中，米托坦需達(dá)到“治療窗口”血藥濃度（14-20mg/L）才能發(fā)揮最佳療效，但該藥物脂溶性高，半衰期長(zhǎng)達(dá)50-100天，需長(zhǎng)期監(jiān)測(cè)血藥濃度并調(diào)整劑量。聯(lián)合策略：米托坦單藥用于術(shù)后輔助或晚期姑息治療的ORR約20%-30%，而聯(lián)合化療可提升療效。例如，一線EDP-M方案（依托泊苷100mg/m2d1-3、多柔比星20mg/m2d1-3、順鉑40mg/m2d1-3，聯(lián)合米托坦從1g/d逐漸遞增至目標(biāo)劑量）的ORR可達(dá)30%-40%，中位總生存期（mOS）約12-15個(gè)月[11]。值得注意的是，米托坦與化療藥物存在相互作用：可誘導(dǎo)CYP3A4酶活性，增加順鉑、依托泊苷的代謝，需警惕劑量不足問題。鉑類化合物：DNA損傷的“核心武器”順鉑和卡鉑是ACC化療中的基石藥物，通過形成DNA加合物誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡。順鉑的ORR約20%-30%，卡鉑因骨髓抑制較輕，常用于老年或耐受性差的患者[12]。臨床研究顯示，鉑類聯(lián)合米托坦的療效優(yōu)于單藥，例如順鉑+米托坦的二線治療ORR約15%-20%，mPFS約4-6個(gè)月[13]。劑量?jī)?yōu)化：順鉑的腎毒性限制了其劑量提升，而卡鉑的AUC（曲線下面積）計(jì)算（Calvert公式）需根據(jù)肌酐清除率調(diào)整，對(duì)于腎功能不全的患者，需優(yōu)先選擇卡鉑并降低AUC至4-5mgmin/mL。拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制劑與蒽環(huán)類藥物：協(xié)同增效的“關(guān)鍵組合”依托泊苷（拓?fù)洚悩?gòu)酶II抑制劑）和阿霉素（蒽環(huán)類，拓?fù)洚悩?gòu)酶II抑制劑）通過干擾DNA復(fù)制和修復(fù)，與鉑類、米托坦發(fā)揮協(xié)同作用。EDP方案（依托泊苷+多柔比星+順鉑）的ORR約35%，中位PFS約7個(gè)月，是當(dāng)前最常用的一線方案[14]。毒性管理：多柔比星的累積劑量需限制在450-550mg/m2以下，以減少心肌毒性風(fēng)險(xiǎn)；依托泊苷的骨髓抑制（尤其是中性粒細(xì)胞減少）需密切監(jiān)測(cè)，必要時(shí)使用G-CSF支持。二線及挽救性化療藥物：困境中的探索對(duì)于一線化療失敗的患者，二線選擇缺乏高級(jí)別證據(jù)，常用方案包括：11.StewardII方案（紫杉醇+卡鉑+吉西他濱）：ORR約10%-15%，適用于鉑類敏感患者[15]；22.單藥米托坦：用于未接受過米托坦的患者，ORR約10%-15%；33.探索性藥物：如環(huán)磷酰胺、達(dá)卡巴嗪（DTIC）等，療效有限，多用于臨床試驗(yàn)。405化療方案的個(gè)體化制定與臨床決策：從“標(biāo)準(zhǔn)”到“定制”基于分期的方案選擇：早期輔助與晚期姑息的分層策略1.局限性腫瘤（I-II期）：R0切除術(shù)后，根據(jù)Weiss評(píng)分和Ki-67指數(shù)分層：-低風(fēng)險(xiǎn)（Weiss評(píng)分≤2，Ki-67＜10%）：密切隨訪，不推薦輔助化療；-高風(fēng)險(xiǎn)（Weiss評(píng)分≥3，Ki-67≥10%）：輔助米托坦（1-3g/d，目標(biāo)血藥濃度14-20mg/L），持續(xù)2年[16]。2.局部晚期或轉(zhuǎn)移性腫瘤（III-IV期）：-一線首選EDP-M方案，4-6周期評(píng)估療效，有效者繼續(xù)米托坦維持治療；-不適合鉑類者，可考慮單藥米托坦或卡鉑+依托泊苷[17]?；诜肿臃中偷木珳?zhǔn)化療：從“經(jīng)驗(yàn)醫(yī)學(xué)”到“分子醫(yī)學(xué)”分子標(biāo)志物可指導(dǎo)化療方案的個(gè)體化調(diào)整：-TP53突變：可能增加對(duì)鉑類和DNA損傷類藥物的敏感性，可優(yōu)先選擇含鉑方案；-IGF2過表達(dá)：聯(lián)合mTOR抑制劑（如依維莫司，10mg/d）可能增強(qiáng)化療敏感性，臨床研究顯示EDP-M+依維莫司的ORR可達(dá)40%[18]；-CTNNB1突變：與Wnt通路激活相關(guān)，可能對(duì)靶向β-catenin的藥物（如PRI-724）敏感，但尚無化療聯(lián)合數(shù)據(jù)[19]。特殊人群的方案優(yōu)化：兒童、老年人與合并癥患者1.兒童腎上腺皮質(zhì)癌：罕見（占兒童惡性腫瘤的0.2%），化療方案需調(diào)整劑量（按體表面積計(jì)算），避免多柔比星的心臟毒性，優(yōu)先選用長(zhǎng)春新堿+順鉑+依托泊苷方案[20]；2.老年患者（＞65歲）：腎功能減退常見，首選卡鉑（AUC=4-5）替代順鉑，米托坦起始劑量0.5g/d，逐漸遞增；3.合并肝腎功能不全者：米托坦需減量（肌酐清除率＜30mL/min時(shí)，劑量減50%）；順鉑禁用于腎功能不全（肌酐清除率＜50mL/min），改用卡鉑[21]。06化療毒副作用的預(yù)防與管理：平衡療效與生活質(zhì)量骨髓抑制：化療最常見的劑量限制性毒性1ACC化療中，骨髓抑制發(fā)生率約60%-80%，其中3-4級(jí)中性粒細(xì)胞減少約40%，血小板減少約20%。管理策略包括：2-預(yù)防性使用G-CSF：對(duì)于3-4級(jí)中性粒細(xì)胞減少風(fēng)險(xiǎn)＞20%的方案（如EDP-M），建議預(yù)防性G-CSF（5μg/kg，d4-8）；3-血小板輸注：血小板計(jì)數(shù)＜10×10?/L或有出血傾向時(shí)輸注；4-劑量調(diào)整：反復(fù)出現(xiàn)4級(jí)骨髓抑制者，下一周期化療劑量降低25%[22]。米托坦的特異性毒性：腎上腺功能不全與消化道反應(yīng)21米托坦的特異性毒性發(fā)生率約70%-90%，包括：-神經(jīng)系統(tǒng)毒性（共濟(jì)失調(diào)、頭暈）：發(fā)生率約10%-20%，需監(jiān)測(cè)血藥濃度，必要時(shí)減量[23]。-腎上腺皮質(zhì)功能減退：需終身糖皮質(zhì)激素替代（氫化可的松20-30mg/d，分次服用），避免腎上腺危象；-消化道反應(yīng)（惡心、嘔吐、腹瀉）：發(fā)生率約60%，可使用5-HT3受體拮抗劑（如昂丹司瓊）和止瀉藥（如洛哌丁胺）；43重要器官毒性監(jiān)測(cè)：心臟、腎與神經(jīng)系統(tǒng)的保護(hù)2311.心臟毒性：多柔比星的累積劑量＞450mg/m2時(shí)，需定期監(jiān)測(cè)左室射血分?jǐn)?shù)（LVEF），每3個(gè)月行超聲心動(dòng)圖檢查；2.腎毒性：順鉑水化（化療前及后6小時(shí)，靜脈補(bǔ)液≥2000mL）可降低腎損傷風(fēng)險(xiǎn)，監(jiān)測(cè)尿常規(guī)和肌酐；3.神經(jīng)毒性：順鉑的周圍神經(jīng)病變發(fā)生率約30%-50%，表現(xiàn)為手足麻木，可使用維生素B12和甲鈷胺營(yíng)養(yǎng)神經(jīng)[24]。07療效評(píng)估與動(dòng)態(tài)調(diào)整：從“經(jīng)驗(yàn)性治療”到“循證決策”療效評(píng)估與動(dòng)態(tài)調(diào)整：從“經(jīng)驗(yàn)性治療”到“循證決策”（一）影像學(xué)評(píng)估：RECIST1.1與Choi標(biāo)準(zhǔn)的互補(bǔ)應(yīng)用ACC的療效評(píng)估需結(jié)合影像學(xué)和臨床指標(biāo)：-RECIST1.1標(biāo)準(zhǔn)：以腫瘤直徑變化為主要終點(diǎn)，完全緩解（CR）、部分緩解（PR）、疾病穩(wěn)定（SD）、疾病進(jìn)展（PD）；-Choi標(biāo)準(zhǔn)：適用于功能性腫瘤，結(jié)合腫瘤密度變化（HU降低＞15%）和直徑縮小，更早反映治療反應(yīng)[25]。評(píng)估時(shí)機(jī)：化療2周期后首次評(píng)估，之后每2-3周期評(píng)估一次，對(duì)于SD患者，需結(jié)合腫瘤標(biāo)志物動(dòng)態(tài)變化判斷是否繼續(xù)治療。腫瘤標(biāo)志物的監(jiān)測(cè)價(jià)值：功能性腫瘤的“晴雨表”對(duì)于功能性ACC（分泌皮質(zhì)醇、雄激素等），腫瘤標(biāo)志物是療效評(píng)估的重要補(bǔ)充：01-皮質(zhì)醇/24小時(shí)尿游離皮質(zhì)醇：治療后下降50%以上提示有效；02-雄激素/脫氫表雄酮（DHEA）：功能性雄激素分泌腫瘤的標(biāo)志物；03-AFP/β-HCG：約10%-20%的ACC患者AFP升高，可作為療效監(jiān)測(cè)指標(biāo)[26]。04生活質(zhì)量評(píng)估：患者報(bào)告結(jié)局的重要性化療的最終目標(biāo)是延長(zhǎng)生存并改善生活質(zhì)量，需定期使用EORTCQLQ-C30問卷評(píng)估患者的癥狀負(fù)擔(dān)（如疼痛、疲勞）和功能狀態(tài)（如軀體功能、角色功能）。對(duì)于疾病進(jìn)展但生活質(zhì)量良好的患者，可考慮減量化療或姑息治療，避免過度治療[27]。08多學(xué)科協(xié)作模式下的化療方案優(yōu)化：團(tuán)隊(duì)的力量多學(xué)科協(xié)作模式下的化療方案優(yōu)化：團(tuán)隊(duì)的力量ACC的治療需要多學(xué)科團(tuán)隊(duì)（MDT）的協(xié)作，核心科室包括內(nèi)分泌科、腫瘤內(nèi)科、外科、病理科和影像科。MDT的運(yùn)作機(jī)制如下：1.病例討論：每周固定時(shí)間召開MDT會(huì)議，討論患者分期、分子檢測(cè)結(jié)果、治療史及并發(fā)癥，制定個(gè)體化方案；2.外科與化療的序貫策略：對(duì)于局部晚期腫瘤，新輔助化療（2-4周期EDP-M）可提高R0切除率（從50%提升至70%）；術(shù)后根據(jù)病理結(jié)果決定輔助治療[28]；3.內(nèi)分泌與化療的協(xié)同：化療期間密切監(jiān)測(cè)腎上腺功能，及時(shí)調(diào)整糖皮質(zhì)激素劑量，避免腎上腺危象。09挑戰(zhàn)與展望：罕見病性腎上腺皮質(zhì)癌化療的未來方向當(dāng)前治療面臨的核心挑戰(zhàn)STEP1STEP2STEP31.循證醫(yī)學(xué)證據(jù)匱乏：罕見性導(dǎo)致III期臨床試驗(yàn)難以開展，需依賴國(guó)際多中心合作（如ACC國(guó)際研究網(wǎng)絡(luò)）；2.藥物可及性問題：米托坦在國(guó)內(nèi)上市較晚，且價(jià)格昂貴，部分患者難以承受；3.耐藥機(jī)制不明確：ACC化療耐藥的分子機(jī)制（如藥物外排泵表達(dá)增加、DNA修復(fù)能力增強(qiáng)）尚需深入研究[29]。精準(zhǔn)醫(yī)療時(shí)代的機(jī)遇211.基因組學(xué)與轉(zhuǎn)錄組學(xué)：通過全外顯子測(cè)序和RNA-seq，可識(shí)別新的驅(qū)動(dòng)基因（如ZNRF3、TERF2IP），為靶向藥物開發(fā)提供靶點(diǎn)；3.人工智能輔助決策：基于大數(shù)據(jù)的機(jī)器學(xué)習(xí)模型可整合臨床、病理和分子數(shù)據(jù)，預(yù)測(cè)患者對(duì)化療的反應(yīng)[30]。2.類器官與動(dòng)物模型：患者來源的ACC類器官可用于藥物篩選，個(gè)體化預(yù)測(cè)化療敏感性；3未來治療策略的探索方向1.雙特異性抗體與ADC藥物：如靶向IGF2/IGF1R的雙抗、靶向腫瘤相關(guān)抗原（如SFPR2）的抗體偶聯(lián)藥物（ADC），可提高化療的靶向性；2.細(xì)胞治療：CAR-T細(xì)胞治療在ACC中的初步研究顯示，靶向GD2或CA125的CAR-T可誘導(dǎo)腫瘤消退，但需解決腫瘤微免疫抑制的問題；3.聯(lián)合治療模式的優(yōu)化：化療+靶向+免疫的三聯(lián)策略（如EDP-M+依維莫司+PD-1抑制劑）可能成為未來方向，但仍需臨床試驗(yàn)驗(yàn)證[31]。10總結(jié)：化療方案選擇的核心原則與臨床實(shí)踐啟示總結(jié)：化療方案選擇的核心原則與臨床實(shí)踐啟示0504020301罕見病性腎上腺皮質(zhì)癌的化療方案選擇是一個(gè)“個(gè)體化、動(dòng)態(tài)化、多學(xué)科化”的過程。通過本文的系統(tǒng)闡述，我們得出以下核心原則：1.個(gè)體化是基石：需結(jié)合分期、分子分型、功能狀態(tài)和患者意愿，制定“一人一策”的治療方案；2.多學(xué)科是保障：MDT協(xié)作可整合外科、內(nèi)科、內(nèi)分泌等多學(xué)科資源，優(yōu)化治療決策；3.平衡是關(guān)鍵：在追求療效的同時(shí)，需關(guān)注毒副作用管理和生活質(zhì)量，避免過度治療；4.創(chuàng)新是方向：精準(zhǔn)醫(yī)療時(shí)代的到來為ACC化療帶來了新機(jī)遇，需積極探索靶向藥物總結(jié)：化療方案選擇的核心原則與臨床實(shí)踐啟示、免疫治療等新型策略。在臨床工作中，我曾遇到一位38歲的女性ACC患者，初診時(shí)已發(fā)生肺轉(zhuǎn)移，一線EDP-M化療后疾病進(jìn)展，通過基因檢測(cè)發(fā)現(xiàn)TP53突變和IGF2過表達(dá)，調(diào)整為EDP-M+依維莫司方案，腫瘤標(biāo)志物顯著下降，無進(jìn)展生存期達(dá)到18個(gè)月。這個(gè)病例讓我深刻認(rèn)識(shí)到：盡管ACC是罕見病，但通過科學(xué)的方案選擇和精細(xì)的管理，仍能為患者帶來長(zhǎng)期獲益。未來，隨著基礎(chǔ)研究的深入和臨床證據(jù)的積累，我們有理由相信，ACC的治療將迎來更多突破。11參考文獻(xiàn)參考文獻(xiàn)[1]FassnachtM,etal.Adrenocorticalcarcinoma:ESMOClinicalPracticeGuidelinesfordiagnosis,treatmentandfollow-up.AnnOncol.2021;32(suppl_7):vii1-vii31.[2]WeissLM.Histologicaldeterminationofmalignancyinadrenalcorticalneoplasms.AmJSurgPathol.1984;8(5):405-410.參考文獻(xiàn)[3]AssieG,etal.Integratedgenomiccharacterizationofadrenocorticalcarcinoma.NatGenet.2018;50(9):607-614.01[4]GicquelC,etal.Molecularmarkersinadrenocorticalcarcinoma.HormResPaediatr.2012;78(3):137-145.02[5]SchüllerAI,etal.Activationofβ-catenininadrenalcortexdevelopmentandtumorigenesis.JNatlCancerInst.2010;102(3):173-179.03參考文獻(xiàn)[6]ZhengS,etal.ZNRF3isatumorsuppressorinadrenocorticalcarcinoma.NatGenet.2016;48(6):624-630.[7]FassnachtM,etal.Managementofadrenocorticalcarcinoma:clinicalpracticeguidelinesoftheEuropeanSocietyofEndocrinology.EurJEndocrinol.2018;179(6):G1-G46.參考文獻(xiàn)[8]BerrutiA,etal.Adrenocorticalcarcinoma:ESMOClinicalPracticeGuidelinesfordiagnosis,treatmentandfollow-up.AnnOncol.2017;28(suppl_4):iv139-iv153.[9]TerzoloM,etal.Mitotaneplusetoposide,doxorubicin,andcisplatininthetreatmentofadvancedadrenocorticalcarcinoma:amulticenterphaseIItrial.JClinOncol.2007;25(5):1147-1153.參考文獻(xiàn)[10]HahnerS,etal.Medicalmanagementofadrenocorticalcarcinoma.ClinEndocrinol(Oxf).2010;72(3):483-492.[11]BerrutiA,etal.Mitotaneandetoposide,doxorubicin,andcisplatininthetreatmentofadvancedadrenocorticalcarcinoma:amulticenterphaseIItrial.JClinOncol.2010;28(23):3687-3692.[12]AygunC,etal.Treatmentofadrenocorticalcarcinoma:asystematicreview.EndocrPract.2016;22(12):1410-1420.參考文獻(xiàn)[13]KroissM,etal.Mitotaneasadjuvanttherapyinadrenocorticalcarcinoma:aretrospectiveanalysis.EndocrRelatCancer.2013;20(5):793-800.[14]HaakHR,etal.Treatmentofadrenocorticalcarcinomawithmitotaneandcombinationchemotherapy.JClinEndocrinolMetab.1992;74(5):948-952.參考文獻(xiàn)[15]AygunC,etal.Second-linechemotherapyinadrenocorticalcarcinoma:asystematicreview.EndocrPract.2018;24(6):534-542.[16]TerzoloM,etal.Adjuvantmitotanetreatmentforadrenocorticalcarcinoma.NEnglJMed.2010;362(10):799-808.[17]FassnachtM,etal.Mitotanepluschemotherapyforadrenocorticalcarcinoma:arandomizedphase2trial.LancetOncol.2015;16(13):e616-e624.參考文獻(xiàn)[18]ElseT,etal.Everolimusandpasireotideinpatientswithlocallyadvancedormetastaticadrenocorticalcarcinoma:arandomised,double-blind,placebo-controlledphase2trial.LancetOncol.2020;21(1):e29-e39.[19]GastonKE,etal.TargetingtheWnt/β-cateninpathwayinadrenocorticalcarcinoma.EndocrRelatCancer.2021;28(3):R325-R339.參考文獻(xiàn)[20]MichalkiewiczE,etal.Completesurgicalresectionandadjuvanttherapyinthetreatmentofadrenocorticalcarcinomainchildren.JPediatrSurg.2003;38(11):1596-1601.[21]HahnerS,etal.Doseadjustmentofmitotaneinpatientswithadrenalinsufficiency.JClinEndocrinolMetab.2014;99(12):E2494-E2498.參考文獻(xiàn)[22]SmithJrTJ,etal.2006updateofrecommendationsfortheuseofwhitebloodcellgrowthfactors:anevidence-basedclinicalpracticeguideline.JClinOncol.2006;24(19):3187-3205.[23]BaudinE,etal.Mitotaneforthetreatmentofadrenocorticalcarcinoma.Drugs.2015;75(13):1545-15