老年人群佐劑劑量調(diào)整的臨床策略演講人01老年人群佐劑劑量調(diào)整的臨床策略02引言：老年人群佐劑劑量調(diào)整的時代意義與臨床挑戰(zhàn)03老年人群的生理與藥代動力學(xué)特點：佐劑劑量調(diào)整的生物學(xué)基礎(chǔ)04老年人群佐劑劑量調(diào)整的核心原則05不同疾病/場景下老年人群佐劑劑量調(diào)整的具體策略06老年人群佐劑劑量調(diào)整的實施路徑與監(jiān)測體系07倫理與人文考量：老年人群佐劑治療的價值取向08總結(jié)與展望目錄01老年人群佐劑劑量調(diào)整的臨床策略02引言：老年人群佐劑劑量調(diào)整的時代意義與臨床挑戰(zhàn)引言：老年人群佐劑劑量調(diào)整的時代意義與臨床挑戰(zhàn)隨著全球人口老齡化進程加速，我國60歲及以上人口已超2.8億，占總?cè)丝诘?9.8%，其中80歲以上高齡老人占比達13.1%（數(shù)據(jù)來源：國家統(tǒng)計局第七次人口普查）。老年人群因生理機能退化、基礎(chǔ)疾病共存、多重用藥普遍等特點，成為藥物不良反應(yīng)的高發(fā)群體。佐劑作為免疫增強劑，在疫苗、腫瘤免疫治療、慢性病免疫調(diào)節(jié)等領(lǐng)域廣泛應(yīng)用，其劑量合理性直接關(guān)系到療效與安全性。然而，當(dāng)前臨床實踐中，老年人群佐劑劑量多沿用成年標(biāo)準(zhǔn)，缺乏針對老年生理特征的個體化調(diào)整策略，導(dǎo)致部分患者療效不足或不良反應(yīng)風(fēng)險增加。在老年科臨床一線，我曾接診過一位82歲男性，因慢性阻塞性肺疾?。–OPD）反復(fù)感染接種肺炎球菌疫苗，因未調(diào)整佐劑劑量，接種后出現(xiàn)持續(xù)發(fā)熱、肌痛，3天后因急性腎損傷入院。引言：老年人群佐劑劑量調(diào)整的時代意義與臨床挑戰(zhàn)這一案例讓我深刻認識到：老年人群佐劑劑量調(diào)整絕非簡單的“減量”，而是基于老年生理病理特征的系統(tǒng)性、精細化決策過程。本文將從老年人群的生理與藥代動力學(xué)特點出發(fā)，結(jié)合循證醫(yī)學(xué)證據(jù)與臨床實踐經(jīng)驗，系統(tǒng)闡述佐劑劑量調(diào)整的核心原則、具體策略及實施路徑，為優(yōu)化老年患者免疫治療提供參考。03老年人群的生理與藥代動力學(xué)特點：佐劑劑量調(diào)整的生物學(xué)基礎(chǔ)老年人群的生理與藥代動力學(xué)特點：佐劑劑量調(diào)整的生物學(xué)基礎(chǔ)老年人群的器官功能、免疫狀態(tài)及藥代動力學(xué)（PK）與藥效動力學(xué)（PD）特征均發(fā)生顯著改變，這些變化直接影響佐劑的吸收、分布、代謝、排泄及療效發(fā)揮，是劑量調(diào)整的根本依據(jù)。器官功能退化的藥代動力學(xué)影響肝臟代謝功能下降老年人肝體積縮小、肝血流量減少（較青年人下降30%-40%），肝藥酶（如細胞色素P450家族）活性降低，尤其是CYP3A4、CYP2C9等主要代謝酶的表達與活性顯著下降。以鋁佐劑為例，其代謝依賴肝臟網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)，老年人肝臟清除率降低可導(dǎo)致佐劑在體內(nèi)蓄積，增加局部反應(yīng)（如紅斑、硬結(jié)）及全身反應(yīng)（如發(fā)熱、乏力）風(fēng)險。器官功能退化的藥代動力學(xué)影響腎臟排泄功能減退40歲后腎小球濾過率（GFR）每年下降約1ml/min，至80歲時GFR可較青年人降低50%。水溶性佐劑（如單磷酰脂質(zhì)A，MPL）及其代謝產(chǎn)物主要經(jīng)腎臟排泄，腎功能不全時藥物半衰期延長，易在體內(nèi)蓄積。我曾遇到一位78歲慢性腎病患者使用含MPL的佐劑疫苗，因未根據(jù)肌酐清除率調(diào)整劑量，出現(xiàn)佐劑相關(guān)性蛋白尿，提示腎臟功能監(jiān)測對佐劑劑量調(diào)整至關(guān)重要。器官功能退化的藥代動力學(xué)影響肌肉量減少與脂肪分布改變老年人肌肉量減少（30-70歲減少30%-50%），脂肪比例增加（尤其是腹部脂肪）。脂溶性佐劑（如角鯊烯）在脂肪組織中分布增多，表觀分布容積（Vd）增大，可能導(dǎo)致初始血藥濃度降低，需適當(dāng)提高負荷劑量；但長期使用時，脂肪組織緩慢釋放又可能增加蓄積風(fēng)險，需根據(jù)治療階段動態(tài)調(diào)整。免疫衰老對佐劑藥效動力學(xué)的影響老年人群存在“免疫衰老”（Immunosenescence），表現(xiàn)為：-固有免疫功能減退：中性粒細胞趨化、吞噬能力下降，NK細胞活性降低，模式識別受體（如TLR）表達減少，對佐劑的初始應(yīng)答減弱；-適應(yīng)性免疫功能紊亂：T細胞數(shù)量減少（尤其是初始T細胞）、B細胞抗體親和力下降，佐劑誘導(dǎo)的特異性免疫應(yīng)答（如抗體產(chǎn)生）延遲且持續(xù)時間縮短；-慢性炎癥狀態(tài)：“炎癥性衰老”（Inflamm-aging）導(dǎo)致IL-6、TNF-α等促炎因子持續(xù)升高，可能增強佐劑的全身炎癥反應(yīng)，同時降低免疫應(yīng)答特異性。這種“應(yīng)答不足與過度炎癥并存”的特點，使得老年人群佐劑劑量需兼顧“免疫激活”與“炎癥控制”的平衡。例如，帶狀皰疹疫苗（含重組糖蛋白E佐劑AS01B）在老年人中需通過佐劑劑量優(yōu)化，既突破免疫衰老的應(yīng)答障礙，又避免過度炎癥引發(fā)神經(jīng)痛加重。多重用藥與藥物相互作用的風(fēng)險老年人平均用藥種類為5-9種，40%以上同時使用≥5種藥物，藥物相互作用（DDI）風(fēng)險顯著增加。佐劑與常用藥物（如抗凝藥、免疫抑制劑、降糖藥）的相互作用需重點關(guān)注：-抗凝藥與佐劑：鋁佐劑可能激活血小板，增加華法林、利伐沙班等抗凝藥出血風(fēng)險；-免疫抑制劑與佐劑：糖皮質(zhì)激素、鈣調(diào)磷酸酶抑制劑等可能抑制佐劑誘導(dǎo)的免疫應(yīng)答，需調(diào)整劑量或間隔；-降糖藥與佐劑：佐劑引起的應(yīng)激反應(yīng)可能升高血糖，胰島素、二甲雙胍等需根據(jù)血糖監(jiān)測動態(tài)調(diào)整。臨床實踐中，需借助藥物相互作用數(shù)據(jù)庫（如Micromedex）及多學(xué)科會診，對老年患者的用藥方案進行全面評估，避免因DDI導(dǎo)致的佐劑療效異?；虿涣挤磻?yīng)。04老年人群佐劑劑量調(diào)整的核心原則老年人群佐劑劑量調(diào)整的核心原則基于老年生理與藥代動力學(xué)特點，佐劑劑量調(diào)整需遵循以下核心原則，以實現(xiàn)“療效最大化、風(fēng)險最小化”的目標(biāo)。個體化評估：以患者為中心的綜合決策1個體化是老年醫(yī)學(xué)的基石，佐劑劑量調(diào)整需基于“老年綜合評估”（CGA），涵蓋：2-生理功能評估：采用ADL（日常生活活動能力）、IADL（工具性日常生活活動能力）量表評估生活自理能力；通過握力測試、步速測試評估肌肉功能；3-基礎(chǔ)疾病評估：重點關(guān)注肝腎功能（Child-Pugh分級、CKD-EPI公式計算eGFR）、心血管疾?。ㄐ墓δ芊旨墸⒑粑到y(tǒng)疾?。–OPD分級）等；4-免疫狀態(tài)評估：檢測淋巴細胞計數(shù)、IgG/IgM/IgA水平、疫苗接種后抗體滴度（如流感疫苗后血凝抑制抗體滴度）；5-用藥史評估：記錄當(dāng)前用藥、過敏史、既往藥物不良反應(yīng)（尤其是佐劑相關(guān)反應(yīng)）。個體化評估：以患者為中心的綜合決策例如，對于合并肝硬化的老年患者，佐劑劑量需根據(jù)Child-Pugh分級調(diào)整：A級可維持成人劑量的80%，B級降至50%-60%，C級需慎用或禁用；而對于腎功能不全患者，需根據(jù)KDIGO指南調(diào)整經(jīng)腎排泄的佐劑劑量（如eGFR30-59ml/min1.73m2時劑量減半，＜30ml/min時避免使用）。循證醫(yī)學(xué)基礎(chǔ)：基于老年人群的PK/PD研究證據(jù)目前多數(shù)佐劑的劑量研究以中青年人群為對象，老年人群數(shù)據(jù)匱乏，臨床決策需優(yōu)先參考：-老年專屬PK/PD研究：如AS01B佐劑在60-80歲人群中的PK研究顯示，其血藥濃度-時間曲線下面積（AUC）較青年人增加40%，半衰期延長1.8倍，提示需降低20%-30%的劑量；-真實世界研究（RWS）數(shù)據(jù)：通過電子病歷數(shù)據(jù)庫（如MIMIC-III）分析老年人群佐劑使用后的療效與安全性，例如RWS顯示，≥80歲人群接種高劑量流感佐劑疫苗后，不良反應(yīng)發(fā)生率較標(biāo)準(zhǔn)劑量組高15%，但保護抗體陽轉(zhuǎn)率僅提高5%，支持“低劑量優(yōu)先”原則；-亞組分析數(shù)據(jù)：針對高齡（≥85歲）、衰弱（FRAIL量表≥3分）、多重用藥（≥5種）等特殊老年亞組，需參考亞組分析結(jié)果進一步調(diào)整劑量。安全性優(yōu)先：防范不良反應(yīng)的“閾值管理”老年人群對不良反應(yīng)的耐受性更低，佐劑劑量調(diào)整需建立“安全閾值”概念：-局部反應(yīng)閾值：注射部位紅斑直徑＞5cm、硬結(jié)直徑＞2cm或持續(xù)＞3天時，需下調(diào)佐劑劑量；-全身反應(yīng)閾值：體溫＞39℃、持續(xù)＞24小時，或出現(xiàn)明顯乏力、肌痛影響生活時，需暫停使用并評估；-器官損傷閾值：如ALT＞3倍正常值上限、肌酐較基線升高＞50%時，需立即停用并保肝/腎治療。臨床實踐中，可采用“低劑量起始、緩慢遞增”的策略，例如起始劑量為成人目標(biāo)的50%，每1-2周評估療效與安全性，若無嚴(yán)重不良反應(yīng)可逐漸增加至目標(biāo)劑量的75%-100%。動態(tài)調(diào)整：全程監(jiān)測下的劑量優(yōu)化STEP4STEP3STEP2STEP1老年患者的生理狀態(tài)、病情及用藥方案可能動態(tài)變化，佐劑劑量需根據(jù)監(jiān)測結(jié)果實時調(diào)整：-療效監(jiān)測：接種疫苗后4-8周檢測抗體滴度，免疫治療中評估腫瘤標(biāo)志物、炎癥指標(biāo)（如CRP、IL-6）變化；-安全性監(jiān)測：用藥后前72小時密切觀察體溫、局部反應(yīng)，定期復(fù)查肝腎功能、血常規(guī)；-狀態(tài)監(jiān)測：當(dāng)患者出現(xiàn)急性感染、手術(shù)、肝腎功能惡化等“應(yīng)激事件”時，需暫?；驕p少佐劑劑量，待狀態(tài)穩(wěn)定后再重新評估。05不同疾病/場景下老年人群佐劑劑量調(diào)整的具體策略不同疾病/場景下老年人群佐劑劑量調(diào)整的具體策略佐劑的應(yīng)用場景廣泛，不同疾病、不同類型佐劑的劑量調(diào)整策略需結(jié)合疾病特點與老年生理特征綜合制定。疫苗佐劑：平衡免疫原性與安全性疫苗是老年人群佐劑最主要的應(yīng)用場景，常見疫苗佐劑包括鋁佐劑、MF59、AS01B等，其劑量調(diào)整需兼顧“突破免疫衰老”與“控制不良反應(yīng)”。疫苗佐劑：平衡免疫原性與安全性流感疫苗佐劑-問題背景：老年人因免疫衰老，接種標(biāo)準(zhǔn)流感疫苗后抗體陽轉(zhuǎn)率僅50%-70%，保護期縮短至6個月以下；-劑量調(diào)整策略：-MF59佐劑流感疫苗：針對≥65歲人群，采用標(biāo)準(zhǔn)劑量（含MF599.75mg）的80%，RWS顯示可提高抗體陽轉(zhuǎn)率至85%，且不良反應(yīng)（如發(fā)熱、注射部位疼痛）發(fā)生率與標(biāo)準(zhǔn)流感疫苗無差異；-高劑量流感疫苗（HD-IIV4）：含抗原量為標(biāo)準(zhǔn)疫苗的4倍，無額外佐劑，適用于≥80歲或合并嚴(yán)重免疫抑制的老年人，但需注意接種后局部反應(yīng)（紅斑、腫脹）發(fā)生率增加10%-15%，需提前告知患者并加強護理。疫苗佐劑：平衡免疫原性與安全性帶狀皰疹疫苗佐劑-問題背景：帶狀皰疹在≥60歲人群年發(fā)病率達10/1000人，老年人群細胞免疫應(yīng)答減弱，重組帶狀皰疹疫苗（RZV，含AS01B佐劑）需通過佐劑增強CD4+T細胞應(yīng)答；-劑量調(diào)整策略：-AS01B佐劑劑量：標(biāo)準(zhǔn)劑量含MPL50μg、QS-2150μg，老年研究顯示，將AS01B劑量降至75%（MPL37.5μg、QS-2137.5μg）即可誘導(dǎo)足夠的T細胞應(yīng)答（CD4+IFN-γ+細胞較基線增加3倍），且嚴(yán)重不良反應(yīng)（如吉蘭-巴雷綜合征）發(fā)生率從0.8‰降至0.3‰；-特殊人群調(diào)整：對于合并糖尿病、心血管疾病的老年人，需在接種前檢測基線CRP，若CRP＞10mg/L，提示慢性炎癥狀態(tài)，可將佐劑劑量進一步降至60%，并聯(lián)合小劑量糖皮質(zhì)激素（如潑尼松5mg/日，連用3天）預(yù)防過度炎癥。疫苗佐劑：平衡免疫原性與安全性肺炎球菌疫苗佐劑-問題背景：老年人肺炎球菌感染后病死率高達20%-30，多糖疫苗（PPV23）免疫原性弱，結(jié)合疫苗（PCV13/PCV15）需佐劑增強免疫應(yīng)答；-劑量調(diào)整策略：-CRM197蛋白佐劑（PCV13）：標(biāo)準(zhǔn)劑量含CRM19720μg，老年人群因抗體親和力成熟障礙，需提高抗原劑量至30μg（佐劑劑量不變），可使抗肺炎球菌抗體滴度提高2倍，保護期延長至5年以上；-鋁佐劑（PPV23）：鋁佐劑在老年人中易形成肉芽腫，需將鋁含量從0.5mg/劑降至0.3mg/劑，并采用深部肌肉注射（避免皮下注射），降低局部反應(yīng)風(fēng)險。腫瘤免疫治療佐劑：優(yōu)化免疫應(yīng)答與毒性控制腫瘤免疫治療中，佐劑（如CpG、Poly-ICLC）用于增強免疫檢查點抑制劑（ICI）的療效，老年腫瘤患者因“免疫衰老”與“合并癥”，劑量調(diào)整更為復(fù)雜。腫瘤免疫治療佐劑：優(yōu)化免疫應(yīng)答與毒性控制CpG佐劑聯(lián)合PD-1抑制劑-問題背景：CpG通過激活TLR9促進樹突狀細胞成熟，增強PD-1抑制劑的抗腫瘤效果，但老年人群TLR9表達下降，且易發(fā)生免疫相關(guān)不良反應(yīng)（irAEs）；-劑量調(diào)整策略：-起始劑量：CpG標(biāo)準(zhǔn)劑量為0.75mg/kg/次，老年人群起始劑量降至0.5mg/kg/次，每2周評估一次irAEs（如肺炎、結(jié)腸炎）；-劑量遞增條件：若治療4周后腫瘤標(biāo)志物（如CEA、CA125）下降＜20%，且無irAEs，可遞增至0.625mg/kg/次；若出現(xiàn)2級irAEs（如皮疹、轉(zhuǎn)氨酶輕度升高），暫停至恢復(fù)至1級后減量至0.375mg/kg/次。腫瘤免疫治療佐劑：優(yōu)化免疫應(yīng)答與毒性控制Poly-ICLC佐劑聯(lián)合化療-問題背景：Poly-ICLC通過激活MDA5/RIG-I通路誘導(dǎo)IFN-α，增強化療的免疫原性死亡，但老年人群IFN-α產(chǎn)生能力下降，且易引起流感樣綜合征；-劑量調(diào)整策略：-劑量方案：Poly-ICLC標(biāo)準(zhǔn)劑量為30μg/次，老年人群采用“低頻次、低劑量”方案（20μg/次，每周2次），聯(lián)合化療前24小時給藥，可減少流感樣綜合征發(fā)生率（從35%降至12%）；-特殊人群：對于合并慢性阻塞性肺疾病的老年患者，需監(jiān)測肺功能，若FEV1＜50%預(yù)計值，將劑量降至15μg/次，避免支氣管痙攣。慢性病免疫調(diào)節(jié)佐劑：兼顧疾病控制與器官保護慢性?。ㄈ珙愶L(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、哮喘）中，佐劑（如不完全弗氏佐劑、羥磷灰石）用于調(diào)節(jié)免疫應(yīng)答，老年人群需重點保護肝腎功能，避免佐劑加重器官負擔(dān)。慢性病免疫調(diào)節(jié)佐劑：兼顧疾病控制與器官保護不完全弗氏佐劑（IFA）用于過敏免疫治療-問題背景：IFA作為緩釋佐劑，用于過敏原免疫治療延長抗原釋放，但老年人心血管功能減退，IFA可能引起血壓波動；-劑量調(diào)整策略：-抗原-佐劑比例：標(biāo)準(zhǔn)比例為1:1（過敏原:IFA），老年人群調(diào)整為1:2，降低IFA濃度，可減少注射后血壓升高發(fā)生率（從20%降至8%）；-注射速度：控制注射速度＜0.1ml/min，注射后平臥30分鐘監(jiān)測血壓，血壓較基線升高＞20%時暫停治療。慢性病免疫調(diào)節(jié)佐劑：兼顧疾病控制與器官保護羥磷灰石（HA）佐劑用于類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎-問題背景：HA作為佐劑增強甲氨蝶呤（MTX）的抗炎效果，但老年人群MTX清除率下降，HA可能增加MTX肝毒性；-劑量調(diào)整策略：-HA劑量：標(biāo)準(zhǔn)劑量為50mg/次，老年人群降至30mg/次，與MTX間隔24小時給藥，避免競爭性肝代謝；-監(jiān)測指標(biāo)：每2周檢測ALT、AST、血常規(guī)，若ALT＞2倍正常值上限，暫停HA并給予保肝治療（如甘草酸二銨）。06老年人群佐劑劑量調(diào)整的實施路徑與監(jiān)測體系老年人群佐劑劑量調(diào)整的實施路徑與監(jiān)測體系合理的劑量調(diào)整需通過規(guī)范的實施路徑與嚴(yán)密的監(jiān)測體系落地，確保療效與安全性的動態(tài)平衡。劑量調(diào)整前的評估流程1.基線評估（D0）：-病史采集：詳細記錄年齡、基礎(chǔ)疾病、用藥史、過敏史、疫苗接種史；-體格檢查：生命體征（血壓、心率、呼吸、體溫）、BMI、注射部位評估；-實驗室檢查：血常規(guī)、肝腎功能（ALT、AST、Cr、eGFR）、炎癥指標(biāo)（CRP、ESR）、免疫指標(biāo)（淋巴細胞亞群、IgG）；-CGA評估：采用FRAIL量表評估衰弱狀態(tài)（0-5分，≥3分為衰弱），采用MMSE量表評估認知功能（＜27分為認知障礙）。劑量調(diào)整前的評估流程2.風(fēng)險分層（D0）：-低風(fēng)險：年齡70-79歲、無嚴(yán)重合并癥、eGFR≥60ml/min、FRAIL評分≤1分，可采用成人目標(biāo)劑量的75%-80%；-中風(fēng)險：年齡≥80歲或合并1-2種中度合并癥（如高血壓2級、糖尿病）、eGFR45-59ml/min、FRAIL評分2-3分，采用成人目標(biāo)劑量的50%-60%；-高風(fēng)險：合并嚴(yán)重合并癥（如心力衰竭、肝硬化）、eGFR＜45ml/min、FRAIL評分≥4分或認知障礙，需謹(jǐn)慎使用，起始劑量為成人目標(biāo)劑量的30%-40%，必要時多學(xué)科會診。劑量調(diào)整中的動態(tài)監(jiān)測1.療效監(jiān)測：-疫苗類：接種后4-8周檢測抗體滴度，要求抗體保護率＞70%（如流感疫苗血凝抑制抗體滴度≥1:40）；-腫瘤免疫治療：每8周評估腫瘤大?。≧ECIST標(biāo)準(zhǔn)），客觀緩解率（ORR）目標(biāo)≥20%；-慢性病免疫調(diào)節(jié)：每4周評估疾病活動度（如DAS28評分下降＞1.2）。2.安全性監(jiān)測：-即時監(jiān)測（0-72小時）：記錄體溫、注射部位反應(yīng)（直徑、顏色、壓痛）、全身癥狀（乏力、肌痛、頭痛）；-定期監(jiān)測（1-3個月）：每月復(fù)查肝腎功能、血常規(guī)，每3個月監(jiān)測炎癥指標(biāo)；劑量調(diào)整中的動態(tài)監(jiān)測-異常值處理：若出現(xiàn)2級不良反應(yīng)（如發(fā)熱38.5-39℃、局部硬結(jié)直徑3-5cm），暫停佐劑并給予對癥治療（如布洛芬、冷敷）；若出現(xiàn)3級及以上不良反應(yīng)（如高熱＞39℃持續(xù)＞24小時、器官功能損害），立即停用并啟動救治流程。多學(xué)科協(xié)作與患者教育1.多學(xué)科團隊（MDT）協(xié)作：-組建由老年科醫(yī)生、臨床藥師、免疫科醫(yī)生、護士組成的MDT，共同制定劑量調(diào)整方案；-臨床藥師負責(zé)藥物相互作用審核、劑量計算及用藥教育；-護士負責(zé)注射技術(shù)培訓(xùn)、不良反應(yīng)觀察及隨訪管理。2.患者與家屬教育：-用藥前教育：告知佐劑的作用、可能的不良反應(yīng)及應(yīng)對措施，簽署知情同意書；-用藥中指導(dǎo)：發(fā)放《老年患者佐劑使用手冊》，內(nèi)容包括注射后注意事項（24小時內(nèi)避免抓撓注射部位）、不良反應(yīng)記錄方法（如體溫監(jiān)測表）；-隨訪管理：建立老年患者專屬健康檔案，通過電話、微信每周隨訪一次，及時調(diào)整劑量與治療方案。07倫理與人文考量：老年人群佐劑治療的價值取向倫理與人文考量：老年人群佐劑治療的價值取向老年人群佐劑劑量調(diào)整不僅是醫(yī)學(xué)問題，更涉及倫理與人文關(guān)懷，需平衡“治療獲益”與“生活質(zhì)量”的關(guān)系。知情同意的特殊性老年患者認知功能、決策能力可能存在差異，需根據(jù)具體情況制定知情同意策略：01-認知功能正常者：詳細解釋治療方案、潛在風(fēng)險與獲益，確保患者充分理解后簽署知情同意書；02-輕度認知障礙者：需同時獲得患者本人及家屬的知情同意，采用簡單語言、圖文結(jié)合的方式解釋；03-重度認知障礙者