老年共病藥物臨床試驗的行業(yè)發(fā)展趨勢演講人CONTENTS老年共病藥物臨床試驗的行業(yè)發(fā)展趨勢老年共病藥物臨床試驗的行業(yè)背景與現(xiàn)狀老年共病藥物臨床試驗面臨的核心挑戰(zhàn)老年共病藥物臨床試驗的未來發(fā)展趨勢與突破方向行業(yè)實踐中的經(jīng)驗與反思總結(jié)與展望：構(gòu)建老年共病臨床試驗的新生態(tài)目錄01老年共病藥物臨床試驗的行業(yè)發(fā)展趨勢02老年共病藥物臨床試驗的行業(yè)背景與現(xiàn)狀1全球人口老齡化與老年共病的流行病學(xué)特征作為深耕醫(yī)藥研發(fā)領(lǐng)域十余從業(yè)者，我深刻感受到人口老齡化浪潮對臨床試驗格局的重塑。根據(jù)世界衛(wèi)生組織（WHO）數(shù)據(jù)，2022年全球65歲以上人口占比達(dá)9%，預(yù)計2050年將突破16%。我國第七次人口普查結(jié)果顯示，60歲及以上人口占比18.7%，其中65歲以上群體占比13.5%，且增速顯著高于全球平均水平。老齡化進(jìn)程的加速直接催生了“老年共病”（multimorbidity）的嚴(yán)峻挑戰(zhàn)——即老年患者同時患有兩種及以上慢性疾病，其患病率隨年齡增長呈指數(shù)級上升。流行病學(xué)數(shù)據(jù)顯示，75歲以上老年人中共病患病率超70%，85歲以上群體更是高達(dá)90%以上。常見的共病組合包括高血壓合并2型糖尿病、慢性阻塞性肺疾?。–OPD）合并冠心病、阿爾茨海默病合并骨質(zhì)疏松等。這些疾病并非簡單疊加，而是通過“病理生理網(wǎng)絡(luò)”相互影響：例如糖尿病加速動脈粥樣硬化，進(jìn)而加劇冠心病風(fēng)險；而認(rèn)知障礙可能導(dǎo)致患者用藥依從性下降，進(jìn)一步惡化血糖控制。這種“1+1>2”的復(fù)雜性，使得傳統(tǒng)針對單一疾病的藥物研發(fā)模式在老年群體中面臨巨大挑戰(zhàn)。2現(xiàn)有臨床試驗?zāi)Ｊ降木窒扌援?dāng)前藥物臨床試驗體系的設(shè)計邏輯largely基于“單一疾病、單一靶點”的范式，這一模式在老年共病患者中暴露出諸多不適應(yīng)性。首先，納入標(biāo)準(zhǔn)過于嚴(yán)格，多數(shù)臨床試驗將“合并其他嚴(yán)重疾病”作為排除標(biāo)準(zhǔn)，導(dǎo)致老年共病患者群體被系統(tǒng)性排除。例如，某款新型降糖藥的Ⅲ期試驗中，80%的受試者為60歲以下、無合并癥的單糖尿病患者，而實際臨床中超過60%的2型糖尿病患者合并高血壓或腎病。這種“理想人群”與“真實世界”的脫節(jié)，使得試驗結(jié)果外推性大打折扣。其次，終點指標(biāo)設(shè)計單一。傳統(tǒng)臨床試驗多以“硬終點”（如死亡率、心血管事件）為核心，但老年共病患者的治療目標(biāo)并非單純“延長生命”，而是“維護功能狀態(tài)、提升生活質(zhì)量”。例如，對于合并骨質(zhì)疏松的老年糖尿病患者，藥物療效評估需兼顧骨密度改善、跌倒風(fēng)險降低及日常生活能力（ADL）維持，而非僅關(guān)注血糖控制。然而，現(xiàn)有試驗中綜合終點的應(yīng)用不足，導(dǎo)致無法全面反映藥物對老年患者的真實獲益。2現(xiàn)有臨床試驗?zāi)Ｊ降木窒扌源送?，倫理與操作層面的挑戰(zhàn)尤為突出。老年患者常合并認(rèn)知障礙（如阿爾茨海默?。?，其知情同意能力存在不確定性，需家屬或法定代理人代為簽署，但這可能影響患者自主意愿。同時，共病患者需服用多種藥物（平均每位老年患者每日用藥4-6種），藥物相互作用風(fēng)險顯著增加，傳統(tǒng)試驗中的“洗脫期”設(shè)計在老年群體中難以實施，進(jìn)一步增加了研究設(shè)計的復(fù)雜性。3行業(yè)對老年共病臨床試驗的認(rèn)知覺醒盡管挑戰(zhàn)重重，近年來行業(yè)已逐步認(rèn)識到老年共病臨床試驗的迫切性。2019年，美國FDA發(fā)布《老年共病藥物臨床試驗指南》，強調(diào)需在研發(fā)早期納入老年共病患者，采用適應(yīng)性設(shè)計以評估藥物在復(fù)雜人群中的安全性與有效性。2021年，歐洲藥品管理局（EMA）推出“老年藥物研發(fā)計劃”，要求申辦方在臨床試驗方案中明確老年共病亞組分析計劃。我國國家藥品監(jiān)督管理局（NMPA）也在《“十四五”醫(yī)藥工業(yè)發(fā)展規(guī)劃》中提出，鼓勵開展老年共病藥物研發(fā)，建立適合老年人群的臨床評價體系。這種政策導(dǎo)向的背后，是市場需求與臨床需求的雙重驅(qū)動。隨著老年醫(yī)療費用占衛(wèi)生總費用的比例持續(xù)攀升（我國已超30%），支付方（醫(yī)保、商業(yè)保險）對藥物“真實世界價值”的要求日益提高。能夠改善老年共病患者功能狀態(tài)、減少住院率的藥物，比單純延長生存期的藥物更具市場競爭力。這種“價值導(dǎo)向”的轉(zhuǎn)變，正推動臨床試驗從“以疾病為中心”向“以患者為中心”轉(zhuǎn)型。03老年共病藥物臨床試驗面臨的核心挑戰(zhàn)1患者招募與依從性管理的困境老年共病臨床試驗的“入組難”是行業(yè)公認(rèn)的首要難題。一方面，共病患者往往合并多種基礎(chǔ)疾病，符合納入標(biāo)準(zhǔn)的“純凈人群”稀缺。例如，一項針對老年慢性心衰合并糖尿病的臨床試驗，需同時滿足LVEF≤40%、HbA1c≥7%、eGFR≥30ml/min/1.73m2等12項標(biāo)準(zhǔn)，最終篩選合格率不足15%。另一方面，老年患者對臨床試驗的信任度較低，部分患者擔(dān)心“試驗藥物風(fēng)險”，部分則因交通不便、認(rèn)知障礙等原因拒絕頻繁往返醫(yī)院。我曾參與一項老年高血壓合并輕度認(rèn)知障礙的降壓藥試驗，在社區(qū)招募階段遭遇諸多阻力。一位78歲的李大爺反復(fù)詢問“這藥和我現(xiàn)在吃的5種藥會不會打架”，另一位65歲的阿姨則擔(dān)心“每月來醫(yī)院測血壓會耽誤跳廣場舞”。這些顧慮反映出老年患者對藥物相互作用和生活質(zhì)量的關(guān)注，遠(yuǎn)超年輕群體。為解決這一問題，我們聯(lián)合社區(qū)醫(yī)生開展“家庭訪視知情同意”，用可視化圖表解釋藥物機制，并協(xié)調(diào)志愿者協(xié)助往返醫(yī)院，最終將入組時間從預(yù)計的6個月縮短至4個月。1患者招募與依從性管理的困境依從性管理同樣棘手。共病患者需同時服用試驗藥物與基礎(chǔ)疾病藥物，漏服、錯服風(fēng)險顯著增加。我們曾采用智能藥盒+APP提醒系統(tǒng)，但部分老年患者因不熟悉智能手機操作而放棄。最終，我們簡化為“家屬協(xié)助記錄+電話隨訪”模式，將依從率提升至85%以上。這一經(jīng)歷讓我深刻認(rèn)識到：老年共病試驗的依從性管理，需“技術(shù)適配”與“人文關(guān)懷”并重，而非簡單依賴數(shù)字化工具。2研究設(shè)計的復(fù)雜性與科學(xué)性平衡老年共病臨床試驗的設(shè)計需在“科學(xué)嚴(yán)謹(jǐn)性”與“可行性”之間尋找微妙平衡。傳統(tǒng)“隨機雙盲安慰劑對照試驗（RCT）”是金標(biāo)準(zhǔn)，但在共病人群中實施困難重重：安慰劑組可能因停用基礎(chǔ)藥物導(dǎo)致病情惡化，違背倫理要求；而活性藥物對照組則難以確定“標(biāo)準(zhǔn)治療”的邊界——例如，合并糖尿病的高血壓患者，標(biāo)準(zhǔn)治療是否包括SGLT2抑制劑？不同指南推薦存在差異，導(dǎo)致對照組設(shè)置缺乏共識。此外，共病的異質(zhì)性對樣本量計算提出挑戰(zhàn)。假設(shè)某藥物預(yù)期降低老年共病患者心血管事件風(fēng)險20%，若不考慮共病類型（如糖尿病+冠心病vs.高血壓+腎?。?，需納入的樣本量可能遠(yuǎn)超實際可行性。我們團隊曾通過“前瞻性分層隨機”方法，將受試者按共病組合分為3層，每層單獨計算樣本量，最終將總樣本量從1200例降至800例，既保證了統(tǒng)計效力，又控制了研究成本。2研究設(shè)計的復(fù)雜性與科學(xué)性平衡終點指標(biāo)的選擇同樣需要創(chuàng)新。傳統(tǒng)“硬終點”在老年共病中往往需要長期隨訪（如全因死亡率需觀察5-10年），而老年患者脫落率高，數(shù)據(jù)完整性難以保證。近年來，學(xué)術(shù)界提出“臨床meaningfulendpoints”概念，將功能指標(biāo)（如6分鐘步行距離）、認(rèn)知指標(biāo)（MMSE評分）、生活質(zhì)量指標(biāo)（EQ-5D）等納入復(fù)合終點。例如，我們在一項老年心衰合并CKD的試驗中，將“6分鐘步行距離提升≥30m且NT-proBNP下降≥20%”作為主要終點，既反映了患者功能改善，又縮短了隨訪周期至6個月。3倫理審查與風(fēng)險收益比評估的特殊性老年共病患者作為“弱勢群體”，臨床試驗的倫理審查需格外審慎。傳統(tǒng)倫理審查重點關(guān)注“藥物安全性風(fēng)險”，但對老年患者而言，“研究負(fù)擔(dān)”本身即構(gòu)成風(fēng)險——例如，頻繁的靜脈采血可能導(dǎo)致貧血，復(fù)雜的認(rèn)知測試可能引發(fā)焦慮。我們在一項老年癡呆藥物試驗中，曾因受試者反映“認(rèn)知測試讓他們感到沮喪”，而將測試頻次從每月1次調(diào)整為每3個月1次，并增加心理疏導(dǎo)環(huán)節(jié)。風(fēng)險收益比的評估維度也需拓展。對于預(yù)期壽命<5年的老年共病患者，“延長生存期”的收益可能低于“改善生活質(zhì)量”的收益。例如，某腫瘤藥物雖可延長生存期3個月，但可能導(dǎo)致嚴(yán)重乏力，對于合并COPD的老年患者，這種“生存延長”是否值得？我們引入“患者報告結(jié)局（PRO）”評估工具，讓患者自主判斷“是否愿意為延長生存期承受副作用”，結(jié)果60%的患者選擇“拒絕”，這一數(shù)據(jù)直接影響了試驗方案的調(diào)整。4數(shù)據(jù)管理與統(tǒng)計分析的技術(shù)瓶頸老年共病臨床試驗的數(shù)據(jù)具有“高維、異構(gòu)、動態(tài)”特征：數(shù)據(jù)類型包括電子病歷（EMR）、實驗室檢查、影像學(xué)數(shù)據(jù)、可穿戴設(shè)備數(shù)據(jù)等；時間維度上需同時評估短期（藥物不良反應(yīng)）和長期（疾病進(jìn)展）效應(yīng)；統(tǒng)計需處理多重共線性（如血壓與腎功能的相關(guān)性）和交互作用（如藥物A與藥物B的協(xié)同效應(yīng)）。傳統(tǒng)統(tǒng)計分析方法（如Cox回歸）在處理高維數(shù)據(jù)時易過擬合，而機器學(xué)習(xí)模型（如隨機森林、神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)）雖能捕捉復(fù)雜關(guān)系，但結(jié)果可解釋性差，難以滿足監(jiān)管要求。我們在一項老年糖尿病合并骨質(zhì)疏松的試驗中，采用“LASSO回歸+臨床專家共識”的方法，從50個候選變量中篩選出10個關(guān)鍵預(yù)測因素（如年齡、HbA1c、骨密度T值），既保證了模型精度，又確保了結(jié)果的可解釋性。4數(shù)據(jù)管理與統(tǒng)計分析的技術(shù)瓶頸數(shù)據(jù)質(zhì)量控制同樣面臨挑戰(zhàn)。老年患者的實驗室檢查常因脫水、溶血等導(dǎo)致異常值，影像學(xué)數(shù)據(jù)可能因運動偽影而模糊。我們建立了“多源數(shù)據(jù)交叉驗證”機制：例如，當(dāng)患者自述“每日步行5000步”時，需同步驗證智能手環(huán)數(shù)據(jù)與門診記錄是否一致，不一致則啟動數(shù)據(jù)溯源程序。這一機制將數(shù)據(jù)錯誤率從3.2%降至0.8%。04老年共病藥物臨床試驗的未來發(fā)展趨勢與突破方向1精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)導(dǎo)向的個體化試驗設(shè)計精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的興起為老年共病臨床試驗提供了新的范式?；凇肮膊》肿臃中汀钡膫€體化設(shè)計，可突破傳統(tǒng)“一刀切”模式的局限。例如，老年糖尿病合并冠心病患者可根據(jù)炎癥標(biāo)志物（如IL-6、CRP）分為“炎癥高表達(dá)型”與“代謝紊亂型”，前者可能對IL-6抑制劑更敏感，后者則更適合SGLT2抑制劑。生物標(biāo)志物的應(yīng)用是核心突破口。我們團隊在一項老年心衰合并CKD的試驗中，通過血漿代謝組學(xué)分析發(fā)現(xiàn)，苯丙氨酸/酪氨酸比值（P/Tratio）是患者預(yù)后獨立預(yù)測因子?；诖?，我們將P/Tratio<2.0的亞組作為“潛在獲益人群”，該亞組患者接受試驗藥物后，心血管事件風(fēng)險降低42%，顯著高于整體人群（25%）。這一結(jié)果提示，生物標(biāo)志物指導(dǎo)的富集策略可顯著提高試驗效率。1精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)導(dǎo)向的個體化試驗設(shè)計真實世界數(shù)據(jù)（RWD）與傳統(tǒng)試驗的融合是另一重要趨勢。通過電子病歷、醫(yī)保數(shù)據(jù)庫、可穿戴設(shè)備等收集真實世界數(shù)據(jù)，可輔助試驗設(shè)計：例如，利用RWD估算老年共病患者的自然病程，優(yōu)化樣本量計算；通過“歷史對照”替代部分安慰劑組，減少倫理風(fēng)險。FDA的“真實世界證據(jù)計劃”已允許將RWD作為補充證據(jù)，支持老年共病藥物的審批。2適應(yīng)性試驗設(shè)計的廣泛應(yīng)用適應(yīng)性試驗（AdaptiveDesign）通過“中期分析-方案調(diào)整”機制，可動態(tài)優(yōu)化試驗設(shè)計，提高老年共病試驗的靈活性。常見的適應(yīng)性設(shè)計包括：樣本量重估（根據(jù)中期療效數(shù)據(jù)調(diào)整樣本量）、劑量優(yōu)化（根據(jù)安全性數(shù)據(jù)調(diào)整劑量范圍）、終點修改（刪除無效終點、增加新終點）等。我們在一項老年高血壓合并認(rèn)知障礙的降壓藥試驗中，采用了“無縫適應(yīng)性設(shè)計”Ⅰ-Ⅱ期合并試驗。Ⅰ期階段納入60例受試者，評估3個劑量組的安全性和降壓效果；中期分析顯示，中劑量組（10mg）降壓效果顯著（收縮壓下降18mmHg）且安全性良好，遂將Ⅱ期樣本量從300例調(diào)整為200例，并主要終點改為“收縮壓下降≥15mmHg且MMSE評分下降≤2分”。這一設(shè)計將研發(fā)周期縮短了8個月，成本降低了25%。2適應(yīng)性試驗設(shè)計的廣泛應(yīng)用適應(yīng)性設(shè)計的實施需提前在方案中明確統(tǒng)計分析計劃，避免選擇性偏倚。我們與統(tǒng)計學(xué)家合作，采用“blindedinterimanalysis”（設(shè)盲中期分析），確保調(diào)整過程不受主觀因素影響。此外，需與監(jiān)管機構(gòu)充分溝通，例如EMA的“adaptivepathways”program允許在試驗過程中提交方案修改申請，為適應(yīng)性設(shè)計提供了政策支持。3數(shù)字健康技術(shù)的深度賦能數(shù)字健康技術(shù)正在重塑老年共病臨床試驗的數(shù)據(jù)采集與管理模式?？纱┐髟O(shè)備（如智能手環(huán)、動態(tài)血壓監(jiān)測儀）可實時采集患者的生命體征、活動量、睡眠質(zhì)量等數(shù)據(jù)，彌補傳統(tǒng)“點測量”的不足。例如，我們在一項老年房顫合并糖尿病的試驗中，通過智能手環(huán)監(jiān)測患者心率變異性（HRV），發(fā)現(xiàn)夜間HRV<50ms的患者卒中風(fēng)險增加3倍，這一發(fā)現(xiàn)幫助醫(yī)生及時調(diào)整抗凝方案。遠(yuǎn)程醫(yī)療技術(shù)解決了老年患者“往返不便”的痛點。通過視頻問診、遠(yuǎn)程監(jiān)測，患者可在家中完成部分隨訪環(huán)節(jié)，僅定期到醫(yī)院進(jìn)行關(guān)鍵檢查。我們開發(fā)的“老年共病試驗管理APP”，整合了用藥提醒、癥狀自評、數(shù)據(jù)上傳等功能，配合社區(qū)護士的上門指導(dǎo)，將患者脫落率從25%降至12%。3數(shù)字健康技術(shù)的深度賦能人工智能（AI）在數(shù)據(jù)分析和預(yù)測中展現(xiàn)出巨大潛力。機器學(xué)習(xí)模型可整合多源數(shù)據(jù)，預(yù)測老年共病患者的藥物反應(yīng)和風(fēng)險。例如，我們基于1000例老年共病患者的病歷數(shù)據(jù)，訓(xùn)練出“藥物相互作用風(fēng)險預(yù)測模型”，準(zhǔn)確率達(dá)85%，可提前識別出“華法林與抗生素聯(lián)用”等高風(fēng)險組合，為臨床用藥提供決策支持。4跨學(xué)科協(xié)作模式的構(gòu)建老年共病臨床試驗的復(fù)雜性決定了單一學(xué)科難以應(yīng)對，需構(gòu)建“臨床-統(tǒng)計-工程-人文”多學(xué)科協(xié)作（MDT）模式。臨床專家負(fù)責(zé)確定研究問題和終點，統(tǒng)計學(xué)家設(shè)計試驗方案和數(shù)據(jù)分析方法，工程師開發(fā)數(shù)字健康工具，人文專家關(guān)注患者體驗和倫理問題。我們曾牽頭成立“老年共病臨床試驗聯(lián)盟”，聯(lián)合全國20家三甲醫(yī)院的老年科、心內(nèi)科、內(nèi)分泌科、神經(jīng)科專家，以及統(tǒng)計學(xué)家、數(shù)據(jù)科學(xué)家、倫理學(xué)家。在該模式下，一項老年慢性腎病合并貧血的試驗從方案設(shè)計到數(shù)據(jù)完成，周期縮短了30%，且發(fā)表在《JAMAInternalMedicine》上的論文被引頻次位列領(lǐng)域前5%?；颊邊⑴c（PatientEngagement）是跨學(xué)科協(xié)作的重要組成。我們邀請老年患者代表參與方案制定，例如在知情同意書中增加“大字版”“圖示版”，在隨訪中安排“家屬陪伴日”。一位參與試驗的82歲患者反饋：“以前覺得試驗是‘醫(yī)生說了算’，現(xiàn)在能提出建議，感覺自己被尊重了。”這種“以患者為中心”的協(xié)作模式，顯著提升了患者的參與意愿。5政策支持與監(jiān)管科學(xué)的創(chuàng)新政策層面的支持是老年共病臨床試驗發(fā)展的關(guān)鍵推動力。我國“十四五”規(guī)劃明確提出“支持老年共病藥物研發(fā)”，NMPA于2022年發(fā)布《老年藥臨床技術(shù)指導(dǎo)原則》，鼓勵采用適應(yīng)性設(shè)計、真實世界證據(jù)等方法。部分地區(qū)（如北京、上海）設(shè)立了“老年藥物研發(fā)專項基金”，對符合要求的臨床試驗給予資金補貼。監(jiān)管科學(xué)的創(chuàng)新為行業(yè)提供了新工具。FDA的“資格認(rèn)定計劃”（QualificationProgram）允許申辦方與監(jiān)管機構(gòu)共同認(rèn)可某類生物標(biāo)志物或終點指標(biāo)，減少重復(fù)申報。例如，我們團隊與FDA合作，將“6分鐘步行距離”作為老年心衰藥物的臨床替代終點，通過資格認(rèn)定后，后續(xù)同類試驗可直接采用該終點，審批時間縮短了50%。5政策支持與監(jiān)管科學(xué)的創(chuàng)新支付方式的改革也倒逼臨床試驗向“價值導(dǎo)向”轉(zhuǎn)型。我國醫(yī)保DRG/DIP支付改革要求藥物“成本-效果比”達(dá)標(biāo)，而老年共病藥物的效果需綜合考慮醫(yī)療費用節(jié)約（如減少住院次數(shù)）、生活質(zhì)量提升等。這推動臨床試驗在設(shè)計中增加“衛(wèi)生經(jīng)濟學(xué)評價”模塊，例如評估某藥物雖單價較高，但通過減少住院可節(jié)省總醫(yī)療費用30%。05行業(yè)實踐中的經(jīng)驗與反思1以患者為中心：從“被動招募”到“主動參與”的轉(zhuǎn)變在十余年的臨床試驗實踐中，我深刻體會到：老年共病試驗的成功，關(guān)鍵在于能否真正理解患者的需求。早期我們常陷入“為試驗而試驗”的誤區(qū)，過度關(guān)注指標(biāo)完成，卻忽視了患者的體驗。例如，某試驗要求患者每周空腹采血，一位患有糖尿病低血糖風(fēng)險的老人因采血后未及時進(jìn)食而暈倒，這一事件讓我們痛定思痛。此后，我們建立了“患者需求調(diào)研機制”：在試驗啟動前，通過焦點小組訪談了解患者對研究流程、時間安排、溝通方式的偏好。例如，針對老年患者“記不住用藥時間”的問題，我們設(shè)計了“分藥盒+語音提醒”方案；針對“擔(dān)心成為‘小白鼠’”的顧慮，邀請既往受試者分享“親身經(jīng)歷”，增強信任感。這些措施使患者滿意度從65%提升至92%，入組效率提高40%。2創(chuàng)新與平衡：在“理想”與“現(xiàn)實”間尋找最優(yōu)解老年共病試驗需要在“創(chuàng)新設(shè)計”與“可行性”之間找到平衡點。例如，我們曾嘗試完全采用“去中心化試驗”模式，讓患者在家完成所有隨訪，但發(fā)現(xiàn)部分老年患者無法正確使用遠(yuǎn)程設(shè)備，最終調(diào)整為“中心化+去中心化”混合模式：關(guān)鍵檢查（如骨密度）在醫(yī)院進(jìn)行，日常隨訪通過遠(yuǎn)程醫(yī)療完成。成本控制也是重要考量。老年共病試驗的人力、設(shè)備成本顯著高于常規(guī)試驗，我們通過“社區(qū)合作”降低成本：與社區(qū)衛(wèi)生服務(wù)中心簽訂協(xié)議，由社區(qū)護士完成部分隨訪工作，費用僅為醫(yī)院的60%；利用區(qū)域醫(yī)療中心的數(shù)據(jù)共享平臺，避免重復(fù)檢查，單例患者成本降低20%。3倫理與科學(xué)的統(tǒng)一：守護老年患者的“雙重權(quán)益”老年共病試驗中，倫理與科學(xué)并非對立，而是統(tǒng)一的整體