慢性不可預計溫和應激與慢性束縛應激抑郁模型的多維比較與機制探究一、引言1.1研究背景與意義抑郁癥作為一種常見且嚴重的精神障礙，正日益成為全球性的公共衛(wèi)生問題。世界衛(wèi)生組織（WHO）數(shù)據(jù)顯示，全球約有3.5億人受抑郁癥困擾，其發(fā)病率呈逐年上升趨勢。抑郁癥不僅嚴重影響患者的生活質(zhì)量，導致患者出現(xiàn)情緒低落、興趣減退、自責自罪、睡眠障礙、食欲改變等癥狀，干擾日常的工作、學習與社交活動，還帶來了沉重的社會經(jīng)濟負擔。據(jù)估算，抑郁癥給全球經(jīng)濟造成的損失每年高達數(shù)千億美元，涵蓋了醫(yī)療費用、生產(chǎn)力下降以及因自殺等導致的間接損失。更為嚴峻的是，抑郁癥患者的自殺風險極高，約15%的抑郁癥患者最終會死于自殺，自殺已成為15-34歲人群的首位死因。深入探究抑郁癥的發(fā)病機制并開發(fā)更為有效的治療方法迫在眉睫。在這一探索過程中，動物模型發(fā)揮著不可或缺的作用。動物模型能夠在可控的實驗條件下，模擬人類抑郁癥的某些特征，為研究人員提供了深入剖析抑郁癥神經(jīng)生物學機制、篩選和評估新型抗抑郁藥物的重要工具。通過對動物模型的研究，我們可以觀察到抑郁癥相關的行為變化、神經(jīng)遞質(zhì)系統(tǒng)的改變、神經(jīng)可塑性的異常以及基因表達的差異等，從而為揭示抑郁癥的發(fā)病機制提供關鍵線索。慢性不可預計溫和應激（ChronicUnpredictableMildStress，CUMS）抑郁模型和慢性束縛應激（ChronicRestraintStress，CRS）抑郁模型是目前研究抑郁癥常用的兩種動物模型。CUMS模型通過給予動物多種不可預測的溫和應激刺激，如禁食、禁水、潮濕環(huán)境、晝夜顛倒、束縛等，模擬人類在日常生活中面臨的慢性應激狀態(tài)。該模型能夠較好地誘導出動物的抑郁樣行為，如糖水偏愛降低、體重減輕、活動減少、快感缺失等，并且這些行為改變與人類抑郁癥的癥狀具有一定的相似性。同時，CUMS模型還能引起動物腦內(nèi)神經(jīng)遞質(zhì)系統(tǒng)的紊亂，如下丘腦-垂體-腎上腺（HPA）軸的過度激活，導致皮質(zhì)酮水平升高，進而影響神經(jīng)可塑性和神經(jīng)發(fā)生，這些變化也與人類抑郁癥的病理生理機制相契合。CRS模型則主要通過將動物限制在狹小的空間內(nèi)，使其活動受到限制，來模擬人類面臨的束縛性應激。在該模型中，動物同樣會出現(xiàn)抑郁樣行為，如體重下降、糖水消耗減少、探索行為降低等。CRS模型操作相對簡單，易于控制實驗條件，但其應激刺激較為單一，可能無法全面模擬人類抑郁癥的復雜病因和病理過程。對CUMS和CRS這兩種抑郁模型進行比較研究，具有重要的科學意義和實際應用價值。從理論層面來看，通過對比兩種模型在行為學、神經(jīng)生物學等方面的異同，可以深入了解不同應激方式對抑郁癥發(fā)病機制的影響，揭示抑郁癥發(fā)病過程中共同的和特有的神經(jīng)生物學通路。這有助于我們更加全面、深入地認識抑郁癥的發(fā)病機制，為抑郁癥的病理生理學研究提供更豐富的理論依據(jù)。在實際應用方面，準確評估不同抑郁模型的特點和適用范圍，對于篩選和開發(fā)針對性的抗抑郁藥物至關重要。不同的抑郁模型可能對不同類型的抗抑郁藥物表現(xiàn)出不同的敏感性，通過比較研究，可以確定哪種模型更適合用于特定抗抑郁藥物的篩選和評價。這將提高抗抑郁藥物研發(fā)的效率，縮短研發(fā)周期，為抑郁癥患者帶來更多有效的治療選擇。此外，深入了解兩種模型的差異，還可以為臨床治療提供更有針對性的指導，幫助醫(yī)生根據(jù)患者的具體情況制定個性化的治療方案。1.2國內(nèi)外研究現(xiàn)狀在國外，慢性不可預計溫和應激（CUMS）抑郁模型和慢性束縛應激（CRS）抑郁模型的研究開展較早且較為深入。早在20世紀70年代，就有研究人員開始探索利用慢性應激刺激誘導動物產(chǎn)生抑郁樣行為，為后續(xù)CUMS和CRS模型的建立奠定了基礎。此后，大量研究圍繞這兩種模型展開，涵蓋了行為學、神經(jīng)生物學、分子生物學等多個領域。在行為學研究方面，國外學者通過曠場實驗、強迫游泳實驗、懸尾實驗、糖水偏愛實驗等多種行為學測試方法，對CUMS和CRS模型動物的抑郁樣行為進行了詳細觀察和分析。研究發(fā)現(xiàn)，CUMS模型動物在糖水偏愛實驗中表現(xiàn)出明顯的糖水偏愛降低，表明其快感缺失；在曠場實驗中，水平運動和垂直運動次數(shù)減少，反映出活動能力和探索欲望的下降。CRS模型動物同樣出現(xiàn)了類似的行為改變，如體重減輕、活動減少、糖水消耗降低等。但也有研究指出，CRS模型動物在某些行為學指標上的變化可能不如CUMS模型明顯，且隨著應激時間的延長，動物可能會對束縛應激產(chǎn)生一定的適應性。在神經(jīng)生物學機制研究方面，國外研究揭示了CUMS和CRS模型與神經(jīng)遞質(zhì)系統(tǒng)、神經(jīng)可塑性、神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)等的密切關系。例如，CUMS模型可導致動物腦內(nèi)5-羥色胺（5-HT）、多巴胺（DA）、去甲腎上腺素（NE）等神經(jīng)遞質(zhì)水平下降，影響神經(jīng)信號的傳遞。同時，CUMS還會引起海馬、前額葉皮質(zhì)等腦區(qū)的神經(jīng)可塑性改變，如神經(jīng)元萎縮、樹突棘密度減少、神經(jīng)發(fā)生抑制等。在CRS模型中，也觀察到了類似的神經(jīng)遞質(zhì)紊亂和神經(jīng)可塑性異常，并且發(fā)現(xiàn)CRS可使下丘腦-垂體-腎上腺（HPA）軸過度激活，導致皮質(zhì)酮等應激激素水平升高，進一步影響神經(jīng)功能。國內(nèi)對CUMS和CRS抑郁模型的研究起步相對較晚，但近年來發(fā)展迅速，取得了一系列有價值的研究成果。在行為學研究上，國內(nèi)學者進一步驗證和補充了國外的研究結果，同時結合中醫(yī)理論和中藥研究，探索了中藥對CUMS和CRS模型動物抑郁樣行為的干預作用。例如，有研究發(fā)現(xiàn)，中藥復方逍遙散能夠顯著改善CUMS模型大鼠的糖水偏愛、曠場實驗等行為學指標，其作用機制可能與調(diào)節(jié)神經(jīng)遞質(zhì)水平、抑制HPA軸的過度激活有關。在神經(jīng)生物學機制研究方面，國內(nèi)研究也有新的發(fā)現(xiàn)。有研究表明，CUMS模型可導致大鼠腦內(nèi)神經(jīng)營養(yǎng)因子（BDNF）表達下降，而通過藥物干預上調(diào)BDNF的表達，能夠改善模型動物的抑郁樣行為。對于CRS模型，國內(nèi)研究發(fā)現(xiàn)其可引起大鼠海馬區(qū)微小RNA（miRNA）表達譜的改變，這些miRNA可能通過調(diào)控相關基因的表達，參與抑郁癥的發(fā)病過程。盡管國內(nèi)外在CUMS和CRS抑郁模型的研究上取得了豐碩成果，但仍存在一些不足之處。一方面，目前對于兩種模型的比較研究還不夠全面和深入，特別是在分子生物學和神經(jīng)環(huán)路水平的比較研究相對較少。不同實驗室在模型建立和實驗方法上存在一定差異，導致研究結果的可比性受到影響。另一方面，雖然對兩種模型的發(fā)病機制有了一定認識，但抑郁癥的發(fā)病機制極為復雜，涉及多個基因、多條信號通路以及環(huán)境因素的相互作用，目前仍有許多未知領域有待探索。此外，現(xiàn)有的抗抑郁藥物在臨床治療中存在起效慢、療效有限、副作用大等問題，而基于CUMS和CRS模型篩選和開發(fā)的新型抗抑郁藥物仍較少，無法滿足臨床需求。本研究將在前人研究的基礎上，通過系統(tǒng)比較CUMS和CRS抑郁模型在行為學、神經(jīng)生物學以及分子生物學等多方面的異同，進一步深入探討兩種模型的特點和適用范圍。采用標準化的實驗方法建立模型，減少實驗誤差，提高研究結果的可靠性和可比性。同時，運用先進的技術手段，如高通量測序技術、神經(jīng)環(huán)路示蹤技術等，從分子和神經(jīng)環(huán)路水平揭示兩種模型的發(fā)病機制，為抑郁癥的病理生理學研究提供更全面、深入的理論依據(jù)。此外，本研究還將以兩種模型為工具，篩選和評價新型抗抑郁藥物的療效和作用機制，為開發(fā)更有效的抗抑郁藥物提供實驗基礎，有望為抑郁癥的臨床治療帶來新的突破。1.3研究目的與方法本研究旨在全面、系統(tǒng)地比較慢性不可預計溫和應激（CUMS）抑郁模型和慢性束縛應激（CRS）抑郁模型在多個層面的異同，深入剖析兩種模型的特點、優(yōu)勢與局限性，明確其各自的適用范圍，為抑郁癥研究中動物模型的合理選擇提供科學依據(jù)。同時，通過對兩種模型的比較研究，進一步揭示抑郁癥的發(fā)病機制，為開發(fā)新型抗抑郁藥物和治療方法奠定堅實基礎。為實現(xiàn)上述研究目的，本研究將采用多種研究方法相結合的方式。首先，運用實驗研究方法，選取健康的成年實驗動物，按照隨機分組原則，分別建立CUMS抑郁模型和CRS抑郁模型。在建立CUMS模型時，嚴格遵循經(jīng)典的實驗程序，給予動物多種不可預測的溫和應激刺激，包括但不限于禁食、禁水、潮濕環(huán)境、晝夜顛倒、束縛等，每種刺激隨機安排，持續(xù)一定時間，以模擬人類日常生活中面臨的慢性應激狀態(tài)。對于CRS模型，將動物固定在特制的束縛裝置中，限制其活動，每天持續(xù)一定時長，連續(xù)進行若干天。在模型建立過程中及完成后，運用一系列行為學測試方法對兩種模型動物的抑郁樣行為進行全面評估。采用糖水偏愛實驗，通過測量動物對糖水和純水的攝取量，評估其快感缺失程度；利用曠場實驗，觀察動物在空曠場地中的自主活動情況，包括水平運動距離、垂直運動次數(shù)、中央?yún)^(qū)域停留時間等，以反映其活動能力和探索欲望；進行強迫游泳實驗和懸尾實驗，記錄動物在實驗中的不動時間，衡量其行為絕望程度。這些行為學測試將在不同時間點重復進行，以動態(tài)觀察兩種模型動物抑郁樣行為的發(fā)展變化。運用神經(jīng)生物學檢測技術，深入探究兩種模型動物腦內(nèi)神經(jīng)遞質(zhì)系統(tǒng)、神經(jīng)可塑性、神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)等方面的變化。采用高效液相色譜-質(zhì)譜聯(lián)用（HPLC-MS/MS）技術，檢測動物腦內(nèi)5-羥色胺（5-HT）、多巴胺（DA）、去甲腎上腺素（NE）等神經(jīng)遞質(zhì)及其代謝產(chǎn)物的含量，分析神經(jīng)遞質(zhì)系統(tǒng)的功能狀態(tài)。運用免疫組織化學、蛋白質(zhì)免疫印跡（Westernblot）等技術，檢測神經(jīng)營養(yǎng)因子（如BDNF）、突觸相關蛋白（如PSD-95、Synapsin1）等的表達水平，評估神經(jīng)可塑性的改變。通過酶聯(lián)免疫吸附測定（ELISA）法，檢測下丘腦-垂體-腎上腺（HPA）軸相關激素，如皮質(zhì)酮、促腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素（CRH）、促腎上腺皮質(zhì)激素（ACTH）的水平，了解神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)的功能狀態(tài)。為進一步從分子層面揭示兩種模型的發(fā)病機制，采用分子生物學技術，如實時熒光定量聚合酶鏈式反應（qRT-PCR）、基因芯片、蛋白質(zhì)組學等，檢測與抑郁癥相關的基因和蛋白質(zhì)的表達變化。通過qRT-PCR技術，定量分析關鍵基因，如5-HT受體基因、DA受體基因、神經(jīng)可塑性相關基因（如Arc、CaMKⅡ）等的mRNA表達水平。利用基因芯片技術，全面篩查兩種模型動物腦內(nèi)基因表達譜的差異，挖掘潛在的致病基因和分子通路。運用蛋白質(zhì)組學技術，分離和鑒定差異表達的蛋白質(zhì)，深入探討蛋白質(zhì)水平的變化在抑郁癥發(fā)病中的作用。在實驗研究的基礎上，結合文獻分析方法，廣泛收集國內(nèi)外關于CUMS和CRS抑郁模型的研究文獻，對已有的研究成果進行系統(tǒng)梳理和總結。對比不同研究中兩種模型的建立方法、行為學表現(xiàn)、神經(jīng)生物學機制以及藥物干預效果等方面的差異，分析可能導致這些差異的因素，如實驗動物種類、品系、年齡、性別，應激刺激的強度、頻率、持續(xù)時間，實驗環(huán)境條件等。通過文獻分析，進一步明確本研究的創(chuàng)新點和研究方向，為實驗研究結果的解釋和討論提供更豐富的理論依據(jù)。運用統(tǒng)計學方法對實驗數(shù)據(jù)進行科學分析。采用合適的統(tǒng)計軟件，如SPSS、GraphPadPrism等，對行為學測試數(shù)據(jù)、神經(jīng)生物學檢測數(shù)據(jù)、分子生物學實驗數(shù)據(jù)等進行統(tǒng)計學處理。根據(jù)數(shù)據(jù)的特點和研究目的，選擇恰當?shù)慕y(tǒng)計檢驗方法，如獨立樣本t檢驗、方差分析（ANOVA）、重復測量方差分析等，比較CUMS模型組和CRS模型組之間以及與對照組之間的差異是否具有統(tǒng)計學意義。通過統(tǒng)計學分析，準確揭示兩種模型在不同層面的差異和相似性，為研究結論的得出提供有力的數(shù)據(jù)分析支持。二、相關理論基礎2.1抑郁癥概述抑郁癥，又稱抑郁障礙，是一種以顯著而持久的心境低落為主要臨床特征的精神障礙，其情緒低落的程度與所處環(huán)境往往不相稱，嚴重者甚至可能出現(xiàn)自卑、抑郁、悲觀厭世等情緒，伴有自殺企圖和行為。抑郁癥的臨床表現(xiàn)復雜多樣，涵蓋核心癥狀、心理癥狀群與軀體癥狀群多個方面。核心癥狀主要包括情緒低落、興趣減退以及快感缺失。情緒低落表現(xiàn)為患者長期處于心情沮喪、壓抑的狀態(tài)，仿佛被一層陰霾籠罩，這種低落情緒幾乎在大部分時間都存在，且不受外界環(huán)境的輕易影響。興趣減退使得患者對曾經(jīng)熱衷的活動，如運動、閱讀、社交等，都失去了熱情，提不起興致?？旄腥笔t導致患者喪失了體驗快樂的能力，即使參與曾經(jīng)喜愛的活動，也無法從中感受到愉悅。心理癥狀群包含思維遲緩、認知功能異常以及負性認知等。思維遲緩時，患者感覺腦子像生了銹，思考問題變得緩慢，反應遲鈍，做事優(yōu)柔寡斷、猶豫不決。認知功能異常表現(xiàn)為注意力難以集中，記憶力減退，反應時間延長，影響日常的學習、工作和生活?；颊哌€會對自己、周圍環(huán)境以及未來產(chǎn)生消極的認知，毫無根據(jù)地自責、內(nèi)疚，認為自己毫無價值，對未來充滿絕望。軀體癥狀群涉及睡眠障礙、食欲改變、疲勞乏力等多個方面。睡眠障礙常見的有入睡困難、睡眠淺、多夢、早醒等，患者常常在夜間輾轉(zhuǎn)反側，難以進入深度睡眠，或者過早醒來后無法再次入睡。食欲改變表現(xiàn)為食欲不振，體重減輕，對食物失去興趣，食量明顯減少；部分患者也可能出現(xiàn)暴飲暴食的情況。疲勞乏力使患者感到身體沉重，缺乏精力，即使經(jīng)過充分休息也難以緩解，日?；顒幼兊昧Σ粡男?。抑郁癥的診斷是一個嚴謹且綜合的過程，需要結合多方面因素進行判斷。目前臨床上主要依據(jù)癥狀標準、病程標準、嚴重程度標準以及排除標準來確診抑郁癥。癥狀標準要求患者至少出現(xiàn)兩條核心癥狀（情緒低落、興趣減退、快感缺失中的兩條）和三條附加癥狀（如思維遲緩、認知功能異常、自我評價過低、食欲明顯減退、早醒、自卑自責、悲觀失望、自殺念頭或行為等）。病程標準規(guī)定這些癥狀需至少持續(xù)兩周以上，以排除短暫情緒波動的可能性。嚴重程度標準強調(diào)癥狀對患者社會功能的影響，如導致工作效率下降、學習成績下滑、社交活動減少等，使患者的生活質(zhì)量明顯降低。排除標準則要求排除精神分裂癥伴發(fā)的抑郁癥、器質(zhì)性病變伴發(fā)的抑郁等其他情況，確保診斷的準確性。在實際診斷中，醫(yī)生還會借助一些專業(yè)的心理測評工具，如抑郁自評量表（SDS）、漢密爾頓抑郁量表（HAMD）等，輔助判斷患者的抑郁程度。抑郁癥的發(fā)病機制極為復雜，盡管經(jīng)過多年研究，目前仍未完全闡明。大量研究資料顯示，抑郁癥的發(fā)病是生物因素、心理因素及社會環(huán)境因素等多種因素相互作用的結果。從生物因素來看，遺傳因素在抑郁癥發(fā)病中占有重要地位。研究表明，抑郁障礙患者的一級親屬罹患抑郁障礙的風險大約是一般人群的2-10倍，遺傳度在31％-42％?；虻漠惓？赡苡绊懮窠?jīng)遞質(zhì)系統(tǒng)、神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)以及神經(jīng)可塑性等，從而增加抑郁癥的發(fā)病風險。神經(jīng)生化因素也與抑郁癥密切相關，人類大腦內(nèi)的去甲腎上腺素能、多巴胺能和5-羥色胺能神經(jīng)遞質(zhì)系統(tǒng)在抑郁癥發(fā)病中扮演重要角色。當這些神經(jīng)遞質(zhì)水平失衡，如5-羥色胺、去甲腎上腺素、多巴胺等功能活動降低時，可能導致神經(jīng)信號傳遞異常，引發(fā)抑郁癥狀。神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)的紊亂同樣不容忽視，抑郁癥患者的下丘腦-垂體-腎上腺（HPA）軸功能常常異常，表現(xiàn)為血中皮質(zhì)醇水平增高、應激相關激素分泌晝夜節(jié)律改變等。長期的HPA軸過度激活，會使皮質(zhì)醇持續(xù)處于高水平，對大腦產(chǎn)生不良影響，損害神經(jīng)細胞，影響神經(jīng)可塑性和神經(jīng)發(fā)生。心理因素在抑郁癥發(fā)病中也起著關鍵作用。個體的人格特質(zhì)、應對方式以及心理創(chuàng)傷等都可能成為抑郁癥的誘發(fā)因素。具有神經(jīng)質(zhì)人格特質(zhì)的人，情緒穩(wěn)定性較差，更容易體驗到負面情緒，對壓力更為敏感，在面對生活事件時，更容易陷入消極的思維模式和情緒狀態(tài)，從而增加抑郁癥的發(fā)病風險。不良的應對方式，如過度自責、逃避、壓抑情緒等，使得個體在面對挫折和困難時，無法有效地調(diào)節(jié)情緒和應對壓力，長期積累下來，容易導致心理問題，進而引發(fā)抑郁癥。童年時期的心理創(chuàng)傷，如被虐待、忽視、父母離異等，可能會對個體的心理發(fā)展產(chǎn)生深遠的負面影響，形成不安全的依戀模式，影響個體的自我認知和情緒調(diào)節(jié)能力，在成年后面對生活壓力時，更容易出現(xiàn)抑郁情緒。社會環(huán)境因素是抑郁癥發(fā)病的重要外部誘因。生活中的應激事件，如親人喪失、婚姻關系破裂、失業(yè)、經(jīng)濟困難、嚴重軀體疾病等，都可能成為抑郁癥的導火索。這些應激事件給個體帶來巨大的心理壓力，當個體無法有效應對時，就可能陷入抑郁狀態(tài)。長期處于不良的生活環(huán)境，如長期的工作壓力、人際關系緊張、社會支持系統(tǒng)薄弱等，也會增加抑郁癥的發(fā)病風險。缺乏家人和朋友的理解、支持與關愛，使得個體在面對困難時孤立無援，無法及時獲得情感上的慰藉和實際的幫助，心理負擔逐漸加重，容易導致抑郁癥的發(fā)生。抑郁癥作為一種嚴重的精神障礙，其復雜的癥狀表現(xiàn)、嚴謹?shù)脑\斷過程以及多因素交織的發(fā)病機制，為深入研究抑郁癥以及開發(fā)有效的治療方法帶來了諸多挑戰(zhàn)。而動物模型的建立，為我們從實驗角度探究抑郁癥提供了重要途徑。通過模擬人類抑郁癥的某些特征，動物模型能夠幫助我們深入了解抑郁癥的發(fā)病機制，篩選和評估新型抗抑郁藥物，為抑郁癥的臨床治療提供理論支持和實驗依據(jù)。在眾多動物模型中，慢性不可預計溫和應激（CUMS）抑郁模型和慢性束縛應激（CRS）抑郁模型因其各自的特點和優(yōu)勢，成為了研究抑郁癥的常用工具，下文將對這兩種模型進行詳細介紹與比較。2.2動物模型在抑郁癥研究中的作用動物模型在抑郁癥研究領域發(fā)揮著舉足輕重的作用，為深入了解抑郁癥的發(fā)病機制、探索有效的治療方法提供了不可或缺的研究手段。抑郁癥作為一種高度復雜的精神障礙，其發(fā)病機制涉及遺傳、神經(jīng)生化、神經(jīng)內(nèi)分泌、神經(jīng)可塑性以及心理社會等多方面因素。由于人類大腦的復雜性和研究的倫理限制，難以直接在人體上進行深入的機制研究。動物模型則為研究人員提供了一個可控的實驗平臺，能夠在模擬人類抑郁癥特征的基礎上，從行為學、神經(jīng)生物學、分子生物學等多個層面進行系統(tǒng)研究。通過對動物模型的研究，可以觀察到抑郁癥相關的行為改變，如快感缺失、活動減少、焦慮樣行為增加等，這些行為表現(xiàn)與人類抑郁癥患者的臨床癥狀具有一定的相似性，有助于直觀地了解抑郁癥的行為特征。動物模型是研究抑郁癥發(fā)病機制的關鍵工具。在神經(jīng)生物學方面，通過對動物模型的研究，已經(jīng)揭示了抑郁癥與神經(jīng)遞質(zhì)系統(tǒng)的密切關系。如前文所述，慢性應激刺激可導致動物腦內(nèi)5-羥色胺（5-HT）、多巴胺（DA）、去甲腎上腺素（NE）等神經(jīng)遞質(zhì)水平的改變。5-HT作為一種重要的神經(jīng)遞質(zhì)，參與調(diào)節(jié)情緒、睡眠、食欲等多種生理功能。在抑郁癥動物模型中，?？捎^察到5-HT水平的降低，以及5-HT受體表達和功能的異常。這一發(fā)現(xiàn)為5-HT假說提供了有力的實驗依據(jù)，即認為抑郁癥的發(fā)生與5-HT系統(tǒng)功能失調(diào)有關。研究還發(fā)現(xiàn)，抑郁癥動物模型中神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)也存在明顯異常。下丘腦-垂體-腎上腺（HPA）軸作為調(diào)節(jié)機體應激反應的重要神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)，在抑郁癥動物模型中表現(xiàn)為過度激活。應激刺激可促使下丘腦分泌促腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素（CRH），CRH進一步刺激垂體分泌促腎上腺皮質(zhì)激素（ACTH），最終導致腎上腺皮質(zhì)分泌皮質(zhì)酮等糖皮質(zhì)激素增加。長期的HPA軸過度激活，使皮質(zhì)酮水平持續(xù)升高，對大腦產(chǎn)生不良影響，損害神經(jīng)細胞，影響神經(jīng)可塑性和神經(jīng)發(fā)生。這些研究結果揭示了神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)在抑郁癥發(fā)病中的重要作用。神經(jīng)可塑性的改變也是抑郁癥發(fā)病機制研究的重要內(nèi)容。動物模型研究表明，慢性應激可導致海馬、前額葉皮質(zhì)等腦區(qū)的神經(jīng)可塑性受損。在海馬區(qū)，表現(xiàn)為神經(jīng)元萎縮、樹突棘密度減少、神經(jīng)發(fā)生抑制等。神經(jīng)營養(yǎng)因子，如腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子（BDNF），在維持神經(jīng)可塑性和神經(jīng)發(fā)生中發(fā)揮著關鍵作用。在抑郁癥動物模型中，?？捎^察到BDNF表達水平的下降。BDNF的減少可能通過影響神經(jīng)元的存活、分化和突觸可塑性，導致神經(jīng)功能障礙，進而引發(fā)抑郁癥狀。通過對動物模型神經(jīng)可塑性改變的研究，有助于深入理解抑郁癥的神經(jīng)生物學機制。在分子生物學層面，動物模型研究發(fā)現(xiàn)了許多與抑郁癥相關的基因和分子通路?；蛐酒夹g和蛋白質(zhì)組學技術的應用，使得研究人員能夠全面篩查抑郁癥動物模型腦內(nèi)基因表達譜和蛋白質(zhì)表達譜的變化。通過對這些差異表達基因和蛋白質(zhì)的功能分析，發(fā)現(xiàn)它們參與了多個生物學過程，如神經(jīng)遞質(zhì)代謝、神經(jīng)信號傳導、細胞凋亡、炎癥反應等。這些研究結果為揭示抑郁癥的分子發(fā)病機制提供了豐富的線索，有助于發(fā)現(xiàn)新的治療靶點。動物模型在抗抑郁藥物的篩選和評價中具有不可替代的作用。傳統(tǒng)的抗抑郁藥物研發(fā)主要依賴于臨床試驗，但臨床試驗周期長、成本高，且受到倫理和患者個體差異等因素的限制。動物模型為抗抑郁藥物的初步篩選和藥效評價提供了快速、高效的方法。在抑郁癥動物模型上，通過給予不同的藥物干預，觀察動物抑郁樣行為的改善情況，以及神經(jīng)生物學和分子生物學指標的變化，可以初步評估藥物的抗抑郁效果。例如，在慢性不可預計溫和應激（CUMS）抑郁模型和慢性束縛應激（CRS）抑郁模型中，常用的抗抑郁藥物如氟西汀、帕羅西汀等能夠顯著改善動物的糖水偏愛、曠場實驗等行為學指標，同時調(diào)節(jié)神經(jīng)遞質(zhì)水平、改善神經(jīng)可塑性和神經(jīng)內(nèi)分泌功能。這些研究結果為抗抑郁藥物的研發(fā)提供了重要的實驗依據(jù)，有助于篩選出具有潛在抗抑郁活性的化合物，縮短藥物研發(fā)周期，提高研發(fā)效率。動物模型還可以用于研究抗抑郁藥物的作用機制。通過在動物模型上進行藥物干預，結合神經(jīng)生物學和分子生物學檢測技術，可以深入探討抗抑郁藥物是如何調(diào)節(jié)神經(jīng)遞質(zhì)系統(tǒng)、神經(jīng)可塑性、神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)以及相關基因和蛋白質(zhì)的表達，從而發(fā)揮抗抑郁作用。這有助于深入了解抗抑郁藥物的作用機制，為開發(fā)更有效的新型抗抑郁藥物提供理論支持。例如，研究發(fā)現(xiàn)某些新型抗抑郁藥物可以通過激活特定的神經(jīng)信號通路，上調(diào)BDNF的表達，促進神經(jīng)發(fā)生和突觸可塑性的恢復，從而發(fā)揮抗抑郁作用。這些研究結果為新型抗抑郁藥物的研發(fā)提供了新的思路和方向。動物模型在抑郁癥研究中具有至關重要的作用，為揭示抑郁癥的發(fā)病機制、篩選和評價抗抑郁藥物提供了關鍵的研究手段。慢性不可預計溫和應激（CUMS）抑郁模型和慢性束縛應激（CRS）抑郁模型作為常用的抑郁癥動物模型，各自具有獨特的特點和優(yōu)勢。深入比較這兩種模型在行為學、神經(jīng)生物學以及分子生物學等方面的異同，對于進一步理解抑郁癥的發(fā)病機制、優(yōu)化抗抑郁藥物研發(fā)具有重要意義。三、慢性不可預計溫和應激抑郁模型3.1模型構建方法3.1.1刺激因子慢性不可預計溫和應激（CUMS）抑郁模型的構建依賴于多種刺激因子，這些刺激因子模擬了人類日常生活中可能遭遇的不良應激事件，通過長期、反復的刺激，誘導動物產(chǎn)生抑郁樣行為。常見的刺激因子包括禁水、禁食、夾尾、冰水游泳、潮濕環(huán)境、晝夜顛倒、束縛、噪音刺激、頻閃燈刺激等。禁水和禁食是較為基礎的刺激方式。禁水時，剝奪動物的飲水來源，使其在一段時間內(nèi)處于缺水狀態(tài)，通常禁水時間為24小時。這會導致動物生理上的不適，產(chǎn)生口渴感，影響其正常的新陳代謝和生理功能。禁食則是剝奪動物的食物供應，同樣持續(xù)24小時左右。長時間的禁食使動物處于饑餓狀態(tài)，身體能量儲備下降，引發(fā)身體和心理上的應激反應。這種饑餓和口渴的體驗，類似于人類在面臨生存困境時的感受，能夠?qū)游锏那榫w和行為產(chǎn)生負面影響。夾尾刺激通過對動物施加一定程度的疼痛刺激，引發(fā)其應激反應。具體操作時，使用特制的夾子輕輕夾住動物的尾巴，一般持續(xù)5-10分鐘。夾尾產(chǎn)生的疼痛信號會激活動物的神經(jīng)系統(tǒng)，使其產(chǎn)生恐懼和不安情緒。這種疼痛刺激模擬了人類在生活中遭受意外傷害或疼痛折磨時的情況，能夠引起動物體內(nèi)神經(jīng)遞質(zhì)和激素水平的變化，進而影響其行為。冰水游泳是將動物置于低溫的水中，使其面臨寒冷和不適的環(huán)境。通常將水溫控制在4℃左右，水深以動物腳尖剛好能觸及桶底為宜，動物在水中游泳5分鐘。低溫刺激會使動物的身體產(chǎn)生強烈的應激反應，激活交感神經(jīng)系統(tǒng)，導致體內(nèi)腎上腺素、去甲腎上腺素等應激激素分泌增加。同時，寒冷的環(huán)境會讓動物感到不適和恐懼，增加其心理壓力，這種體驗類似于人類在極端寒冷環(huán)境下的感受。潮濕環(huán)境通過改變動物的生活環(huán)境，使其處于潮濕的狀態(tài)。向鼠籠中倒入清水，使墊料濕潤，水位漫過墊料表面，維持浸濕狀態(tài)24小時，之后更換清潔墊料。潮濕的環(huán)境會讓動物感到不舒適，影響其體溫調(diào)節(jié)和睡眠質(zhì)量，增加其心理負擔。這模擬了人類生活環(huán)境惡劣時的情況，如居住環(huán)境潮濕、陰暗等，對動物的情緒和行為產(chǎn)生不良影響。晝夜顛倒改變了動物正常的生物鐘節(jié)律。正常情況下，動物具有一定的晝夜活動規(guī)律，而晝夜顛倒則將其生活環(huán)境的光照時間進行調(diào)整，天黑開燈照明，持續(xù)12小時。這種生物鐘的紊亂會影響動物體內(nèi)的神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)，導致激素分泌失調(diào)，如褪黑素分泌異常。褪黑素作為一種與睡眠和情緒調(diào)節(jié)密切相關的激素，其分泌紊亂會影響動物的睡眠質(zhì)量和情緒狀態(tài)，引發(fā)焦慮、抑郁等情緒。束縛是將動物限制在狹小的空間內(nèi)，限制其活動自由。一般使用特制的束縛罐，將動物放入其中，束縛時間為2小時。束縛使動物的行動受到極大限制，無法自由活動，產(chǎn)生被囚禁的感覺，引發(fā)其心理上的緊張和恐懼。這種限制行動的刺激類似于人類在被束縛或監(jiān)禁時的體驗，對動物的心理造成較大壓力。噪音刺激和頻閃燈刺激則是從感官層面給予動物刺激。噪音刺激使用高中音量的類似蛇音的噪音，強度大于80dB，持續(xù)3小時。強烈的噪音會刺激動物的聽覺系統(tǒng)，使其產(chǎn)生煩躁、不安等情緒。頻閃燈刺激則是將彩燈置于鼠籠上方，持續(xù)閃爍，頻率為180次/分鐘，持續(xù)12小時。閃爍的燈光會對動物的視覺系統(tǒng)造成刺激，干擾其正常的視覺感知，引發(fā)其心理上的不適。這些感官刺激模擬了人類在嘈雜、混亂環(huán)境中的感受，對動物的情緒和行為產(chǎn)生負面影響。這些刺激因子各自從不同方面模擬了人類日常生活中的不良應激事件，通過對動物生理和心理的多方面影響，誘導動物產(chǎn)生抑郁樣行為。它們的綜合作用，使得CUMS模型能夠較為真實地模擬人類抑郁癥的發(fā)病過程，為抑郁癥的研究提供了有效的實驗工具。3.1.2應激程序在構建慢性不可預計溫和應激（CUMS）抑郁模型時，應激程序的設計至關重要，其核心在于通過每日隨機施加多種不可預測的溫和應激刺激，持續(xù)數(shù)周，以模擬人類長期處于慢性應激狀態(tài)下的情況。通常在實驗開始前，先將實驗動物（如大鼠、小鼠）分籠喂養(yǎng)于室溫（25±2）℃的室內(nèi)，保持12小時晝夜節(jié)律，使其自由進食進水，并給予無菌的飼料和干凈清潔的飲用水。適應環(huán)境1-2周后，隨機分組，測試并記錄受試動物的體重、糖水偏愛百分比等基線數(shù)據(jù)，剔除基線數(shù)據(jù)顯著差異的受試動物。對于模型組動物，依據(jù)設計好的應激程序，每天隨機給予1-2種刺激條件，連續(xù)進行四周或更長時間，刺激無規(guī)律。例如，第一天可能對動物進行禁食24小時的刺激，第二天則隨機選擇給予其冰水游泳5分鐘的刺激，第三天又可能是45度傾斜鼠籠7小時。在整個應激過程中，確保連續(xù)兩次刺激不能相同，使受試動物無法預料刺激的出現(xiàn)。這樣的設計旨在打破動物對刺激的適應性，使其始終處于一種不確定和應激的狀態(tài)，更接近人類在日常生活中面臨的不可預測的慢性應激情況。在應激程序?qū)嵤┻^程中，每周測量一次動物體重，以觀察其體重變化情況。體重變化是評估動物健康狀況和抑郁樣行為的重要指標之一，慢性應激通常會導致動物體重下降。在四周的應激周期內(nèi)，每種刺激因子會多次出現(xiàn)，但出現(xiàn)的順序和時間完全隨機。這樣可以避免動物對某種特定刺激產(chǎn)生適應性，保證應激刺激的有效性和不可預測性。在進行冰水游泳刺激時，要特別注意防止受試動物淹溺，確保實驗環(huán)境的安全性。束縛過程中也要注意防止大鼠將罐體啃咬出洞口以及逃跑時被卡住。為了減少外界因素對實驗結果的干擾，受試動物飼養(yǎng)空間應隔音且足夠大，同時固定實驗人員進行實驗操作，以保證實驗條件的一致性和穩(wěn)定性。經(jīng)過這樣的應激程序，動物在長期的不可預測的溫和應激刺激下，逐漸出現(xiàn)抑郁樣行為。這些行為包括快感缺失，表現(xiàn)為對糖水等獎賞性物質(zhì)的偏好降低；活動減少，在曠場實驗中水平運動距離和垂直運動次數(shù)明顯減少；絕望行為增加，如在強迫游泳實驗和懸尾實驗中不動時間延長等。這些行為改變與人類抑郁癥患者的癥狀具有一定的相似性，使得CUMS模型成為研究抑郁癥發(fā)病機制和篩選抗抑郁藥物的常用動物模型。3.2模型特點3.2.1與人類抑郁癥的相似性慢性不可預計溫和應激（CUMS）抑郁模型在模擬人類抑郁癥方面具有顯著優(yōu)勢，其與人類抑郁癥在多個層面展現(xiàn)出高度的相似性，為深入研究抑郁癥的發(fā)病機制和治療方法提供了極為有效的實驗工具。從行為學角度來看，CUMS模型能夠成功誘導動物出現(xiàn)與人類抑郁癥患者相似的行為改變?？旄腥笔且钟舭Y的核心癥狀之一，在CUMS模型中，動物對糖水的偏好顯著降低，這與人類抑郁癥患者對曾經(jīng)喜愛的事物失去興趣、無法體驗到快樂如出一轍。研究表明，經(jīng)過數(shù)周的CUMS刺激后，大鼠的糖水偏好百分比明顯下降，從原本的較高水平降至接近隨機選擇的程度，充分反映了其快感體驗的缺失。在曠場實驗中，CUMS模型動物的自主活動能力明顯減弱，表現(xiàn)為水平運動距離縮短，垂直運動次數(shù)減少，且在中央?yún)^(qū)域的停留時間顯著降低。這類似于人類抑郁癥患者活動減少、缺乏活力、對周圍環(huán)境缺乏探索欲望的癥狀。強迫游泳實驗和懸尾實驗中，CUMS模型動物的不動時間顯著延長，反映出其行為絕望程度的增加，與人類抑郁癥患者的絕望情緒和消極行為相呼應。在神經(jīng)生物學層面，CUMS模型與人類抑郁癥也存在諸多相似之處。神經(jīng)遞質(zhì)系統(tǒng)的紊亂是抑郁癥的重要神經(jīng)生物學特征，CUMS模型可導致動物腦內(nèi)5-羥色胺（5-HT）、多巴胺（DA）、去甲腎上腺素（NE）等神經(jīng)遞質(zhì)水平顯著下降。5-HT作為調(diào)節(jié)情緒、睡眠、食欲等重要生理功能的神經(jīng)遞質(zhì)，其水平降低與人類抑郁癥患者的情緒低落、睡眠障礙、食欲改變等癥狀密切相關。研究發(fā)現(xiàn)，CUMS刺激后，大鼠腦內(nèi)多個腦區(qū)，如海馬、前額葉皮質(zhì)等的5-HT含量明顯減少，5-HT受體的表達和功能也發(fā)生異常。同樣，DA和NE水平的降低會影響動物的動機、獎勵系統(tǒng)和注意力等，這與人類抑郁癥患者的認知功能障礙、動力缺乏等癥狀相符。神經(jīng)可塑性的改變在抑郁癥發(fā)病中起著關鍵作用，CUMS模型能夠很好地模擬這一過程。在人類抑郁癥患者中，常可觀察到海馬、前額葉皮質(zhì)等腦區(qū)的神經(jīng)可塑性受損，表現(xiàn)為神經(jīng)元萎縮、樹突棘密度減少、神經(jīng)發(fā)生抑制等。在CUMS模型動物中，也出現(xiàn)了類似的神經(jīng)可塑性異常。海馬區(qū)作為與學習、記憶和情緒調(diào)節(jié)密切相關的腦區(qū)，在CUMS刺激后，神經(jīng)元的樹突分支減少，樹突棘密度降低，神經(jīng)發(fā)生明顯受到抑制。神經(jīng)營養(yǎng)因子，如腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子（BDNF），對于維持神經(jīng)可塑性和神經(jīng)發(fā)生至關重要。在CUMS模型中，BDNF的表達顯著下降，進一步加劇了神經(jīng)可塑性的損傷，這與人類抑郁癥患者腦內(nèi)BDNF水平降低的情況一致。CUMS模型還能模擬人類抑郁癥患者神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)的異常。下丘腦-垂體-腎上腺（HPA）軸是調(diào)節(jié)機體應激反應的重要神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)，在人類抑郁癥患者中，HPA軸常常過度激活，導致皮質(zhì)酮等應激激素水平升高。長期的HPA軸過度激活會對大腦產(chǎn)生不良影響，損害神經(jīng)細胞，影響神經(jīng)可塑性和神經(jīng)發(fā)生。在CUMS模型中，動物同樣出現(xiàn)了HPA軸的過度激活，皮質(zhì)酮水平持續(xù)升高。研究表明，CUMS刺激可促使下丘腦分泌促腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素（CRH）增加，CRH進一步刺激垂體分泌促腎上腺皮質(zhì)激素（ACTH），最終導致腎上腺皮質(zhì)分泌皮質(zhì)酮增多。這種神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)的紊亂與人類抑郁癥患者的病理生理過程高度相似。CUMS抑郁模型在行為學、神經(jīng)生物學以及神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)等多個方面與人類抑郁癥具有高度的相似性。其能夠全面、系統(tǒng)地模擬人類抑郁癥的病理過程和發(fā)展，為抑郁癥的研究提供了可靠的實驗基礎。通過對CUMS模型的深入研究，可以更深入地了解人類抑郁癥的發(fā)病機制，為開發(fā)更有效的治療方法和藥物提供有力的理論支持。3.2.2穩(wěn)定性和可靠性慢性不可預計溫和應激（CUMS）抑郁模型在長期實驗中展現(xiàn)出良好的穩(wěn)定性和可靠性，這使得其在抑郁癥研究領域得到了廣泛的應用和認可。從穩(wěn)定性方面來看，CUMS模型能夠在較長時間內(nèi)穩(wěn)定地誘導動物產(chǎn)生抑郁樣行為。在眾多研究中，經(jīng)過數(shù)周的CUMS刺激后，動物出現(xiàn)的抑郁樣行為，如糖水偏愛降低、體重減輕、活動減少、絕望行為增加等，能夠在一段時間內(nèi)持續(xù)存在。即使在停止應激刺激后的一段時間內(nèi)，這些抑郁樣行為依然較為穩(wěn)定，不會出現(xiàn)明顯的自發(fā)恢復。有研究表明，在完成四周的CUMS刺激后，大鼠的糖水偏愛百分比在隨后的兩周內(nèi)仍維持在較低水平，與對照組相比差異顯著。這表明CUMS模型誘導的抑郁樣行為具有較好的穩(wěn)定性，能夠為后續(xù)的實驗研究提供穩(wěn)定的實驗對象。CUMS模型的可靠性體現(xiàn)在多個方面。其操作方法相對標準化，雖然不同實驗室在具體的應激刺激組合和實施細節(jié)上可能存在一定差異，但總體的實驗流程和原理是一致的。這使得不同實驗室之間的研究結果具有一定的可比性。大多數(shù)實驗室在構建CUMS模型時，都會采用禁食、禁水、潮濕環(huán)境、晝夜顛倒、束縛等多種不可預測的溫和應激刺激，按照一定的隨機順序和頻率施加給動物。這種標準化的操作方法保證了模型建立的可靠性。CUMS模型對不同種類和品系的實驗動物均能產(chǎn)生較為一致的抑郁樣行為誘導效果。無論是常用的SD大鼠、Wistar大鼠，還是C57BL/6小鼠等，在接受CUMS刺激后，都能出現(xiàn)典型的抑郁樣行為。這說明該模型具有廣泛的適用性，不受實驗動物種類和品系的限制，進一步證明了其可靠性。研究人員分別使用SD大鼠和C57BL/6小鼠構建CUMS模型，結果發(fā)現(xiàn)兩種動物在糖水偏愛實驗、曠場實驗、強迫游泳實驗等行為學測試中，均表現(xiàn)出相似的抑郁樣行為改變。CUMS模型在抗抑郁藥物研究中也展現(xiàn)出了較高的可靠性。常用的抗抑郁藥物，如選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑（SSRI）類藥物氟西汀、帕羅西汀等，在CUMS模型動物上能夠顯著改善其抑郁樣行為。氟西汀能夠提高CUMS模型大鼠的糖水偏愛百分比，增加其在曠場實驗中的自主活動能力，縮短其在強迫游泳實驗和懸尾實驗中的不動時間。這種對經(jīng)典抗抑郁藥物的良好反應性，進一步驗證了CUMS模型的可靠性，使其成為篩選和評價新型抗抑郁藥物的重要工具。CUMS抑郁模型在長期實驗中具有良好的穩(wěn)定性和可靠性。其穩(wěn)定的行為學表現(xiàn)、標準化的操作方法、廣泛的適用性以及對經(jīng)典抗抑郁藥物的良好反應性，使得該模型在抑郁癥研究中發(fā)揮著重要作用。研究人員可以基于CUMS模型，深入開展抑郁癥發(fā)病機制的研究，以及新型抗抑郁藥物的研發(fā)和評價工作。3.3行為學表現(xiàn)3.3.1糖水偏好實驗結果在抑郁癥研究中，慢性不可預計溫和應激（CUMS）抑郁模型和慢性束縛應激（CRS）抑郁模型的動物在糖水偏好實驗中的表現(xiàn)是評估其抑郁樣行為的關鍵指標之一，該實驗主要用于檢測動物的快感缺失情況。對于CUMS模型動物，大量研究表明，在經(jīng)歷數(shù)周的不可預測溫和應激后，其糖水偏好顯著降低。有研究對SD大鼠進行為期四周的CUMS刺激，結果顯示，模型組大鼠的糖水偏好百分比從基線時的約80%降至應激后的40%左右，與對照組相比差異具有統(tǒng)計學意義。這表明CUMS刺激使大鼠對糖水這種具有獎賞性質(zhì)的物質(zhì)興趣明顯下降，難以從飲用糖水中獲得愉悅感，充分體現(xiàn)了其快感缺失的癥狀，這與人類抑郁癥患者對愉悅事物失去興趣的表現(xiàn)高度相似。CRS模型動物在糖水偏好實驗中也呈現(xiàn)出類似的結果。當大鼠接受連續(xù)兩周的束縛應激后，其糖水偏好出現(xiàn)顯著降低。模型組大鼠的糖水偏好百分比從正常水平的75%左右降至50%以下，反映出CRS模型同樣能夠誘導動物產(chǎn)生快感缺失的抑郁樣行為。這可能是因為束縛應激限制了動物的自由活動，使其長期處于緊張、焦慮的狀態(tài)，從而影響了其對獎賞的感知和反應。從兩種模型的比較來看，CUMS模型動物的糖水偏好下降幅度可能相對更大。這可能是由于CUMS模型采用了多種不可預測的溫和應激刺激，從多個方面對動物的生理和心理產(chǎn)生影響，使動物的應激反應更為復雜和強烈。相比之下，CRS模型的應激刺激較為單一，主要是束縛應激，對動物的影響相對較為局限。但需要注意的是，不同研究中兩種模型動物糖水偏好下降幅度的差異可能受到多種因素的影響，如實驗動物的種類、品系、年齡、性別，應激刺激的強度、頻率、持續(xù)時間等。在一些研究中，由于實驗條件的差異，可能并未觀察到CUMS模型和CRS模型動物在糖水偏好下降幅度上的顯著差異。無論是CUMS抑郁模型還是CRS抑郁模型，動物在糖水偏好實驗中的結果都表明，慢性應激能夠?qū)е聞游锍霈F(xiàn)快感缺失的抑郁樣行為。這為進一步研究抑郁癥的發(fā)病機制提供了重要的行為學依據(jù)，也為抗抑郁藥物的篩選和評價提供了有效的實驗指標。通過觀察藥物干預后模型動物糖水偏好的恢復情況，可以初步評估藥物的抗抑郁效果。3.3.2曠場實驗結果曠場實驗是評估慢性不可預計溫和應激（CUMS）抑郁模型和慢性束縛應激（CRS）抑郁模型動物行為學變化的重要實驗之一，主要用于檢測動物的自主活動能力、探索欲望和焦慮水平。在曠場實驗中，CUMS模型動物通常表現(xiàn)出明顯的自主活動減少和探索欲望降低。經(jīng)過四周的CUMS刺激后，大鼠在曠場中的水平運動距離顯著縮短，與對照組相比，模型組大鼠的水平運動距離可能減少了約50%。這意味著CUMS模型動物在空曠場地中的活動范圍明顯縮小，不再像正常動物那樣積極地探索周圍環(huán)境。其垂直運動次數(shù)也明顯減少，垂直運動次數(shù)的降低反映了動物對環(huán)境的好奇心和探索興趣的減退。CUMS模型動物在曠場中央?yún)^(qū)域的停留時間顯著降低。曠場中央?yún)^(qū)域相對較為開闊，正常動物通常會對其表現(xiàn)出一定的探索欲望，但CUMS模型動物由于焦慮水平增加，更傾向于在邊緣區(qū)域活動，以尋求安全感。CRS模型動物在曠場實驗中同樣出現(xiàn)了運動減少和探索欲降低的現(xiàn)象。當大鼠接受連續(xù)三周的束縛應激后，在曠場實驗中，其水平運動距離和垂直運動次數(shù)均顯著下降。與對照組相比，模型組大鼠的水平運動距離可能減少了約40%，垂直運動次數(shù)也有明顯降低。CRS模型動物在曠場中央?yún)^(qū)域的停留時間也明顯減少。這表明束縛應激同樣使動物的焦慮水平升高，抑制了其探索行為。從兩種模型的比較來看，CUMS模型動物在曠場實驗中的行為改變可能更為明顯。CUMS模型采用多種不可預測的溫和應激刺激，對動物的心理和生理產(chǎn)生了更為廣泛和復雜的影響。多種應激因素的綜合作用可能導致動物的神經(jīng)系統(tǒng)和內(nèi)分泌系統(tǒng)發(fā)生更顯著的變化，從而使其在曠場實驗中的自主活動和探索行為受到更大程度的抑制。而CRS模型的應激刺激較為單一，主要是束縛應激，對動物的影響相對較為集中，因此在曠場實驗中的行為改變可能相對較小。但這并不意味著CRS模型在研究抑郁癥行為學變化方面沒有價值，不同的應激方式可能會導致動物出現(xiàn)不同特點的行為改變，都能為抑郁癥的研究提供重要信息。同樣，不同研究中兩種模型動物在曠場實驗結果上的差異也可能受到多種因素的影響，如實驗動物的個體差異、實驗環(huán)境的細微變化等。CUMS和CRS抑郁模型動物在曠場實驗中的表現(xiàn)均表明，慢性應激能夠顯著影響動物的自主活動和探索行為，使其出現(xiàn)類似人類抑郁癥患者的活動減少、興趣減退等癥狀。這些行為學變化為深入研究抑郁癥的發(fā)病機制提供了重要線索，也為評估抗抑郁藥物的療效提供了重要的行為學指標。通過觀察藥物干預后模型動物在曠場實驗中的行為恢復情況，可以判斷藥物對改善動物抑郁樣行為的效果。3.3.3其他行為學指標變化除了糖水偏好實驗和曠場實驗外，懸尾實驗和強迫游泳實驗也是評估慢性不可預計溫和應激（CUMS）抑郁模型和慢性束縛應激（CRS）抑郁模型動物行為學特征的重要方法，這些實驗主要用于檢測動物的絕望行為和行為絕望程度。在懸尾實驗中，CUMS模型動物通常表現(xiàn)出不動時間顯著延長的特征。當對經(jīng)歷四周CUMS刺激的大鼠進行懸尾實驗時，模型組大鼠的不動時間可能從正常的20秒左右延長至60秒以上。這表明CUMS刺激使大鼠在面對無法逃脫的困境時，更容易陷入絕望狀態(tài)，放棄掙扎，表現(xiàn)出類似于人類抑郁癥患者的絕望情緒和消極行為。這種不動時間的延長反映了動物的行為絕望程度增加，是抑郁樣行為的重要表現(xiàn)之一。CRS模型動物在懸尾實驗中也有類似的表現(xiàn)。經(jīng)過三周束縛應激的大鼠，在懸尾實驗中的不動時間明顯增加。與對照組相比，模型組大鼠的不動時間可能延長了約2-3倍，顯示出束縛應激同樣能夠誘導動物產(chǎn)生絕望行為，使其在面對不利情境時缺乏積極應對的能力。在強迫游泳實驗中，CUMS模型動物同樣表現(xiàn)出明顯的行為絕望。實驗中，模型組大鼠的游泳不動時間顯著延長，可能從正常的30秒左右延長至90秒以上。而掙扎時間和游泳時間則明顯減少，反映出動物在水中試圖逃脫的努力減少，逐漸放棄抵抗，陷入絕望狀態(tài)。這種行為改變與人類抑郁癥患者在面對困難時的消極應對方式相似。CRS模型動物在強迫游泳實驗中也呈現(xiàn)出游泳不動時間延長的現(xiàn)象。當大鼠接受束縛應激后，在強迫游泳實驗中，其游泳不動時間顯著增加，而有效游泳和掙扎的時間減少。這表明束縛應激使動物對困境產(chǎn)生了無助感，導致其行為絕望程度增加。從兩種模型的比較來看，CUMS模型動物在懸尾實驗和強迫游泳實驗中的不動時間延長可能更為顯著。CUMS模型通過多種不可預測的溫和應激刺激，更全面地模擬了人類在日常生活中面臨的慢性應激狀態(tài)，對動物的心理和生理產(chǎn)生了更為深刻的影響。多種應激因素的綜合作用可能導致動物的神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)和神經(jīng)遞質(zhì)系統(tǒng)發(fā)生更嚴重的紊亂，從而使其在面對困境時更容易產(chǎn)生絕望情緒，表現(xiàn)出更長時間的不動行為。而CRS模型由于應激刺激相對單一，對動物的影響相對較為局限，因此在這些實驗中的行為改變可能相對較小。但不同研究中兩種模型動物在這些實驗結果上的差異也可能受到多種因素的影響，如實驗動物的種類、品系、實驗環(huán)境等。CUMS和CRS抑郁模型動物在懸尾實驗和強迫游泳實驗中的行為學變化，進一步證實了慢性應激能夠誘導動物產(chǎn)生絕望行為，增加其行為絕望程度，這些變化與人類抑郁癥患者的癥狀高度相似。這些實驗結果為深入研究抑郁癥的發(fā)病機制提供了重要依據(jù)，也為篩選和評價抗抑郁藥物提供了重要的行為學指標。通過觀察藥物干預后模型動物在這些實驗中的行為改善情況，可以評估藥物對緩解動物抑郁樣行為的效果，為開發(fā)新型抗抑郁藥物提供實驗支持。四、慢性束縛應激抑郁模型4.1模型構建方法4.1.1束縛方式慢性束縛應激（CRS）抑郁模型的構建主要通過將動物限制在特定的狹小空間內(nèi)，使其活動受到極大限制，從而模擬人類面臨的束縛性應激狀態(tài)。常用的束縛方式包括使用有孔塑料管、離心管等工具。在實際操作中，常選用50mL離心管，在管上均勻燒出幾十個直徑約2毫米的小孔，以保證通氣良好。將實驗動物，如小鼠或大鼠，輕柔地放入離心管中，然后擰緊蓋子，確保動物無法逃脫。這樣的束縛方式能夠有效地限制動物的活動范圍，使其只能在極為有限的空間內(nèi)蜷縮，無法自由伸展和活動。將小鼠放入有孔的50mL離心管中，小鼠在管內(nèi)無法自由走動，只能保持蜷縮姿勢，活動受到極大限制。也可使用特制的有孔塑料管。這種塑料管的直徑和長度根據(jù)實驗動物的大小進行選擇，一般略大于動物的身體尺寸，既能保證動物能夠容納其中，又能限制其活動。在塑料管上均勻開設多個小孔，以維持空氣流通。將動物放入塑料管后，固定好兩端，防止動物逃脫。大鼠被放入直徑合適的有孔塑料管中，其在管內(nèi)的活動被嚴格限制，只能進行微小的身體調(diào)整。還有一些研究采用自制的束縛裝置，這些裝置通常由金屬絲或塑料制成，具有一定的形狀和結構，能夠?qū)游锕潭ㄔ谄渲?，限制其行動。這些束縛裝置可以根據(jù)實驗需求進行定制，以滿足不同實驗條件下的要求。無論采用何種束縛方式，都需要確保動物在束縛過程中的安全和舒適，避免因束縛過緊或通氣不良等問題導致動物出現(xiàn)損傷或其他意外情況。在束縛過程中，要定期檢查動物的狀態(tài)，確保其生命體征正常。4.1.2應激時間和頻率在慢性束縛應激（CRS）抑郁模型的構建中，應激時間和頻率是影響模型效果的關鍵因素。應激時間通常以每天束縛的時長和持續(xù)的天數(shù)來衡量。在眾多研究中，每天束縛的時長存在多種設置，從1小時到8小時不等，較為常見的是每天束縛4-6小時。每天束縛4小時，連續(xù)進行21天的實驗設置較為常用。在這個過程中，每天固定時間段將動物進行束縛，使動物持續(xù)處于應激狀態(tài)。長時間的束縛應激會對動物的生理和心理產(chǎn)生累積效應，逐漸誘導出抑郁樣行為。持續(xù)天數(shù)也有所不同，一般為14-28天。持續(xù)14天的束縛應激能夠使動物出現(xiàn)一定程度的抑郁樣行為改變，如糖水偏愛降低、活動減少等。而延長至28天的束縛應激，可能會使動物的抑郁樣行為更加明顯和穩(wěn)定。但需要注意的是，過長時間的束縛應激可能會對動物的健康造成嚴重影響，甚至導致動物死亡。應激頻率一般為每天一次，即每天在固定時間對動物進行束縛。這種穩(wěn)定的應激頻率能夠讓動物逐漸適應并對束縛應激產(chǎn)生反應。如果應激頻率過高，如每天多次束縛，可能會使動物過度應激，導致實驗結果出現(xiàn)偏差，甚至影響動物的生存。而應激頻率過低，如隔天束縛一次，可能無法有效地誘導出動物的抑郁樣行為，影響模型的構建效果。不同的應激時間和頻率組合會對模型效果產(chǎn)生不同的影響。較短時間和頻率的束縛應激可能只能誘導出動物輕微的抑郁樣行為，而較長時間和頻率的束縛應激則可能使動物出現(xiàn)更嚴重的抑郁癥狀。研究表明，每天束縛6小時，持續(xù)28天的模型組動物在糖水偏好實驗中的糖水偏愛百分比明顯低于每天束縛3小時，持續(xù)14天的模型組動物。這表明較長時間和較高頻率的束縛應激能夠更有效地誘導動物產(chǎn)生抑郁樣行為。但同時，也需要在保證模型效果的前提下，充分考慮動物的福利，避免過度應激對動物造成不必要的傷害。4.2模型特點4.2.1操作簡便性慢性束縛應激（CRS）抑郁模型在操作方面具有顯著的簡便性，這也是其在抑郁癥研究中被廣泛應用的重要原因之一。與其他一些復雜的抑郁模型相比，CRS模型的構建過程相對簡潔明了。其應激因素單一，主要通過將動物限制在特定的狹小空間內(nèi)，如使用有孔塑料管、離心管等工具進行束縛，即可實現(xiàn)對動物的應激刺激。這種操作方式不需要復雜的實驗設備和技術，實驗人員只需掌握基本的動物操作技能，就能順利完成模型的構建。在實際操作中，將小鼠放入打好小孔的50mL離心管中并擰緊蓋子，或者將大鼠放入特制的有孔塑料管中固定好兩端，這些操作步驟簡單易懂，易于學習和掌握。CRS模型的應激時間和頻率相對容易控制。在應激時間方面，雖然存在每天1-8小時不等的設置，但常見的每天4-6小時的時長相對固定，實驗人員可以根據(jù)研究目的和需求進行選擇。持續(xù)天數(shù)一般在14-28天之間，也具有一定的規(guī)律性。應激頻率通常為每天一次，這種穩(wěn)定的頻率使得實驗操作具有可重復性和可操作性。研究人員在進行實驗時，只需按照設定好的時間和頻率，每天在固定時間段對動物進行束縛即可，無需頻繁調(diào)整實驗條件，大大減少了實驗操作的復雜性和不確定性。CRS模型操作的簡便性還體現(xiàn)在其對實驗環(huán)境的要求相對較低。該模型不需要特殊的實驗場地或復雜的環(huán)境設置，只需在普通的動物飼養(yǎng)室內(nèi)即可進行。實驗過程中，動物被束縛后可放置在原鼠籠內(nèi)，無需額外的特殊裝置或環(huán)境條件。這使得研究人員能夠在常規(guī)的實驗條件下開展研究，降低了實驗成本和難度，提高了實驗的可行性。4.2.2模型穩(wěn)定性問題盡管慢性束縛應激（CRS）抑郁模型在操作上具有簡便性，但在模型穩(wěn)定性方面存在一定的局限性。動物在長期接受束縛應激的過程中，容易對這種單一的應激刺激產(chǎn)生適應。隨著束縛時間的延長，動物可能會逐漸習慣被束縛的狀態(tài)，其生理和心理應激反應會逐漸減弱。當大鼠被連續(xù)束縛數(shù)周后，在后期可能會出現(xiàn)活動減少和焦慮水平增加等抑郁樣行為的自發(fā)改善現(xiàn)象。原本在曠場實驗中表現(xiàn)出的運動減少和探索欲降低的情況，在后期可能會有所緩解，其水平運動距離和垂直運動次數(shù)可能會逐漸增加，在曠場中央?yún)^(qū)域的停留時間也可能會有所延長。動物對束縛應激的適應還可能導致其神經(jīng)生物學指標的變化出現(xiàn)波動。在神經(jīng)遞質(zhì)系統(tǒng)方面，前期束縛應激可能會導致腦內(nèi)5-羥色胺（5-HT）、多巴胺（DA）、去甲腎上腺素（NE）等神經(jīng)遞質(zhì)水平下降，但隨著動物對束縛的適應，這些神經(jīng)遞質(zhì)水平可能會出現(xiàn)一定程度的回升。在神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)中，下丘腦-垂體-腎上腺（HPA）軸的過度激活在后期也可能會逐漸恢復正常。這使得模型在模擬抑郁癥的持續(xù)病理過程方面存在一定的不足，可能會影響研究結果的準確性和可靠性。CRS模型穩(wěn)定性問題還可能受到實驗動物個體差異的影響。不同個體的實驗動物對束縛應激的適應能力存在差異，有些動物可能更容易適應束縛，導致其抑郁樣行為表現(xiàn)不明顯或不穩(wěn)定。這種個體差異會增加實驗結果的變異性，使得實驗數(shù)據(jù)的分析和解釋變得更加困難。在同一批實驗中，部分小鼠可能在較短時間內(nèi)就對束縛應激產(chǎn)生適應，而另一些小鼠則可能需要更長時間，這就導致了實驗結果的不一致性。為了提高CRS模型的穩(wěn)定性，研究人員可以采取一些改進措施?？梢赃m當調(diào)整束縛應激的強度和頻率，避免動物過早產(chǎn)生適應。采用間歇性束縛的方式，即每隔幾天進行一次束縛應激，而不是連續(xù)每天進行，可能會減少動物的適應程度。結合其他應激因素，如社交隔離、環(huán)境變化等，與束縛應激共同作用，增加應激的復雜性，可能會提高模型的穩(wěn)定性和可靠性。4.3行為學表現(xiàn)4.3.1蔗糖偏好試驗結果蔗糖偏好試驗是評估慢性束縛應激（CRS）抑郁模型動物行為學變化的重要實驗之一，主要用于檢測動物的快感缺失情況，這是抑郁癥的核心癥狀之一。在蔗糖偏好試驗中，正常動物通常對蔗糖溶液表現(xiàn)出明顯的偏好，會主動攝取更多的蔗糖溶液。而CRS模型動物在經(jīng)歷一段時間的束縛應激后，對蔗糖溶液的偏好顯著降低。當大鼠接受連續(xù)三周、每天6小時的束縛應激后，在蔗糖偏好試驗中，模型組大鼠的蔗糖偏好百分比從基線時的約70%降至應激后的50%左右。這表明束縛應激使大鼠對具有獎賞性質(zhì)的蔗糖溶液的興趣明顯下降，難以從攝取蔗糖溶液中獲得愉悅感，充分體現(xiàn)了其快感缺失的癥狀，這與人類抑郁癥患者對愉悅事物失去興趣的表現(xiàn)高度相似。這種蔗糖偏好降低的現(xiàn)象可能與慢性束縛應激對動物神經(jīng)系統(tǒng)和內(nèi)分泌系統(tǒng)的影響有關。束縛應激導致動物長期處于緊張、焦慮的狀態(tài)，可能會影響大腦中與獎賞和情緒調(diào)節(jié)相關的神經(jīng)遞質(zhì)系統(tǒng)，如5-羥色胺（5-HT）、多巴胺（DA）等。5-HT在調(diào)節(jié)情緒和獎賞感知中起著重要作用，慢性束縛應激可能使腦內(nèi)5-HT水平下降，從而影響動物對獎賞的感受和反應。束縛應激還可能導致下丘腦-垂體-腎上腺（HPA）軸的過度激活，使皮質(zhì)酮等應激激素水平升高。長期的高皮質(zhì)酮水平可能對大腦的神經(jīng)可塑性和神經(jīng)功能產(chǎn)生不良影響，進一步導致動物的情緒和行為改變，表現(xiàn)為蔗糖偏好降低。CRS模型動物在蔗糖偏好試驗中的結果表明，慢性束縛應激能夠有效地誘導動物產(chǎn)生快感缺失的抑郁樣行為。這為研究抑郁癥的發(fā)病機制提供了重要的行為學依據(jù)，也為抗抑郁藥物的篩選和評價提供了有效的實驗指標。通過觀察藥物干預后CRS模型動物蔗糖偏好的恢復情況，可以初步評估藥物的抗抑郁效果。4.3.2強迫游泳試驗結果強迫游泳試驗是檢測慢性束縛應激（CRS）抑郁模型動物絕望行為的經(jīng)典實驗，在該實驗中，模型動物會表現(xiàn)出明顯的行為絕望特征。當CRS模型動物被置于水中，且無法逃脫時，它們會逐漸放棄掙扎，表現(xiàn)出靜止不動的行為。這種靜止時間的延長被認為是動物絕望情緒的體現(xiàn)，與人類抑郁癥患者在面對無法解決的困境時表現(xiàn)出的消極、無助和絕望情緒相似。經(jīng)過四周每天5小時束縛應激的小鼠，在強迫游泳試驗中，其靜止時間明顯增加，可能從正常小鼠的30秒左右延長至70秒以上。而有效游泳和掙扎的時間則顯著減少，反映出動物在水中試圖逃脫的努力逐漸減少，最終陷入絕望狀態(tài)。這種行為絕望的產(chǎn)生可能是由于慢性束縛應激使動物對困境產(chǎn)生了習得性無助。長期的束縛應激讓動物處于一種無法自主控制的環(huán)境中，逐漸喪失了應對挑戰(zhàn)的信心和能力。當它們在強迫游泳試驗中面臨無法逃脫的困境時，便會將這種無助感遷移過來，認為自己無論如何努力都無法改變現(xiàn)狀，從而放棄掙扎，表現(xiàn)出靜止不動的行為。慢性束縛應激還可能影響動物大腦中的神經(jīng)遞質(zhì)系統(tǒng)和神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)，進一步加重其絕望情緒。束縛應激導致腦內(nèi)5-羥色胺（5-HT）、多巴胺（DA）等神經(jīng)遞質(zhì)水平下降，這些神經(jīng)遞質(zhì)在調(diào)節(jié)情緒、動機和行為方面起著關鍵作用。5-HT水平的降低可能導致動物情緒低落、動力缺乏，使其在強迫游泳試驗中更容易陷入絕望。束縛應激引起的下丘腦-垂體-腎上腺（HPA）軸過度激活，使皮質(zhì)酮等應激激素水平升高。高皮質(zhì)酮水平可能對大腦的神經(jīng)細胞產(chǎn)生損傷，影響神經(jīng)可塑性和神經(jīng)功能，進一步導致動物的行為絕望程度增加。CRS模型動物在強迫游泳試驗中的表現(xiàn)，充分證明了慢性束縛應激能夠誘導動物產(chǎn)生絕望行為，增加其行為絕望程度。這些行為學變化為深入研究抑郁癥的發(fā)病機制提供了重要依據(jù)，也為篩選和評價抗抑郁藥物提供了重要的行為學指標。通過觀察藥物干預后CRS模型動物在強迫游泳試驗中的行為改善情況，可以評估藥物對緩解動物抑郁樣行為的效果，為開發(fā)新型抗抑郁藥物提供實驗支持。4.3.3社交行為變化慢性束縛應激（CRS）抑郁模型動物在社交行為方面會出現(xiàn)明顯的變化，主要表現(xiàn)為社交互動減少和社交回避增加。在正常情況下，動物具有一定的社交傾向，會主動與同類進行互動和交流。但CRS模型動物在經(jīng)歷慢性束縛應激后，社交互動明顯減少。當將CRS模型大鼠與正常大鼠放置在一起時，模型大鼠主動接近其他大鼠的次數(shù)顯著降低，與其他大鼠的身體接觸時間也明顯縮短。在社交互動中，正常大鼠會表現(xiàn)出嗅聞、追逐、玩耍等行為，而CRS模型大鼠則很少參與這些互動行為，更多地是獨自蜷縮在角落。CRS模型動物還表現(xiàn)出明顯的社交回避行為。在社交回避實驗中，將CRS模型小鼠置于一個有陌生小鼠的環(huán)境中，模型小鼠會盡量避免接近陌生小鼠，與陌生小鼠保持較遠的距離。當有機會選擇接近陌生小鼠或空的區(qū)域時，CRS模型小鼠更傾向于選擇空的區(qū)域，減少與陌生小鼠的接觸。這種社交回避行為表明CRS模型動物對社交情境產(chǎn)生了恐懼和逃避心理，這與人類抑郁癥患者在社交場合中表現(xiàn)出的退縮、回避行為相似。CRS模型動物社交行為的變化可能與慢性束縛應激對其心理和生理的影響有關。長期的束縛應激使動物處于緊張、焦慮的狀態(tài)，可能導致其對社交情境產(chǎn)生恐懼和不安情緒。束縛應激還可能影響動物大腦中與社交行為相關的神經(jīng)遞質(zhì)系統(tǒng)和神經(jīng)回路。5-羥色胺（5-HT）在調(diào)節(jié)社交行為中起著重要作用，慢性束縛應激可能使腦內(nèi)5-HT水平下降，從而影響動物的社交動機和行為。神經(jīng)可塑性的改變也可能參與其中，慢性束縛應激導致海馬、前額葉皮質(zhì)等腦區(qū)的神經(jīng)可塑性受損，影響了動物對社交信息的處理和反應能力。CRS模型動物社交行為的變化進一步豐富了其抑郁樣行為的表現(xiàn)，為研究抑郁癥的發(fā)病機制提供了新的視角。社交行為的改變不僅反映了動物情緒和心理狀態(tài)的變化，還可能影響其生存和適應能力。通過研究CRS模型動物社交行為變化的機制，可以為抑郁癥的治療提供新的靶點和思路。同時，觀察藥物干預后CRS模型動物社交行為的恢復情況，也可以作為評估抗抑郁藥物療效的重要指標之一。五、兩種模型的比較分析5.1行為學表現(xiàn)差異在行為學表現(xiàn)方面，慢性不可預計溫和應激（CUMS）抑郁模型和慢性束縛應激（CRS）抑郁模型存在顯著差異，這些差異有助于我們深入了解不同應激方式對動物行為的影響，以及其與人類抑郁癥不同癥狀表現(xiàn)的關聯(lián)。在糖水偏好實驗中，CUMS模型動物的糖水偏好降低程度通常更為明顯。研究表明，經(jīng)過四周的CUMS刺激，大鼠的糖水偏好百分比可能從正常的80%左右降至40%以下，而CRS模型大鼠在相同時間的束縛應激后，糖水偏好百分比可能從75%左右降至50%左右。CUMS模型采用了多種不可預測的溫和應激刺激，從多個維度對動物的生理和心理產(chǎn)生影響，導致其對獎賞的感知和反應受到更嚴重的抑制，從而使快感缺失癥狀更為顯著。相比之下，CRS模型的應激刺激較為單一，主要是束縛應激，對動物的影響相對局限，因此糖水偏好降低程度相對較小。曠場實驗結果顯示，CUMS模型動物的自主活動減少和探索欲望降低更為突出。CUMS模型動物在曠場中的水平運動距離可能減少50%以上，垂直運動次數(shù)也明顯減少。而CRS模型動物的水平運動距離減少約40%，垂直運動次數(shù)的降低幅度也相對較小。CUMS模型中多種應激因素的綜合作用，可能導致動物的神經(jīng)系統(tǒng)和內(nèi)分泌系統(tǒng)發(fā)生更廣泛和深刻的變化，從而對其自主活動和探索行為產(chǎn)生更大的抑制作用。CRS模型由于應激方式相對單一，對動物行為的影響也相對較弱。在懸尾實驗和強迫游泳實驗中，CUMS模型動物的不動時間延長更為顯著。CUMS模型大鼠在懸尾實驗中的不動時間可能從正常的20秒左右延長至60秒以上，在強迫游泳實驗中的不動時間可能從30秒左右延長至90秒以上。而CRS模型大鼠在這兩個實驗中的不動時間延長幅度相對較小。CUMS模型更全面地模擬了人類日常生活中的慢性應激狀態(tài)，對動物的心理和生理產(chǎn)生了更為強烈的影響，使其在面對無法逃脫的困境時，更容易陷入絕望狀態(tài)，表現(xiàn)出更長時間的不動行為。社交行為方面，CRS模型動物的社交互動減少和社交回避增加較為明顯。當將CRS模型大鼠與正常大鼠放置在一起時，模型大鼠主動接近其他大鼠的次數(shù)顯著降低，與其他大鼠的身體接觸時間也明顯縮短。而CUMS模型動物雖然也會出現(xiàn)社交行為的改變，但在一些研究中，其社交行為的變化程度可能不如CRS模型明顯。這可能是因為束縛應激對動物的社交行為產(chǎn)生了更直接的影響，使其對社交情境產(chǎn)生了恐懼和逃避心理。而CUMS模型的多種應激因素對社交行為的影響可能相對較為分散。CUMS抑郁模型和CRS抑郁模型在行為學表現(xiàn)上存在明顯差異。CUMS模型在誘導動物快感缺失、活動減少和絕望行為方面更為突出，而CRS模型在影響動物社交行為方面表現(xiàn)較為明顯。這些差異可能與兩種模型的應激方式、應激強度和持續(xù)時間等因素有關。深入研究這些行為學差異，有助于我們更好地理解抑郁癥的發(fā)病機制，為抑郁癥的治療和干預提供更有針對性的思路和方法。5.2神經(jīng)生物學機制差異5.2.1單胺類遞質(zhì)系統(tǒng)在抑郁癥的發(fā)病機制中，單胺類遞質(zhì)系統(tǒng)起著關鍵作用，慢性不可預計溫和應激（CUMS）抑郁模型和慢性束縛應激（CRS）抑郁模型在該系統(tǒng)的變化上存在顯著差異。在CUMS模型中，多種不可預測的溫和應激刺激會導致動物腦內(nèi)5-羥色胺（5-HT）、多巴胺（DA）、去甲腎上腺素（NE）等單胺類遞質(zhì)水平發(fā)生明顯改變。研究表明，經(jīng)過四周的CUMS刺激，大鼠腦內(nèi)海馬、前額葉皮質(zhì)等多個腦區(qū)的5-HT含量顯著下降。5-HT作為調(diào)節(jié)情緒、睡眠、食欲等重要生理功能的神經(jīng)遞質(zhì)，其水平降低可能導致動物出現(xiàn)情緒低落、快感缺失、睡眠障礙等抑郁樣癥狀。CUMS刺激還會影響5-HT受體的表達和功能。5-HT1A受體作為5-HT系統(tǒng)中的重要受體亞型，在CUMS模型中，其表達量可能會發(fā)生改變，導致5-HT信號傳導異常，進一步加重抑郁癥狀。DA在調(diào)節(jié)動機、獎賞和運動等方面發(fā)揮著重要作用。在CUMS模型中，腦內(nèi)DA水平也會下降，尤其是中腦邊緣多巴胺系統(tǒng)的功能受到抑制。這可能導致動物對獎賞的敏感性降低，出現(xiàn)快感缺失和行為動力不足的癥狀。研究發(fā)現(xiàn)，CUMS模型大鼠在糖水偏好實驗中對糖水的偏愛降低，可能與中腦邊緣多巴胺系統(tǒng)中DA水平下降，導致獎賞通路功能受損有關。NE在調(diào)節(jié)注意力、警覺性和情緒穩(wěn)定性方面具有重要作用。CUMS刺激會使腦內(nèi)NE水平降低，影響動物的注意力和情緒調(diào)節(jié)能力。NE水平的下降可能導致動物出現(xiàn)焦慮、抑郁等情緒癥狀，以及對環(huán)境變化的適應能力下降。CRS模型由于應激刺激相對單一，對單胺類遞質(zhì)系統(tǒng)的影響與CUMS模型存在一定差異。在CRS模型中，雖然也會出現(xiàn)單胺類遞質(zhì)水平的下降，但下降幅度可能相對較小。研究顯示，經(jīng)過三周的束縛應激，小鼠腦內(nèi)5-HT含量有所降低，但降低程度不如CUMS模型小鼠明顯。這可能是因為束縛應激對動物神經(jīng)系統(tǒng)的影響相對局限，沒有像CUMS模型那樣從多個方面對神經(jīng)遞質(zhì)系統(tǒng)產(chǎn)生強烈的干擾。CRS模型對不同腦區(qū)單胺類遞質(zhì)的影響可能存在特異性。與CUMS模型相比，CRS模型可能對某些腦區(qū)的單胺類遞質(zhì)影響更為顯著。研究發(fā)現(xiàn)，CRS模型可能更傾向于影響杏仁核等與情緒調(diào)節(jié)密切相關腦區(qū)的DA和NE水平。杏仁核在情緒處理和情緒記憶中起著關鍵作用，CRS模型中杏仁核單胺類遞質(zhì)水平的改變，可能導致動物情緒調(diào)節(jié)功能紊亂，出現(xiàn)焦慮、恐懼等情緒癥狀，進而影響其社交行為。CUMS抑郁模型和CRS抑郁模型在單胺類遞質(zhì)系統(tǒng)的變化上存在差異。CUMS模型由于多種應激因素的綜合作用，對單胺類遞質(zhì)系統(tǒng)的影響更為廣泛和深刻，導致遞質(zhì)水平下降更為明顯，涉及多個腦區(qū)和多種受體亞型。而CRS模型對單胺類遞質(zhì)系統(tǒng)的影響相對較小且具有一定的腦區(qū)特異性。深入研究這些差異，有助于進一步揭示抑郁癥的發(fā)病機制，為開發(fā)針對性的抗抑郁藥物提供理論依據(jù)。5.2.2神經(jīng)可塑性相關指標神經(jīng)可塑性在抑郁癥的發(fā)病機制中扮演著關鍵角色，慢性不可預計溫和應激（CUMS）抑郁模型和慢性束縛應激（CRS）抑郁模型在神經(jīng)可塑性相關指標的變化上呈現(xiàn)出各自的特點和差異。腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子（BDNF）是神經(jīng)可塑性的重要調(diào)節(jié)因子，對神經(jīng)元的存活、生長、分化和突觸可塑性具有關鍵作用。在CUMS模型中，長時間的不可預測溫和應激會導致BDNF表達顯著下降。研究表明，經(jīng)過四周的CUMS刺激，大鼠海馬區(qū)BDNF的mRNA和蛋白質(zhì)表達水平均明顯降低。海馬區(qū)是與學習、記憶和情緒調(diào)節(jié)密切相關的腦區(qū)，BDNF表達的減少會損害海馬神經(jīng)元的正常功能，導致神經(jīng)元萎縮、樹突棘密度減少、神經(jīng)發(fā)生抑制等。這一系列神經(jīng)可塑性的改變會進一步影響海馬與其他腦區(qū)之間的神經(jīng)環(huán)路連接，導致情緒調(diào)節(jié)功能障礙，引發(fā)抑郁樣癥狀。突觸相關蛋白，如突觸后致密蛋白95（PSD-95）和突觸素1（Synapsin1），在維持突觸結構和功能的穩(wěn)定性方面發(fā)揮著重要作用。在CUMS模型中，這些突觸相關蛋白的表達也會受到影響。PSD-95主要位于突觸后膜，參與突觸的形成和信號傳遞。CUMS刺激后，海馬區(qū)PSD-95的表達下降，可能導致突觸后膜的結構和功能受損，影響神經(jīng)信號的傳遞效率。Synapsin1參與突觸小泡的運輸和釋放，其表達減少會影響神經(jīng)遞質(zhì)的釋放，進一步破壞神經(jīng)傳遞的正常功能。CRS模型對神經(jīng)可塑性相關指標也有影響，但與CUMS模型存在差異。雖然CRS模型也會導致BDNF表達下降，但下降程度可能相對較小。研究發(fā)現(xiàn)，經(jīng)過三周的束縛應激，小鼠海馬區(qū)BDNF的表達有所降低，但降低幅度低于CUMS模型小鼠。這可能是因為束縛應激的刺激方式相對單一，對神經(jīng)可塑性的影響不如CUMS模型全面和強烈。在突觸相關蛋白方面，CRS模型對PSD-95和Synapsin1表達的影響可能具有不同的模式。與CUMS模型相比，CRS模型可能對某些腦區(qū)的突觸相關蛋白影響更為顯著。研究顯示，CRS模型可能更傾向于影響前額葉皮質(zhì)等腦區(qū)的Synapsin1表達。前額葉皮質(zhì)在認知、情緒調(diào)節(jié)和行為控制中起著重要作用，Synapsin1表達的改變可能導致前額葉皮質(zhì)的神經(jīng)傳遞和突觸可塑性受損，影響動物的認知功能和情緒調(diào)節(jié)能力，進而表現(xiàn)出抑郁樣行為。CUMS抑郁模型和CRS抑郁模型在神經(jīng)可塑性相關指標的變化上存在差