GMP良好操作規(guī)范第一章廠房與設(shè)施1.1選址與總圖廠區(qū)應(yīng)遠(yuǎn)離粉塵、有害氣體、蟲害孳生地及重噪聲源，周圍50m內(nèi)不得有垃圾堆、糞坑、露天廁所。地勢(shì)高燥，排水坡度≥0.5%，地下水位低于地基1m。廠區(qū)內(nèi)生產(chǎn)、行政、生活、輔助區(qū)嚴(yán)格分隔，主干道寬度≥6m，混凝土硬化，邊緣設(shè)排水暗溝；綠化選用常綠低矮灌木，不得產(chǎn)生花粉飛揚(yáng)。1.2建筑結(jié)構(gòu)與內(nèi)表面生產(chǎn)區(qū)采用鋼筋混凝土框架，耐火等級(jí)二級(jí)以上。內(nèi)墻面貼?；⒅闊o(wú)機(jī)飾面砂漿，表面平整度≤2mm/2m，陰陽(yáng)角圓弧R≥50mm；頂棚為雙層凈化板，接縫中性硅酮膠密封，吊頂承載≥1.2kN/m2。地面用2mm聚氨酯自流平+環(huán)氧彩砂罩面，抗靜電表面電阻10?–10?Ω；坡度1%坡向地漏，地漏帶水封≥50mm，配不銹鋼篦子可快速開啟。1.3空調(diào)與潔凈分級(jí)按產(chǎn)品風(fēng)險(xiǎn)等級(jí)劃分：高風(fēng)險(xiǎn)終末滅菌區(qū)背景D級(jí)，局部A級(jí)；非終末滅菌區(qū)背景C級(jí)，局部A級(jí)。A級(jí)層流截面風(fēng)速0.36–0.54m/s，氣流流型為單向垂直流，工作面高度測(cè)點(diǎn)最大偏差≤±20%。C/D級(jí)換氣次數(shù)≥20次/h，溫濕度18–26℃、RH45–65%，壓差梯度≥12.5Pa?？照{(diào)機(jī)組配三級(jí)過(guò)濾：G4+F8+H13，H13效率≥99.95%@0.3μm，壓差監(jiān)測(cè)與PLC聯(lián)動(dòng)，超標(biāo)自動(dòng)聲光報(bào)警。1.4倉(cāng)儲(chǔ)與物流原輔料、包材、成品、不合格品四區(qū)獨(dú)立，溫度分類：常溫15–25℃、陰涼≤20℃、冷藏2–8℃、冷凍≤–15℃。冷庫(kù)雙路供電+UPS30min，配有聲短信雙報(bào)警。倉(cāng)庫(kù)設(shè)氣密門和防鼠板(高度≥60cm)，照明防爆LED300lx，貨架距墻≥30cm，離地≥10cm。原輔料按“批次-貨位-狀態(tài)”三色標(biāo)管理：綠合格、黃待檢、紅不合格。第二章設(shè)備與儀器2.1設(shè)計(jì)選型接觸產(chǎn)品的表面316L不銹鋼，Ra≤0.8μm，焊縫100%內(nèi)窺檢測(cè)，鈍化后藍(lán)點(diǎn)法檢驗(yàn)無(wú)藍(lán)點(diǎn)。設(shè)備內(nèi)壁無(wú)死角，坡度≥3%自流排空。密封件選用FDA認(rèn)證EPDM或PTFE，禁止使用含石棉、木質(zhì)材料。2.2安裝與校準(zhǔn)設(shè)備基礎(chǔ)加減震墊，水平度≤0.2mm/m。關(guān)鍵儀表(溫度、壓力、轉(zhuǎn)速、稱重)納入計(jì)量臺(tái)賬，按風(fēng)險(xiǎn)分級(jí)A/B/C：A級(jí)半年外校一次，B級(jí)一年，C級(jí)兩年。校準(zhǔn)結(jié)果貼“綠/黃/紅”標(biāo)識(shí)，偏差>允差即停用并啟動(dòng)CAPA。2.3清潔與消毒制定“一機(jī)一策”清潔規(guī)程，包括拆洗點(diǎn)、溶劑、濃度、時(shí)間、干燥方式。CIP系統(tǒng)最終淋洗水電導(dǎo)率≤1.3μS/cm，TOC≤0.5mg/L。消毒采用3%過(guò)氧化氫或75%乙醇，輪換周期每月，防止耐藥。清潔驗(yàn)證分三批，取樣點(diǎn)最難清潔部位，棉簽擦拭25cm2，微生物≤1CFU/25cm2，殘留≤10ppm。2.4維護(hù)與故障實(shí)行TPM全員生產(chǎn)維護(hù)，操作工點(diǎn)檢、維修工巡檢、工程師周檢。故障分級(jí)：Ⅰ級(jí)停機(jī)>4h立即上報(bào)，Ⅱ級(jí)<4h記錄于日志。備件安全庫(kù)存=月均消耗×采購(gòu)周期×1.2，關(guān)鍵備件加貼RFID電子標(biāo)簽，實(shí)現(xiàn)掃碼出入庫(kù)。第三章物料管理3.1供應(yīng)商審計(jì)按風(fēng)險(xiǎn)矩陣將物料分為關(guān)鍵、主要、一般三級(jí)。關(guān)鍵物料供應(yīng)商每?jī)赡戡F(xiàn)場(chǎng)審計(jì)一次，查看其廠房、QC實(shí)驗(yàn)室、變更控制、OOS處理。首次供貨三批全檢+穩(wěn)定性考察，合格后納入合格供應(yīng)商清單。3.2接收與取樣物料到貨先核對(duì)運(yùn)輸溫度記錄，超溫拒收。外觀檢查包裝完整性、標(biāo)簽、COA。取樣在D級(jí)背景局部A級(jí)取樣間，使用無(wú)菌取樣器，每包件數(shù)≤3抽1件，>3抽√n+1件，取樣量=全檢量×2+留樣量。取樣后貼“已取樣”標(biāo)簽，立即密封。3.3儲(chǔ)存與發(fā)放原輔料按“先進(jìn)先出”原則，系統(tǒng)鎖定近效期≤90天物料。稱量中心設(shè)負(fù)壓除塵罩，配料桶雙層蓋，內(nèi)蓋加鉛封。發(fā)放時(shí)雙人復(fù)核，掃碼出庫(kù)，系統(tǒng)自動(dòng)生成“物料平衡率”，公式：(領(lǐng)用量+退庫(kù)量)/理論量×100%，可接受范圍98–102%。3.4不合格品與召回不合格品立即移入紅色隔離區(qū)，48h內(nèi)啟動(dòng)OOS調(diào)查，30%檢品復(fù)檢。確認(rèn)不合格后，QA下發(fā)銷毀單，經(jīng)手人、監(jiān)銷人、QA三方簽字，全程視頻監(jiān)控刻錄保存≥2年。召回分級(jí)：Ⅰ級(jí)危及健康24h內(nèi)啟動(dòng)，Ⅱ級(jí)可逆不良反應(yīng)72h內(nèi)啟動(dòng)，Ⅲ級(jí)質(zhì)量隱患7日內(nèi)啟動(dòng)。第四章生產(chǎn)管理4.1生產(chǎn)處方與批記錄處方經(jīng)研發(fā)、生產(chǎn)、質(zhì)量、注冊(cè)四方會(huì)簽，任何變更執(zhí)行變更控制。批生產(chǎn)記錄(BPR)按工序設(shè)計(jì)，每頁(yè)右上角統(tǒng)一編碼，防止漏頁(yè)。關(guān)鍵步驟如滅菌、混合、灌裝設(shè)雙人復(fù)核，電子簽名+手寫簽名雙軌。4.2潔凈區(qū)行為規(guī)范進(jìn)入B級(jí)區(qū)須穿無(wú)菌內(nèi)衣+無(wú)菌外衣+無(wú)菌靴，手消毒每進(jìn)一次換一次無(wú)菌手套。動(dòng)作緩慢，避免大幅度轉(zhuǎn)身，講話貼近耳語(yǔ)。地面粘塵墊每班更換一次，風(fēng)淋室互鎖失效立即停產(chǎn)檢修。4.3交叉污染控制高致敏、高活性、激素、細(xì)胞毒類產(chǎn)品使用獨(dú)立廠房或?qū)Ｓ蒙a(chǎn)線，空調(diào)系統(tǒng)全排風(fēng)，回風(fēng)禁止循環(huán)。切換品種執(zhí)行“三階段”清潔：①拆洗②在線清洗③空載運(yùn)行，檢測(cè)殘留合格后方可生產(chǎn)下一品種。4.4滅菌與無(wú)菌操作濕熱滅菌程序Fo≥12min，冷點(diǎn)與熱點(diǎn)溫差≤1℃，生物指示劑Bacillusstearothermophilus10?CFU/支，培養(yǎng)7天陰性。無(wú)菌灌裝前對(duì)A級(jí)區(qū)進(jìn)行VHP熏蒸，濃度≥380ppm，維持60min，殺孢子對(duì)數(shù)下降值≥6。灌裝針頭每30min在線監(jiān)測(cè)可見(jiàn)異物，≥50μm顆粒立即停機(jī)調(diào)查。4.5包裝與貼簽使用電子監(jiān)管碼系統(tǒng)，賦碼率100%，三級(jí)關(guān)聯(lián)：小盒-中盒-箱。貼簽機(jī)配視覺(jué)檢測(cè)，OCR+條碼雙重識(shí)別，剔除率<0.1%。標(biāo)簽發(fā)放按“計(jì)數(shù)發(fā)放-計(jì)數(shù)退回-計(jì)數(shù)銷毀”閉環(huán)，破損標(biāo)簽立即粉碎，記錄重量。第五章質(zhì)量控制實(shí)驗(yàn)室5.1環(huán)境分級(jí)微生物限度室、無(wú)菌室、陽(yáng)性對(duì)照室三室獨(dú)立，陽(yáng)性對(duì)照室保持相對(duì)負(fù)壓–5Pa，直排HEPA過(guò)濾后高空排放。無(wú)菌室空氣懸浮粒子≥0.5μm≤3520個(gè)/m3，沉降菌≤1CFU/皿(Φ90mm，4h)。5.2取樣與留樣每批成品留樣量≥2倍全檢量，冷藏2–8℃，保存至有效期后一年。原料藥留樣量≥3倍全檢量，保存三年。留樣柜雙鎖，QA與QC各持一把，進(jìn)出登記。5.3檢驗(yàn)方法驗(yàn)證按ICHQ2(R1)驗(yàn)證：專屬性、線性、范圍、準(zhǔn)確度、精密度、檢測(cè)限、定量限、耐用度。含量HPLC方法系統(tǒng)精密度RSD≤1.0%，中間精密度≤2.0%。微生物方法驗(yàn)證包括回收率、指示菌、抑菌性消除。5.4OOS/OOT管理檢驗(yàn)員首次發(fā)現(xiàn)OOS立即報(bào)告QC主管，24h內(nèi)啟動(dòng)實(shí)驗(yàn)室調(diào)查：儀器、試劑、操作、計(jì)算、環(huán)境。若未發(fā)現(xiàn)實(shí)驗(yàn)室錯(cuò)誤，啟動(dòng)生產(chǎn)/取樣擴(kuò)大調(diào)查，10個(gè)工作日內(nèi)完成。OOT趨勢(shì)調(diào)查以連續(xù)3批超出±2σ為觸發(fā)點(diǎn)，評(píng)估對(duì)工藝能力的影響。5.5穩(wěn)定性考察長(zhǎng)期穩(wěn)定性：第一年內(nèi)每3個(gè)月檢測(cè)，第二年每6個(gè)月，第三年起每年，直至有效期后一年。加速條件40℃±2℃/75%RH±5%，6個(gè)月。光穩(wěn)定性按ICHQ1B，總照度≥1.2×10?lux·h，近紫外≥200Wh/m2。穩(wěn)定性失敗立即啟動(dòng)召回評(píng)估。第六章驗(yàn)證與確認(rèn)6.1設(shè)計(jì)確認(rèn)DQ用戶需求URS逐條對(duì)應(yīng)設(shè)計(jì)文件，關(guān)鍵條款如材質(zhì)、表面處理、在線檢測(cè)必須量化。DQ報(bào)告經(jīng)生產(chǎn)、工程、質(zhì)量、EHS會(huì)簽。6.2安裝確認(rèn)IQ核對(duì)到貨清單、圖紙、備件、軟件版本。電纜接線每根做導(dǎo)通、絕緣測(cè)試，PLCI/O點(diǎn)100%模擬。儀表校準(zhǔn)證書納入IQ包。6.3運(yùn)行確認(rèn)OQ空載運(yùn)行，測(cè)試報(bào)警、聯(lián)鎖、急停、權(quán)限管理。溫度分布空載±1℃，濕度±5%RH。軟件按GAMP5要求，關(guān)鍵功能逐條測(cè)試，記錄截圖。6.4性能確認(rèn)PQ三批滿載，模擬最壞條件：最大批量、最短滅菌時(shí)間、最低轉(zhuǎn)速。PQ指標(biāo)：產(chǎn)量、含量均勻度、水分、溶出、微生物。PQ報(bào)告結(jié)論需明確“設(shè)備性能持續(xù)可靠，可用于商業(yè)化生產(chǎn)”。6.5再驗(yàn)證與變更關(guān)鍵設(shè)備每年回顧，趨勢(shì)分析若出現(xiàn)3σ漂移即觸發(fā)再驗(yàn)證。變更分級(jí)：重大變更(工藝、設(shè)備、原料)需報(bào)藥監(jiān)部門備案；中等變更執(zhí)行前驗(yàn)證；微小變更年度回顧。第七章衛(wèi)生與蟲害控制7.1人員衛(wèi)生生產(chǎn)區(qū)設(shè)“七步”洗手：濕-皂-刷-沖-干-噴-烘，指甲≤1mm，禁止涂指甲油。每年體檢一次，包括皮膚、呼吸道、腸道致病菌篩查，陽(yáng)性調(diào)崗。7.2環(huán)境清潔潔凈區(qū)每班生產(chǎn)結(jié)束先真空吸塵→純化水擦拭→消毒劑擦拭→紫外照射30min。消毒劑輪換：0.1%新潔爾滅、75%乙醇、2%戊二醛，防止耐藥。7.3蟲害綜合管理IPM廠區(qū)外圍設(shè)誘餌站，間隔15m，編號(hào)并月度更換誘餌。廠房入口安裝風(fēng)幕機(jī)，風(fēng)速≥7m/s。夜間紫外線誘蟲燈24h運(yùn)行，每周清理蟲尸并記錄。第八章文件與記錄8.1文件生命周期起草-審核-批準(zhǔn)-培訓(xùn)-生效-復(fù)審-作廢。版本號(hào)格式：V×.×，重大升級(jí)整數(shù)位加1，微小修訂小數(shù)位加1。作廢文件蓋“作廢”章，電子文件移至“作廢”目錄，保存至產(chǎn)品生命周期后5年。8.2電子數(shù)據(jù)合規(guī)系統(tǒng)權(quán)限分級(jí)：管理員-超級(jí)用戶-普通用戶，采用WindowsAD域控+指紋登錄。審計(jì)追蹤不可關(guān)閉，記錄包括舊值-新值-用戶ID-時(shí)間戳-工作站名。數(shù)據(jù)備份每日增量、每周全量，磁帶離線保存至異地銀行保管箱，保存期限同紙質(zhì)記錄。8.3批生產(chǎn)記錄審核每批產(chǎn)品放行前，QA對(duì)批記錄執(zhí)行“四查”：物料平衡、收率、關(guān)鍵參數(shù)、偏差。任何一項(xiàng)超標(biāo)均不得放行，須完成CAPA并經(jīng)過(guò)質(zhì)量受權(quán)人批準(zhǔn)。第九章投訴與不良反應(yīng)9.1投訴分級(jí)質(zhì)量投訴48h內(nèi)回復(fù)，嚴(yán)重不良反應(yīng)24h內(nèi)報(bào)告藥監(jiān)。投訴樣品冷藏2–8℃保存至投訴關(guān)閉后30天。9.2根因分析采用魚骨圖+5Whys，必要時(shí)引入FMEA。對(duì)重復(fù)投訴>3次/年啟動(dòng)專項(xiàng)小組，30天內(nèi)完成系統(tǒng)改進(jìn)。9.3糾正與預(yù)防CAPACAPA編號(hào)規(guī)則：年份+部門+序號(hào)，如2025-QC-001。措施分立即糾正、長(zhǎng)期預(yù)防兩類，完成率每月質(zhì)量例會(huì)通報(bào)，關(guān)閉標(biāo)準(zhǔn)：措施有效且3個(gè)月內(nèi)無(wú)復(fù)發(fā)。第十章自檢與持續(xù)改進(jìn)10.1自檢計(jì)劃每年制定滾動(dòng)自檢計(jì)劃，覆蓋GMP全條款，高風(fēng)險(xiǎn)區(qū)域半年一次。自檢組由跨部門人員組成，組長(zhǎng)不得自檢本部門。10.2自檢實(shí)施提前7天下發(fā)自檢通知，現(xiàn)場(chǎng)使用電子檢查表，發(fā)現(xiàn)問(wèn)題拍照+GPS定位，實(shí)時(shí)上傳QMS系統(tǒng)。末次會(huì)議當(dāng)天出具初步報(bào)告，10個(gè)工作日內(nèi)完成正式報(bào)告。10.3績(jī)效指標(biāo)KPI設(shè)立質(zhì)量指數(shù)QI=(放行批數(shù)/總批數(shù))×100%，目標(biāo)≥99.5%；客戶投訴率≤0.05%；CAPA按時(shí)關(guān)閉率≥95%。KPI納入管理層年度績(jī)效，權(quán)重占30%。10.4持續(xù)改進(jìn)工具采用PDCA+精益六西格瑪DMAIC，對(duì)關(guān)鍵缺陷項(xiàng)目成立攻關(guān)小組，定義缺陷為“關(guān)鍵質(zhì)量屬性偏離”，目標(biāo)缺陷率降低50%。每季度評(píng)審一次，成果固化到SOP，更新培訓(xùn)教材。第十一章人員培訓(xùn)與資質(zhì)11.1培訓(xùn)體系三級(jí)培訓(xùn)：公司級(jí)、部門級(jí)、崗位級(jí)。新員工入職完成GMP基礎(chǔ)、安全、崗位SOP三級(jí)考核，合格分?jǐn)?shù)≥80分。年度再培訓(xùn)不少于20學(xué)時(shí)，采用e-learning+現(xiàn)場(chǎng)實(shí)操+VR模擬。11.2資質(zhì)認(rèn)定關(guān)鍵崗位(無(wú)菌操作、QC微生物、鍋爐、電工)須持國(guó)家特種作業(yè)證，內(nèi)部再評(píng)估每年一次，現(xiàn)場(chǎng)實(shí)操評(píng)分≥90分方可續(xù)聘。11.3培訓(xùn)效果評(píng)估采用Kirkpatrick四級(jí)評(píng)估：反應(yīng)-學(xué)習(xí)-行為-結(jié)果。行為層由上級(jí)根據(jù)OJT觀察表打分，結(jié)果層以KPI提升為證據(jù)，未達(dá)目標(biāo)啟動(dòng)追加培訓(xùn)。第十二章產(chǎn)品發(fā)運(yùn)與召回12.1發(fā)運(yùn)條件冷鏈產(chǎn)品使用驗(yàn)證合格的冷藏車，溫度記錄儀精度±0.5℃，每5min記錄一次，數(shù)據(jù)隨貨移交。裝車前預(yù)冷至2–8℃，運(yùn)輸最大時(shí)限48h。12.2運(yùn)輸確認(rèn)每年夏季、冬季各執(zhí)行一次運(yùn)輸確認(rèn)，模擬最差路線：最長(zhǎng)距離+最高/最低環(huán)境溫度+最長(zhǎng)時(shí)限。確認(rèn)合格后方可商業(yè)化運(yùn)輸。12.3召回演練每?jī)赡赀M(jìn)行一次模擬召回，目標(biāo)：4h內(nèi)追溯100%一級(jí)經(jīng)銷商，24h內(nèi)追溯90%終端。召回小組包括質(zhì)量、物流、法務(wù)、公關(guān)，演練結(jié)束2h內(nèi)出具總結(jié)報(bào)告，缺陷立即整改。第十三章環(huán)境保護(hù)與職業(yè)健康13.1廢水處理生產(chǎn)廢水分類收集：高濃有機(jī)、高鹽、含抗生素、一般清洗水?？股貜U水采用“臭氧催化氧化+MBR”工藝，出水COD≤80mg/L，抗生素活性<0.1μg/L。在線監(jiān)測(cè)與環(huán)保局聯(lián)網(wǎng)。13.2廢氣治理溶劑廢氣經(jīng)“深冷回收+活性炭吸附+催化燃燒”，VOCs排放濃度≤20mg/m3，臭氣濃度≤1000無(wú)量綱。排氣筒高度≥15m，設(shè)永久采樣平臺(tái)。13.3職業(yè)暴露限值對(duì)高活性原料藥設(shè)置密閉隔離器，OEB等級(jí)≥4級(jí)，操作在–50Pa負(fù)壓箱內(nèi)，配雙層手套泄漏測(cè)試<1mL/min。每年對(duì)操作工進(jìn)行尿樣生物監(jiān)測(cè)，結(jié)果存檔20年。第十四章數(shù)據(jù)可靠性案例14.1電子天平天平帶自動(dòng)校準(zhǔn)模塊，每天開機(jī)自檢，外部砝碼校準(zhǔn)每月一次。稱量數(shù)據(jù)通過(guò)RS232實(shí)時(shí)傳輸至LIMS，不可手工錄入。異常數(shù)據(jù)系統(tǒng)自動(dòng)標(biāo)紅，需QA授權(quán)方可修改，修改原因強(qiáng)制填寫。14.2HPLC序列序列運(yùn)行前進(jìn)行系統(tǒng)適用性，理論塔板數(shù)、拖尾因子、RSD合格后方可進(jìn)樣。序列中插入雙空白、質(zhì)控樣，確保無(wú)殘留干擾。審計(jì)追蹤記錄進(jìn)樣時(shí)間、積分參數(shù)、修改歷史，確?？勺匪?。第十五章質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理15.1風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估流程采用ICHQ9，步驟：風(fēng)險(xiǎn)識(shí)別-分析-評(píng)估-控制-溝通-審核。工具：FMEA用于設(shè)備，HAZOP用于工藝，F(xiàn)TA用于公用