白血病睪丸浸潤與生育力保護(hù)February

03,

2026Contents

白血病睪丸浸潤概述

睪丸浸潤發(fā)生機(jī)制

治療方式及生殖毒性

生育力保護(hù)策略

挑戰(zhàn)與未來方向白血病睪丸浸潤與生育力保護(hù)|

FEBRUARY

03,2026

血液腫瘤的隱匿性轉(zhuǎn)移

白血病是我國兒童腫瘤發(fā)病率之首，達(dá)

35.6/100

。其中，(ALL)

占

70% 75%。約

20%

的

ALL

患兒可能出現(xiàn)睪丸浸潤。一旦發(fā)生，患兒長期生存率與生活質(zhì)量

。血-睪屏障使化療藥物（如甲氨蝶呤）在睪丸局部濃度僅為血液的25% 50%，腫瘤清除效果差。睪丸內(nèi)環(huán)境（如CXCL12/CXCR4軸、雄激素、半乳糖凝集素-1等）抑制免疫反應(yīng)，為白血病細(xì)胞存活提供條件。ETV6-RUNX1

患兒睪丸浸潤風(fēng)險(xiǎn)較高，可能與RAC1激活CXCL12/CXCR4軸介導(dǎo)的遷移有關(guān)。睪丸浸潤需全身化療聯(lián)合局部治療（放療/手術(shù)），單純局部處理易致短期骨髓復(fù)發(fā)。治療同時(shí)需關(guān)注生殖毒性，

。。約20%的白血病睪丸浸潤顯著降低患兒

與急性淋巴細(xì)胞白血病患兒可能出現(xiàn)睪丸受累。血-睪屏障使化療藥物（如甲氨蝶呤）在睪丸局部濃度僅為血藥濃度的25%~50%，腫瘤殺滅效果差。

睪丸微環(huán)境（如CXCL12/CXCR4軸、免疫抑制因子）為白血病細(xì)胞存活提供有利條件，促進(jìn)浸潤與耐藥。單純局部治療（如放療、睪丸切除）后數(shù)月內(nèi)常出現(xiàn)，提示需結(jié)合

。53%傳統(tǒng)治療10年無事件生存率→72%大劑量甲氨蝶呤(≥500

mg/m2)治療采用大劑量甲氨蝶呤強(qiáng)化治療可顯著降低睪丸浸潤率，并提升長期生存。白血病睪丸浸潤概述臨床核心矛盾：有效治療白血病睪丸浸潤（全身/局部）與保護(hù)患兒遠(yuǎn)期及之間存在根本性沖突。（如大劑量甲氨蝶呤）：提升睪丸間質(zhì)藥物滲透，降低復(fù)發(fā)率。：有效清除局部腫瘤細(xì)胞，預(yù)防髓外及全身復(fù)發(fā)。：為復(fù)發(fā)/難治性孤立性睪丸浸潤提供高緩解率新選CAR-T擇。：導(dǎo)致氧化/內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激、生殖細(xì)胞凋亡、激素水平紊亂。：劑量依賴性損害生精上皮與血-睪屏障，≥6

Gy可能導(dǎo)致永久性不育。CAR-T：潛在的長期炎性因子釋放破壞睪丸微環(huán)境。：單側(cè)切除亦可能短期影響精子發(fā)生。所有治療手段均對睪丸生精功能構(gòu)成不同程度的遠(yuǎn)期威脅。治療方案需在

與間精細(xì)權(quán)衡，并（如精子/睪丸組織冷凍），以實(shí)現(xiàn)治療與生命質(zhì)量的最終平衡。

白血病細(xì)胞的侵襲與轉(zhuǎn)移路徑

CXCL12/CXCR4白血病睪丸浸潤發(fā)生機(jī)制的關(guān)鍵通路的關(guān)鍵→CXCL12/CXCR4趨化軸是驅(qū)動(dòng)白血病細(xì)胞信號通路。

表達(dá)，病理狀態(tài)下(CXCL12)

主要由亦可表達(dá)。正常生理狀態(tài)主要來源為支持細(xì)胞。(CXCR4)

在表面高度表達(dá)。表達(dá)CXCR4的白血病細(xì)胞會向CXCL12濃度梯度發(fā)生。

在小鼠模型中，敲除CXCR4基因或使用抗CXCR4抗體治療，可 腫瘤細(xì)胞向睪丸的遷移，并有效防止睪丸浸潤發(fā)生。為臨床靶向治療提供理論依據(jù)。CXCL12/CXCR4-血-睪屏障由相鄰支持細(xì)胞通過緊密連接蛋白（如Claudin、Occludin）構(gòu)成，分隔生精小管與睪丸間質(zhì)，維持微環(huán)境穩(wěn)定。白血病細(xì)胞浸潤初期主要局限在間質(zhì)組織，血-睪屏障能有效阻止腫瘤細(xì)胞侵入生精小管，晚期屏障破壞后才發(fā)生小管浸潤。

化療藥物

MTX

在睪丸中濃度顯著降低——間質(zhì)濃度僅為血藥濃度的

25%–50%

，生精小管內(nèi)濃度僅

2%–6%

，影響局部腫瘤殺滅效果。血-睪屏障通過物理阻隔與藥物滲透限制，在白血病睪丸浸潤過程中形成雙重保護(hù)機(jī)制，但也成為藥物滲透的治療障礙。睪丸內(nèi)免疫抑制環(huán)境（如

-1

、 、雄激素介導(dǎo)的Treg細(xì)胞誘導(dǎo)）與血-睪屏障共同作用，為白血病細(xì)胞存活提供條件。MTX緊密連接蛋白Claudin/Occludin睪丸是人體重要的 ，其核心功能是保護(hù)脆弱的生殖細(xì)胞（精子）免受宿主自身免疫系統(tǒng)的攻擊，從而維持正常的生精過程。(SertoliCell)作為免疫豁免的核心執(zhí)行者，支持細(xì)胞通過分泌多種免疫抑制因子，有效抑制淋巴細(xì)胞的增殖，并促進(jìn)活化的T細(xì)胞發(fā)生凋亡。在白血?。ㄌ貏e是急性淋巴細(xì)胞白血?。┌l(fā)生睪丸浸潤的過程中，睪丸固有的 為白血病細(xì)胞的存活、增殖和免疫逃逸提供了“庇護(hù)所”。抑制性因子幫助腫瘤細(xì)胞逃避免疫監(jiān)視。局部免疫耐受環(huán)境利于腫瘤細(xì)胞定植。

血-睪屏障物理性限制免疫細(xì)胞進(jìn)入。?主動(dòng)誘導(dǎo)對“異己”細(xì)胞的免疫耐受。理解睪丸的免疫豁免特性，是制定針對白血病睪丸浸潤的有效診斷、治療及生育力保護(hù)策略的關(guān)鍵生物學(xué)基礎(chǔ)。??-1(Galectin-1):誘導(dǎo)淋巴細(xì)胞凋亡，并促進(jìn)調(diào)節(jié)性T細(xì)胞(Treg)

的生成。( PGE?):抑制T細(xì)胞與自然殺傷細(xì)胞(NK)的功能，誘導(dǎo)局部免疫耐受。(Androgen):

維持血-睪屏障的完整性，抑制促炎反應(yīng)與CD4?

T細(xì)胞浸潤，同時(shí)促進(jìn)Treg生成。?白血病睪丸浸潤發(fā)生機(jī)制的關(guān)鍵分子基礎(chǔ)ETV6-RUNX1與B細(xì)胞急性淋巴細(xì)胞白血病患兒較高的睪丸浸潤發(fā)生率相關(guān)。：通過增加活性RAC1蛋白，激活CXCL12/CXCR4軸，驅(qū)動(dòng)白血病細(xì)胞向睪丸遷移和定植。：對常規(guī)化療藥物敏感性高，通常預(yù)后良好。GSTT1表達(dá)與ALL復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)增加顯著相關(guān)。：可導(dǎo)致激素耐藥，使?jié)娔崴升堉委煼磻?yīng)不佳風(fēng)險(xiǎn)

6.7。：復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)

5.9

，是睪丸浸潤復(fù)發(fā)的重要風(fēng)險(xiǎn)因子。KMT2ArB-ALL的不良預(yù)后因子，可能與睪丸浸潤易感性相關(guān)。：抑制正常造血發(fā)育，驅(qū)動(dòng)白血病發(fā)生。：對治療反應(yīng)和預(yù)后較差，是睪丸浸潤的潛在驅(qū)動(dòng)基因。三種突變基因通過不同機(jī)制影響睪丸浸潤風(fēng)險(xiǎn)與治療反應(yīng)。

應(yīng)對策略與生育力保護(hù)

MTX

≥500

mg/m2即為大劑量MTX，用于強(qiáng)化全身治療。提高血漿藥物濃度，增強(qiáng)對睪丸間質(zhì)的滲透，清除殘留細(xì)胞并防止耐藥克隆。MTX 5000mg/m2

方案，相較于中劑量方案，能顯著并提高。臨?床試驗(yàn)表明，采用生精小管結(jié)構(gòu)紊亂生殖細(xì)胞計(jì)數(shù)減少精子質(zhì)量下降1.2.TNF-α,

IL-1β升高。誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。3.雄激素水平下降。，可能為減輕生殖損傷提供一條途徑。研究提示，通過補(bǔ)充特定營養(yǎng)素（如

B12/B17）或進(jìn)行

注：相關(guān)干預(yù)措施的臨床有效性尚待進(jìn)一步驗(yàn)證。CAR-T治療方式及生殖毒性通過基因工程改造自體T細(xì)胞，使其表達(dá)靶向腫瘤抗原的嵌合抗原受體，無需MHC識別即可直接殺傷腫瘤細(xì)胞。該技術(shù)能突破血-睪屏障及睪丸免疫豁免，精準(zhǔn)作用于睪丸浸潤病灶。

對療效顯著。CD19/CD22雙靶向CAR-T治療20例患兒，195.0%。CD19單靶向治療7例患兒均獲完全緩解，

。

可作為 ，聯(lián)合自體造血干細(xì)胞移植，實(shí)現(xiàn)復(fù)發(fā)/難治性B-ALL的持久緩解。

細(xì)胞因子釋放綜合征(CRS)，釋放大量IL-1β、IL-6等炎癥因子。

研究提示，此類炎癥因子可引起睪丸炎癥、生殖細(xì)胞凋亡和精子異常。

CAR-T需長期存續(xù)以預(yù)防復(fù)發(fā)，其在睪丸局部持續(xù)釋放的炎性因子可能破壞生精微環(huán)境，此長期生殖毒性風(fēng)險(xiǎn)有待進(jìn)一步研究證

實(shí)。CAR-T注：CAR-T為復(fù)發(fā)/難治性白血病睪丸浸潤提供了有效治療選擇，但其長期生殖安全性需持續(xù)關(guān)注與評估。治療方式及生殖毒性·

劑量-損傷關(guān)系解析-生精上皮對輻射高度敏感，睪丸放療對生殖功能的損傷程度與照射劑量呈明確正相關(guān)。劑量越高，恢復(fù)時(shí)間越長，永久性損傷風(fēng)險(xiǎn)急劇增加。劑量

15

Gy

時(shí)，可基本保留睪丸間質(zhì)細(xì)胞功能，維持患者自發(fā)性青春期發(fā)育。這是臨床治療中需重點(diǎn)把握的劑量窗口。-誘導(dǎo)的生殖細(xì)胞凋亡（Claudin-11、Occludin表達(dá)下降）2-3

Gy恢復(fù)期約10–24。短期可逆性損傷。4-6

Gy精子恢復(fù)可能需要長達(dá)10。長期恢復(fù)過程。>6

Gy可導(dǎo)致。損傷難以逆轉(zhuǎn)。12

Gy(TBI)約99.5%男性出現(xiàn)永久性不育。極高風(fēng)險(xiǎn)。臨床決策中，精確的劑量控制是保護(hù)生育力的關(guān)鍵。治療方式及生殖毒性發(fā)生的睪丸浸潤，且對側(cè)適用于診斷后≥36睪丸確認(rèn)未受累。此類患兒被認(rèn)為發(fā)生骨髓復(fù)發(fā)的可能性較小，單一局部切除可達(dá)到治療目的，避免不必要的全身治療毒性。有報(bào)道顯示，對移植后緩解91個(gè)月發(fā)生右側(cè)孤立性睪丸浸潤的患兒僅行單側(cè)睪丸切除術(shù)，患兒維持完全緩解狀態(tài)達(dá)2年。~40%術(shù)后3周內(nèi)出現(xiàn)無精子癥或少精子癥2-3多數(shù)患者可恢復(fù)正常的精子發(fā)生單側(cè)睪丸切除仍可能導(dǎo)致暫時(shí)性不育，但多數(shù)患者可在術(shù)后2-3年內(nèi)恢復(fù)正常的精子發(fā)生功能?！?6晚期睪丸浸潤評估節(jié)點(diǎn)3生育力監(jiān)測關(guān)鍵期2-3生育力恢復(fù)觀察期臨床決策

白血病睪丸浸潤治療中的關(guān)鍵考量

對于即將接受性腺毒性治療的青春期男性患兒，冷凍保存精液是目前

。?不應(yīng)僅以治療前的精子參數(shù)下限作為是否進(jìn)行精液冷凍保存的決策標(biāo)準(zhǔn)，其目的在于為患者未來

。技術(shù)成熟保存希望臨床可行12即使白血病治療前精液質(zhì)量已受損（如精子濃度、活力下降），

。日本精子庫數(shù)據(jù)顯示，血液惡性腫瘤患者的80%。3通過卵胞質(zhì)內(nèi)單精子注射技術(shù)，利用冷凍精子成功受孕的35%。基于臨床數(shù)據(jù)的關(guān)鍵指標(biāo)>80%保存成功率35%累計(jì)活產(chǎn)率“精液冷凍為青春期白血病患兒提供了一個(gè)，應(yīng)在治療前與患兒及家庭充分溝通并積極推進(jìn)?！睘槲磥肀Ａ羯Ｍ奈ㄒ豢尚胁呗赃m用于保存生育力，。由于無法通過冷凍精液成為當(dāng)前唯一可行的生育力保存策略?；蛲ㄟ^冷凍保存含有

(SSCs)的睪丸組織，為未來利用等技術(shù)恢復(fù)精子發(fā)生提供了可能性。若睪丸已被白血病細(xì)胞浸潤，移植存在導(dǎo)致受體復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)。研究已證實(shí)浸潤組織的異種移植會導(dǎo)致受體白血病。

冷凍組織可在體外培養(yǎng)中檢測到SSCs標(biāo)志物。

異種移植已在小鼠等動(dòng)物模型中成功實(shí)現(xiàn)精子發(fā)生。

證明了技術(shù)路線的科學(xué)可行性。對于面臨ESHRE的患兒（如接受高強(qiáng)度化療、造血干細(xì)胞移植預(yù)處理、睪丸放療），應(yīng)考慮睪丸組織冷凍保存。

需嚴(yán)格評估：出血/感染風(fēng)險(xiǎn)、患兒預(yù)期生存率。。這是避免移植風(fēng)險(xiǎn)、實(shí)優(yōu)化睪丸組織 ，使其能完成現(xiàn)更安全生育力恢復(fù)的關(guān)鍵。為無法凍精的青春期前患兒保留了未來成為生物學(xué)父親的希望，是現(xiàn)代兒童腫瘤支持性治療與生殖醫(yī)學(xué)交叉領(lǐng)域的重要進(jìn)展。青春期及以后患者的標(biāo)準(zhǔn)選擇。白血病本身及治療前即可能損害精子質(zhì)量（濃度、活力、形態(tài)）。即使參數(shù)受損，通過卵胞質(zhì)內(nèi)單精子注射（ICSI）仍可實(shí)現(xiàn)成功妊娠，累計(jì)活產(chǎn)率可達(dá)35%。

核心：標(biāo)準(zhǔn)途徑，ICSI技術(shù)保障成功率針對精子發(fā)生尚未開始的。精原干細(xì)胞（SSCs）可在體外培養(yǎng)、擴(kuò)增，并通過異種移植恢復(fù)精子發(fā)生能力。?適用于治療前未保存生育力、治療后出現(xiàn)無精子癥的成年患者。通過睪丸穿刺可能發(fā)現(xiàn)局灶存活精子，結(jié)合ICSI技術(shù)，可獲得約37%的精子取回率及50%的妊娠率。

●●●患者年齡與疾病狀態(tài)（睪丸是否受累）既往治療方案與腫瘤污染風(fēng)險(xiǎn)患者及家屬的意愿與期望必須在開始任何性腺毒性治療（如大劑量化療、放療、造血干細(xì)胞移植） ，盡早進(jìn)行生育力保存咨詢與干預(yù)。

個(gè)性化評估是基礎(chǔ)，治療前干預(yù)是成功關(guān)鍵。為無法冷凍保存精液的，提供唯一的生育力保存選擇。?：在治療前或未浸潤時(shí)，活檢并冷凍含有精原干細(xì)胞的睪丸組織。：??//：移植回患者體內(nèi)或動(dòng)物模型，以期重建精子發(fā)生。：模擬體內(nèi)環(huán)境，支持精子生成與成熟。??：已浸潤的組織移植存在引發(fā)腫瘤復(fù)發(fā)的重大風(fēng)險(xiǎn)。：移植前需嚴(yán)格進(jìn)行腫瘤標(biāo)志物或微小殘留病灶檢測以降低風(fēng)險(xiǎn)。???

白血病睪丸浸潤與生育力保護(hù)

大劑量甲氨蝶呤（≥500mg/m2）與CAR-T療法顯著提升無事件生存率，但同時(shí)：：通過氧化/內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激及內(nèi)分泌紊亂損傷生精功能。CAR-T

：長期存在的細(xì)胞因子可能破壞睪丸微環(huán)境。睪丸放療（≥6Gy可致永久不育）與切除術(shù)是控制浸潤的重要手段，但存在損傷：：損害生精上皮與血-睪屏障的結(jié)構(gòu)與功能。：即使單側(cè)切除，也可能導(dǎo)致暫時(shí)性生育力下降。，個(gè)體化組合全身治療替代放療，在保證療效的同時(shí)最小化對根據(jù)與局部干預(yù)。例如，對特定病例采用剩余睪丸組織的毒性。研究證實(shí)，添加特定保護(hù)劑可減輕治療相關(guān)損傷：??（如褪黑素）：對抗氧化應(yīng)激，減少生殖細(xì)胞凋亡。B12/B17：作為潛在的生殖功能保護(hù)劑，減輕甲氨蝶呤或放療毒性。）系統(tǒng)評估并實(shí)施生育力保存。，為患者未來的生育可能提供關(guān)鍵保強(qiáng)調(diào)在治療前（核心措施：進(jìn)行障。挑戰(zhàn)與未來方向MTX、放療等治療誘導(dǎo)

（丙二醛↑，SOD/谷胱甘肽過氧化物酶↓）及，導(dǎo)致生殖細(xì)胞凋亡與激素紊亂，是損害生育力的關(guān)鍵路徑。與抗氧化劑可能通過抑制氧化應(yīng)激與內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激通路，保護(hù)，從而減輕治療帶來的生殖毒性。補(bǔ)充維生素B12/B17或使用抗氧化劑，可減輕MTX或輻射引起的生殖細(xì)胞凋亡、