醫(yī)學(xué)統(tǒng)計學(xué)試題及其答案1.某市疾控中心欲評價新型HPV疫苗對16-26歲女性的保護(hù)效力，采用多中心、隨機(jī)、雙盲、安慰劑對照設(shè)計，共納入7200名受試者，按1:1分配。隨訪3年，記錄高危型HPV持續(xù)感染事件。結(jié)果：疫苗組發(fā)生21例，安慰劑組發(fā)生98例。問題：（1）計算疫苗保護(hù)效力（VE）及其95%置信區(qū)間；（2）若將“感染”視為二項(xiàng)事件，用精確概率法檢驗(yàn)兩組感染率差異，給出P值；（3）若考慮“感染時間”為生存數(shù)據(jù)，采用log-rank檢驗(yàn)，χ2=42.18，問結(jié)果與（2）的P值是否一致，并解釋可能原因；（4）若研究同時監(jiān)測局部與全身不良反應(yīng)，疫苗組≥3級不良反應(yīng)率為8.4%，安慰劑組為6.1%，計算率差及其95%CI，并評價臨床意義；（5）若研究者事后將年齡按<20、20-23、>23歲分層，發(fā)現(xiàn)VE在<20歲組為45%（95%CI：-12%~73%），在>23歲組為88%（95%CI：71%~95%），請解釋交互作用現(xiàn)象，并指出如何規(guī)范報告。答案與解析：（1）VE=(1-RR)×100%，RR=(21/3600)/(98/3600)=0.2143，VE=78.57%。95%CIforRR：先求ln(RR)的SE，SE=√(1/21-1/3600+1/98-1/3600)=0.2445；ln(RR)的95%CI=ln(0.2143)±1.96×0.2445=(-1.540±0.479)=(-2.019,-1.061)；RR95%CI=(e^-2.019,e^-1.061)=(0.133,0.346)；VE95%CI=(1-0.346,1-0.133)×100%=(65.4%,86.7%)。解析：疫苗組事件極少，采用對數(shù)變換保證CI對稱且避免負(fù)值。（2）精確概率法（Fisher）：四格表為21/3600vs98/3600。單側(cè)P=Σ_{k=0}^{21}C(3600,k)C(3600,119-k)/C(7200,119)=2.3×10^-10；雙側(cè)P=4.6×10^-10。解析：事件罕見，近似正態(tài)法低估I型錯誤，精確法更保守。（3）log-rankχ2=42.18，P<0.0001，與（2）同數(shù)量級。差異原因：①（2）僅考慮是否感染，忽略感染早晚；②疫苗可能延遲感染而非完全阻斷，生存分析捕捉時間信息更敏感；③零事件校正不同。（4）率差=8.4%-6.1%=2.3%，SE=√[0.084×0.916/3600+0.061×0.939/3600]=0.0065；95%CI=0.023±1.96×0.0065=(0.010,0.036)。臨床意義：每接種1000人約多發(fā)生10-36例≥3級不良反應(yīng)，需權(quán)衡78%保護(hù)效力與額外風(fēng)險。（5）<20歲組VE點(diǎn)估計45%且CI含0，>23歲組88%且CI遠(yuǎn)離0，提示年齡與疫苗存在定性交互。規(guī)范報告：①預(yù)先設(shè)定交互檢驗(yàn)水準(zhǔn)（如0.10）；②報告交互P值（如WaldtestP_interaction=0.018）；③不夸大亞組結(jié)論，強(qiáng)調(diào)主要分析；④用森林圖呈現(xiàn)各層VE及CI。2.為探討血清25(OH)D水平與2型糖尿?。═2DM）發(fā)病關(guān)系，研究者前瞻性隨訪8450名基線無糖尿病人，依據(jù)基線血清25(OH)D四分位分組，隨訪5年，記錄新發(fā)T2DM520例。Cox回歸結(jié)果：模型1（校正年齡、性別）：Q4vsQ1，HR=0.65(0.51-0.83)；模型2（進(jìn)一步校正BMI、高血壓、血脂）：HR=0.78(0.60-0.99)；模型3（再校正HOMA-IR、CRP）：HR=0.92(0.70-1.21)。問題：（1）解釋HR變化趨勢；（2）計算Q4組需隨訪多少人·年才能預(yù)防1例T2DM（NNT）；（3）若25(OH)D每升高10nmol/L，HR=0.94(0.90-0.98)，如何將其轉(zhuǎn)化為連續(xù)變量與臨床切點(diǎn)的比較；（4）若研究者用限制性立方樣條（RCS）發(fā)現(xiàn)非線性P<0.01，且拐點(diǎn)約30ng/mL，請給出報告建議；（5）若血清25(OH)D測量誤差為±5nmol/L，討論對HR估計的影響及校正策略。答案與解析：（1）HR從0.65→0.78→0.92，提示BMI、胰島素抵抗等中介或混雜因素解釋大部分關(guān)聯(lián)。解析：模型3后無統(tǒng)計學(xué)意義，說明低維生素D與T2DM關(guān)系可能由肥胖/炎癥介導(dǎo)，而非獨(dú)立因果。（2）Q1組5年累積發(fā)病率=520/8450×0.25≈15.4/1000人·年；Q4組理論發(fā)病率=15.4×0.78=12.0/1000人·年；率差=3.4/1000人·年；NNT=1/0.0034≈294人·年。即隨訪294人5年可預(yù)防1例T2DM。（3）連續(xù)HR=0.94/10nmol/L，相當(dāng)于(0.94)^5=0.73for50nmol/Lrise；Q4-Q1差值約50nmol/L，與模型2HR=0.78接近，提示線性假設(shè)合理。（4）報告：①附RCS圖，標(biāo)注30ng/mL拐點(diǎn)；②分段Cox，<30ng/mLHR=0.85/10nmol/L，≥30ng/mLHR=0.98/10nmol_L；③避免簡單二分類，推薦個體化補(bǔ)充至30ng/mL以上。（5）測量誤差使HR趨向1（衰減偏倚）。校正：①重復(fù)測量subset，計算組內(nèi)相關(guān)系數(shù)（ICC=0.75），用回歸校準(zhǔn)法：真值=觀測×ICC，重新跑Cox；②SIMEX法，假設(shè)誤差方差已知，校正后HR=0.89/10nmol_L，比原始0.94更遠(yuǎn)離1，提示原估計保守。3.某III期腫瘤臨床試驗(yàn)采用隨機(jī)、三臂、平行對照（A：標(biāo)準(zhǔn)療，B：標(biāo)準(zhǔn)+靶向，C：標(biāo)準(zhǔn)+免疫），主要終點(diǎn)為無進(jìn)展生存（PFS）。計劃α=0.05（雙側(cè)），power=80%，預(yù)期中位PFS：A=6月，B=9月，C=12月，入組24月，隨訪36月，受試者均勻入組。問題：（1）用Schoenfeld公式估算每組所需事件數(shù)；（2）若預(yù)期失訪5%，計算每組需隨機(jī)多少例；（3）若實(shí)際觀察到事件數(shù)比預(yù)期少15%，問power降至多少；（4）若中期分析采用O’Brien-Fleming邊界，α_spending=0.002，最終α=0.048，給出邊界Z值；（5）若最終分析時CvsA的HR=0.58，P=0.032，但BvsA的HR=0.77，P=0.041，如何解釋多重比較問題并給出結(jié)論。答案與解析：（1）Schoenfeld：d=(Z_{1-α/3}+Z_{1-β})2/(lnHR)2。三臂兩兩比較，共3次，Bonferroniα'=0.05/3≈0.0167。取最大比較CvsA：HR=6/12=0.5，lnHR=-0.693；Z_{0.983}=2.13，Z_{0.8}=0.84；d=(2.13+0.84)2/0.6932=8.64/0.48=180事件/組。（2）事件需180，預(yù)期P_event=1-[6×(exp(-ln2/6×36)-exp(-ln2/6×60))]/(36×ln2)=0.85；校正失訪：n=180/0.85/0.95≈223例/組。（3）事件少15%，即180×0.85=153；新Z_{1-β'}=√(153×0.6932)-2.13=√73.5-2.13=8.57-2.13=6.44→power≈Φ(6.44)≈1.0？錯。正確：power=Φ[√(153×0.6932)-Z_{α/2}]=Φ(√73.5-2.13)=Φ(6.44)≈1，誤。應(yīng)反向：原d=180，現(xiàn)d'=153，相對信息量=153/180=0.85；power=Φ[Z_{0.8}×√0.85]=Φ(0.84×0.92)=Φ(0.77)=78%，下降2%。（4）O’Brien-Fleming：Z_{bound}=C_{k}×√(K/k)，K=2，k=1；C_{k}=2.19（查表），Z=2.19×√2=3.10；最終Z_{bound}=2.19。（5）多重比較：雖CvsAP=0.032<0.048，但BvsAP=0.041亦<0.048，需看封閉檢驗(yàn)程序。按Hochberg：最大P=0.041<0.05/2=0.025？否。按序貫：先檢驗(yàn)CvsA，若顯著再檢驗(yàn)BvsA，則C顯著，B不顯著（0.041>0.025）。結(jié)論：僅CvsA可宣稱統(tǒng)計學(xué)顯著，BvsA為探索性。臨床可認(rèn)為免疫聯(lián)合優(yōu)于標(biāo)準(zhǔn)，靶向聯(lián)合證據(jù)不足。4.為研究ICU患者每日平均動脈壓（MAP）軌跡與28天死亡關(guān)系，研究者收集1200例連續(xù)病例，每例入ICU后前72小時內(nèi)每2小時記錄MAP，共36個時點(diǎn)。問題：（1）若用混合效應(yīng)線性模型，描述固定效應(yīng)與隨機(jī)效應(yīng)設(shè)定；（2）若采用潛類別混合模型（LCMM）識別3條MAP軌跡（低-下降、中-穩(wěn)定、高-上升），如何評價最佳類別數(shù)；（3）將3類作為暴露，擬合logistic回歸得：低-下降vs高-上升，OR=2.45(1.80-3.34)，如何校正時依混雜（如去甲腎上腺素劑量）；（4）若用逆概率加權(quán)（IPW），給出權(quán)重計算公式及關(guān)鍵假設(shè)；（5）若發(fā)現(xiàn)缺失MAP數(shù)據(jù)占18%，且缺失更常出現(xiàn)在死亡者，討論偏倚方向及處理策略。答案與解析：（1）固定效應(yīng)：時間（線性、二次）、年齡、SOFA、交互；隨機(jī)效應(yīng)：截距、時間斜率，允許個體間異相關(guān)，協(xié)方差結(jié)構(gòu)UN。模型：MAP_{ij}=(β0+b0i)+(β1+b1i)t_{ij}+β2X_{ij}+ε_{ij}。（2）LCMM：比較2-5類，用BIC、AIC、熵值（>0.8優(yōu)），Bootstrap似然比檢驗(yàn)（BLRTP<0.05）。本例3類BIC最小，熵=0.84，BLRTP<0.001，故選3。（3）時依混雜：去甲腎上腺素劑量隨時間變化且同時影響MAP與死亡。采用邊際結(jié)構(gòu)模型（MSM）：每周計算MAP類別的IPW，權(quán)重=1/∏_{t=1}^{3}P(MAP_class_{it}|既往MAP、去甲腎上腺素、協(xié)變量)；擬合加權(quán)l(xiāng)ogistic回歸，得校正OR=1.92(1.21-3.05)，提示原估計高估。（4）IPW權(quán)重：SW_{i}=1/P(A=MAP_class_{i}|baselinecov)；時依權(quán)重：W_{i}=∏_{t}1/P(A_{t}|A_{t-1},L_{t-1})；stabilizedW_{i}=∏_{t}P(A_{t}|A_{0})/P(A_{t}|A_{t-1},L_{t-1})。關(guān)鍵假設(shè)：無未測混雜、正確模型設(shè)定、正值假設(shè)（0<P<1）。（5）缺失偏倚：死亡者M(jìn)AP缺失多→高M(jìn)AP被低估→OR趨向1。策略：①多重插補(bǔ)（MI），模型含死亡結(jié)局、SOFA、MAP軌跡；②Jointmodel，同時擬合MAP與死亡；③敏感性分析：最壞情況下，死亡者缺失MAP均<55mmHg，重新估算OR上升至3.10，報告區(qū)間。5.某醫(yī)院欲建立預(yù)測術(shù)后譫妄（POD）的機(jī)器學(xué)習(xí)模型，收集2016-2022年8640例非心臟手術(shù)患者，共146變量。問題：（1）若按7:1:2劃分訓(xùn)練/驗(yàn)證/測試，如何確保時間外驗(yàn)證；（2）若采用LASSO+LightGBM，描述超參數(shù)調(diào)優(yōu)策略；（3）若測試集AUC=0.847，而校準(zhǔn)斜率=0.73，說明什么問題及改進(jìn)；（4）若SHAP值顯示“年齡”全局重要性第一，但局部看>80歲部分患者SHAP為負(fù)，如何解釋；（5）若臨床決策閾值選預(yù)測概率>0.12，計算凈重新分類指數(shù)（NRI）需哪些數(shù)據(jù)，并給出公式。答案與解析：（1）時間外：按手術(shù)日期，訓(xùn)練2016-2020，驗(yàn)證2021，測試2022；阻斷隨機(jī)：同月患者同分配，避免月份混雜。（2）LASSO：λ通過交叉驗(yàn)證（10-fold，重復(fù)5次），選1-SE準(zhǔn)則；LightGBM：Optuna貝葉斯優(yōu)化，搜索空間：num_leaves∈[20,300]，learning_rate∈[0.01,0.3]，max_depth∈[3,12]，subsample∈[0.6,1.0]，迭代100次，目標(biāo)metric=驗(yàn)證集AUC。（3）校準(zhǔn)斜率0.73<1，提示模型高估風(fēng)險。改進(jìn)：①Plattscaling或保序回歸重校準(zhǔn)；②增加交互項(xiàng)；③減少過擬合：降低max_depth、增加min_child_samples。（4）非單調(diào)：年齡與POD呈U型，LightGBM自動捕捉交互，>80歲且ASAI、微創(chuàng)手術(shù)者風(fēng)險反而低，SHAP負(fù)值。報告：提供partialdependenceplot，展示年齡-預(yù)測概率在ASA分層下的曲線。（5）NRI需：原模型風(fēng)險vs新模型風(fēng)險，以及真實(shí)結(jié)局。公式：NRI=(P_{up|event}-P_{down|event})+(P_{down|nonevent}-P_{up|nonevent})；本例：以0.12為切點(diǎn)，重新分類表計算，得NRI=0.18(0.08-0.28)，P<0.01，提示新模型顯著改善。6.為比較兩種抗菌藥物對耐藥菌清除率，設(shè)計非劣效試驗(yàn)，主要終點(diǎn)為微生物學(xué)清除，非劣效界δ=-10%。問題：（1）若預(yù)期兩組清除率均為85%，α=0.025（單側(cè)），power=80%，計算樣本量；（2）若實(shí)際觀察：試驗(yàn)組83%，對照組87%，差值-4%，95%CI：-9.5%~1.8%，如何下結(jié)論；（3）若方案規(guī)定優(yōu)效性檢驗(yàn)為次要終點(diǎn)，何時可切換；（4）若ITT與PP結(jié)果相反，如何報告；（5）若研究者事后將δ改為-5%，重新計算CI，結(jié)論是否改變，討論監(jiān)管可接受性。答案與解析：（1）n=[Z_{1-α}+Z_{1-β}]2×[p1(1-p1)+p2(1-p2)]/(δ2)=[1.96+0.84]2×[0.85×0.15×2]/0.01=7.84×0.255/0.01=200/組。（2）95%CI下限-9.5%>-10%，非劣效成立；但上限1.8%<0，未顯示優(yōu)效。結(jié)論：試驗(yàn)藥不劣于對照，但未優(yōu)于。（3）切換條件：①預(yù)先設(shè)定hierarchical；②非劣效成立后，用同樣α=0.025檢驗(yàn)優(yōu)效；本例CI上限1.8%>0，P>0.025，不能宣稱優(yōu)效。（4）報告：ITT非劣效成立，PP亦應(yīng)成立；若PP相反（如CI下限<-10%），需探討違背方案導(dǎo)致偏倚，監(jiān)管通常以ITT為主，PP為敏感性。（5）δ=-5%，原CI下限-9.5%<-5%，非劣效不成立；事后改δ不被監(jiān)管接受，除非預(yù)先設(shè)定δ可隨數(shù)據(jù)調(diào)整（如自適應(yīng)），否則視為post-hoc。7.為評估某新型生物標(biāo)志物對心衰再住院的預(yù)測能力，研究者前瞻性隨訪1500例出院心衰患者，中位隨訪18個月，記錄再住院450例。問題：（1）若標(biāo)志物偏態(tài)，如何確定最優(yōu)切點(diǎn)；（2）若時間依賴ROC分析，18月時AUC=0.748，與C-index是否可比；（3）若將標(biāo)志物加入原臨床模型，IDI=0.041，如何解釋；（4）若標(biāo)志物檢測成本￥280，用決策曲線分析（DCA）顯示閾值概率5-20%范圍內(nèi)凈獲益>0，如何評價性價比；（5）若外部驗(yàn)證在另一家醫(yī)院AUC降至0.68，給出改進(jìn)策略。答案與解析：（1）偏態(tài)：①Youden指數(shù)最大化前對數(shù)轉(zhuǎn)換；②采用三分位，比較最高vs最低；③基于風(fēng)險分位數(shù)，保證事件數(shù)平衡。（2）時間依賴AUC=0.748針對18月截點(diǎn)，C-index=0.73針對全時間，二者接近但概念不同；AUC隨時間變化，C-index綜合，故不可直接比，應(yīng)報告各時點(diǎn)AUC軌跡。（3）IDI=0.041，表示新模型平均預(yù)測概率在事件組上升、非事件組下降，總體改善4.1%，中等意義。（4）DCA：5-20%閾值對應(yīng)臨床愿意避免1次再住院成本=280/(0.05~0.20)=￥1400~5600；若一次再住院平均成本￥12000，則凈節(jié)?。?400~10600，性價比高。（5）外部驗(yàn)證下降：①校準(zhǔn)