機(jī)體結(jié)構(gòu)細(xì)胞增殖細(xì)胞分化細(xì)胞凋亡細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)染色體（DNA與蛋白質(zhì)的相互作用）衰老第一節(jié)程序性細(xì)胞死亡

細(xì)胞死亡往往受到細(xì)胞內(nèi)某種由遺傳機(jī)制決定的“死亡程序”控制，所以也被稱為程序性細(xì)胞死亡（programmedcelldeath,PCD）。一、動(dòng)物細(xì)胞的死亡（一）細(xì)胞凋亡(apoptosis)（二）細(xì)胞壞死(necrosis)（三）細(xì)胞自噬(autophagy)二、植物細(xì)胞與酵母細(xì)胞的程序性死亡(自學(xué))（一）植物細(xì)胞的程序性死亡（二）酵母細(xì)胞的程序性死亡1.細(xì)胞凋亡的概念和特性

細(xì)胞凋亡是一個(gè)主動(dòng)的由基因決定的自動(dòng)結(jié)束生命的過程，也常常被稱為細(xì)胞程序死亡（programmedcelldeath，PCD）。凋亡細(xì)胞將被吞噬細(xì)胞吞噬，不引起炎癥反應(yīng)。PRIZEDHorvitz,andSulstonsharePhysiologyorMedicineNobel（2002）

“fortheirdiscoveriesconcerninggeneticregulationoforgandevelopmentandprogrammedcelldeath”1090–131=959(cells)（一）細(xì)胞凋亡1.細(xì)胞凋亡的概念和特性2.細(xì)胞凋亡的生理意義3.細(xì)胞凋亡的檢測方法4.細(xì)胞凋亡的分子機(jī)制

誘導(dǎo)凋亡的因子（1）Caspase（2）Caspase依賴性的細(xì)胞凋亡（3）Caspase非依賴性的細(xì)胞凋亡（4）生死抉擇：細(xì)胞凋亡的調(diào)控細(xì)胞凋亡的形態(tài)學(xué)特征凋亡的起始細(xì)胞表面：特化結(jié)構(gòu)消失，細(xì)胞間接觸消失；細(xì)胞膜：完整，保持選擇通透性；細(xì)胞質(zhì)：線粒體大致完整，核糖體脫離內(nèi)質(zhì)網(wǎng)，內(nèi)質(zhì)網(wǎng)膨脹與質(zhì)膜融合；細(xì)胞核：染色質(zhì)固縮，沿核膜分布。凋亡小體（apoptoticbodies）的形成細(xì)胞表面：發(fā)泡，泡狀或芽狀突起逐漸分離形成單個(gè)的凋亡小體核染色質(zhì)斷裂成片段，與細(xì)胞器一起被細(xì)胞質(zhì)膜包被。凋亡小體被鄰近吞噬細(xì)胞吞噬特點(diǎn)：細(xì)胞質(zhì)膜保持完整。內(nèi)含物不外泄，也不引發(fā)肌體的免疫反應(yīng)。正常細(xì)胞凋亡過程、凋亡小體細(xì)胞凋亡的形態(tài)學(xué)特征細(xì)胞凋亡與細(xì)胞壞死的形態(tài)學(xué)對(duì)比ApoptosisNecrosis細(xì)胞凋亡的生理意義細(xì)胞凋亡對(duì)個(gè)體的正常發(fā)育，自穩(wěn)態(tài)的維持，免疫耐受的形成，腫瘤監(jiān)控等多種生理及病理過程具有重要意義。

Indevelopment,homeostasis,tumorsurveillance,andthefunctionoftheimmunesystem.細(xì)胞凋亡的生理意義細(xì)胞凋亡對(duì)個(gè)體的正常發(fā)育，自穩(wěn)態(tài)的維持，免疫耐受的形成，腫瘤監(jiān)控等多種生理及病理過程具有重要意義。

Indevelopment,homeostasis,tumorsurveillance,andthefunctionoftheimmunesystem.~95%細(xì)胞凋亡的檢測方法（1）形態(tài)學(xué)觀察（2）DNA電泳（3）TUNEL測定法（DNA斷裂的原位末端標(biāo)記）（4）彗星電泳法（cometassay）（5）流式細(xì)胞分析細(xì)胞色素C誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡Lane1．0h2．1h3．2h4．3h5．4h6．Control7．Marker

DNA變化細(xì)胞凋亡的分子機(jī)制物理性因子化學(xué)性因子生物因子生物因子Caspase

(1)存在于細(xì)胞質(zhì)中具有類似結(jié)構(gòu)的一類蛋白酶Activesite:CysteineCleavagesite:Asparaticacid

CysteineAsparaticacidspecificproteaseAps-Xxx天冬氨酸特異性的半光氨酸蛋白水解酶(2)哺乳動(dòng)物細(xì)胞Caspase家族成員

白介素前提活化：-1，-4凋亡起始者：-2，-8，-9，-10，-11凋亡執(zhí)行者：-3，-6，-7

應(yīng)答死亡信號(hào)，執(zhí)行細(xì)胞死亡程序起始Caspase活化執(zhí)行Caspase的底物核酸內(nèi)切酶，細(xì)胞支架蛋白，核酸內(nèi)切酶，參與DNA修復(fù)的酶（PARP）（2）Caspase依賴性的細(xì)胞凋亡①由死亡受體起始的外源途徑DD:死亡結(jié)構(gòu)域（deathdomain）DED：死亡效應(yīng)結(jié)構(gòu)域（deatheffectordomain）DISC：死亡誘導(dǎo)信號(hào)復(fù)合物（deathinducingsignalingcomplex）②由線粒體起始的內(nèi)源途徑細(xì)胞色素C的釋放與Bcl-2蛋白家族（Ced9同源物）調(diào)控有關(guān)（2）Caspase依賴性的細(xì)胞凋亡Bcl-2蛋白家族（3）Caspase非依賴性的細(xì)胞凋亡AIF：凋亡誘導(dǎo)因子（apoptosisinducingfactor）（3）Caspase非依賴性的細(xì)胞凋亡AIF：凋亡誘導(dǎo)因子（apoptosisinducingfactor）EndoG:限制性內(nèi)切核酸酶G（endonucleaseG）（4）生死抉擇：細(xì)胞凋亡的調(diào)控1.2.1.（4）生死抉擇：細(xì)胞凋亡的調(diào)控NF-κB,IAP,Bcl-2,P53（二）細(xì)胞壞死細(xì)胞凋亡和細(xì)胞壞死的區(qū)別形態(tài)變化生理后果（二）細(xì)胞壞死（三）細(xì)胞自噬自噬過程的信號(hào)調(diào)控途徑（一）植物細(xì)胞的程序性死亡植物細(xì)胞PCD的分子機(jī)制還不甚清楚，與動(dòng)物細(xì)胞相比，植物死亡細(xì)胞的殘余物被細(xì)胞壁固定在原位，不是被周圍細(xì)胞吞噬，而是被自身液泡中的水解酶消化。在過敏反應(yīng)中：可觀察到染色質(zhì)凝聚，DNA降解為50Kb片段，細(xì)胞質(zhì)膜及液泡膜皺縮破裂，質(zhì)壁分離，末期細(xì)胞內(nèi)含物泄露到質(zhì)外體中。在管狀細(xì)胞分化的PCD過程中，細(xì)胞壁增厚，隨著液泡膜的破裂，核DNA被迅速降解，細(xì)胞內(nèi)含物被水解消化，最后僅剩細(xì)胞壁。能誘導(dǎo)植物細(xì)胞發(fā)生PCD的因素有多種，主要包括活性氧和植物激素等。（二）酵母細(xì)胞的程序性死亡酵母細(xì)胞PCD的形態(tài)學(xué)特征與動(dòng)物細(xì)胞凋亡類似：DNA發(fā)生凝聚、邊緣化和斷裂，細(xì)胞色素c從線粒體釋放等。研究表明酵母細(xì)胞PCD機(jī)制與動(dòng)物細(xì)胞的凋亡機(jī)制有類似之處。但還未發(fā)現(xiàn)類似動(dòng)物細(xì)胞Caspase的關(guān)鍵執(zhí)行因子。酵母PCD的生理意義，有研究者認(rèn)為單細(xì)胞生物“主動(dòng)自殺”能夠清除適應(yīng)不良的個(gè)體以及控制群體的數(shù)量，特別是在應(yīng)急狀態(tài)下能夠?qū)⒂邢薜臓I養(yǎng)供給具有最佳適應(yīng)性的個(gè)體。第二節(jié)細(xì)胞衰老一、細(xì)胞衰老的概念及特征二、細(xì)胞衰老的分子機(jī)制（一）復(fù)制衰老的機(jī)制（二）脅迫誘導(dǎo)的早熟性衰老（三）單細(xì)胞生物的衰老三、細(xì)胞衰老與個(gè)體衰老和癌癥的關(guān)系（自學(xué)）一、細(xì)胞衰老的概念及特征細(xì)胞衰老（cellageing,cellsenescence）一般含義是復(fù)制衰老（replicativesenescence,RS），指體外培養(yǎng)的正常細(xì)胞經(jīng)過有限次數(shù)的分裂后，停止分裂，細(xì)胞形態(tài)和生理活動(dòng)發(fā)生顯著改變的現(xiàn)象。Hayflick界限：Hayflick的工作表明，細(xì)胞，至少是培養(yǎng)的細(xì)胞，不是不死的，而是有一定壽命的；他們的增殖能力不是無限的，而是有一定的界限，這就是著名的Hayflick界限。

細(xì)胞衰老過程形態(tài)結(jié)構(gòu)方面的變化主要表現(xiàn)在細(xì)胞皺縮，膜通透性、脆性增加，核膜內(nèi)折，細(xì)胞器數(shù)量特別是線粒體數(shù)量減少，胞內(nèi)出現(xiàn)脂褐素等異常物質(zhì)沉積，最終出現(xiàn)細(xì)胞凋亡或壞死。

（一）細(xì)胞核的變化：核增大，核膜內(nèi)折，染色質(zhì)凝聚、固縮、碎裂、溶解（二）內(nèi)質(zhì)網(wǎng)的變化：rER總量減少（三）線粒體的變化：數(shù)量減少，體積增大（四）致密體的生成：由溶酶體或線粒體轉(zhuǎn)化來（五）膜系統(tǒng)的變化：粘度增加，流動(dòng)性降低此外，細(xì)胞間的間隙連接減少，連接的膜內(nèi)顆粒聚集體變小。（一）復(fù)制衰老的機(jī)制（二）脅迫誘導(dǎo)的早熟性衰老氧化性損傷理論:該理論認(rèn)為，代謝過程中產(chǎn)生的活性氧基團(tuán)或分子（reactiveoxygenspecies，ROS）引發(fā)的氧化性損傷的積累，最終導(dǎo)致衰老。ROS主要有三種類型：◆O2-，即超氧自由基；◆OH-，即羥自由基；◆H2O2。它們的高度活性引發(fā)脂類、蛋白質(zhì)和核酸分子的氧化性損傷，從而導(dǎo)致細(xì)胞結(jié)構(gòu)的損傷乃至破壞。清除ROS，就可以延長壽命。（三）單細(xì)胞生物的衰老芽殖酵母細(xì)胞核糖體rRNA基因，通過同源重組，一個(gè)環(huán)形拷貝的rDNA從染色體上分離出來形成ERC（染色體外的環(huán)形DNA——extrachromosomer