肝內(nèi)膽管癌的規(guī)范化診療2026肝內(nèi)膽管癌（intrahepaticcholangiocarcinoma，ICC）起源于肝內(nèi)膽管上皮細(xì)胞，是膽道惡性腫瘤的重要組成部分，在全球范圍內(nèi)的發(fā)病率和死亡率呈上升趨勢(shì)

［1］

。ICC是一種高度侵襲性的腫瘤，大多數(shù)患者就診時(shí)已經(jīng)晚期，僅有1/3的患者存在手術(shù)切除的機(jī)會(huì)

［2］

，但即便如此，手術(shù)切除后復(fù)發(fā)率仍高達(dá)70%以上

［3］

，5年生存率僅為20％~35％

［4］

。因此，早期診斷、規(guī)范治療和篩選有效藥物，對(duì)提高ICC5年生存率具有重要意義。

一、

努力提高早期診斷率和準(zhǔn)確性ICC早期一般無(wú)特殊臨床表現(xiàn)，常在影像學(xué)檢查中發(fā)現(xiàn)孤立的肝內(nèi)腫塊而被偶然發(fā)現(xiàn)，有時(shí)表現(xiàn)為孤立的肝內(nèi)膽管局限性擴(kuò)張，卻無(wú)腫塊表現(xiàn)。癌胚抗原（CEA）和CA19-9是目前診斷ICC最常用的血清標(biāo)志物，但敏感性和特異性都較差，僅在術(shù)后隨訪(fǎng)中具有一定的參考價(jià)值。近期研究也發(fā)現(xiàn)，血清CEA和CA19-9水平均升高的ICC患者，有可能已發(fā)展到局部晚期或已發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移

［5］

。B超作為ICC初篩手段，可發(fā)現(xiàn)肝內(nèi)膽管擴(kuò)張和（或）占位性病變，但敏感度和特異度都較低，超聲造影可提高肝內(nèi)微小病灶檢出率。增強(qiáng)CT和MRI是ICC診斷主要的影像學(xué)檢查方法。CT能夠快速提供肝臟和周?chē)Y(jié)構(gòu)的詳細(xì)圖像，有助于檢測(cè)腫瘤、血管侵犯和其他結(jié)構(gòu)的異常。MRI則在軟組織對(duì)比上有著無(wú)可比擬的優(yōu)勢(shì)，特別是在評(píng)估肝臟病變的性質(zhì)、血管侵犯情況以及微小病灶的檢出上更為敏感和準(zhǔn)確

［6］

。兩者具有互補(bǔ)優(yōu)勢(shì)，多聯(lián)合應(yīng)用。然而，當(dāng)影像學(xué)上出現(xiàn)確定性的腫瘤診斷表現(xiàn)時(shí)，常意味著疾病已進(jìn)入進(jìn)展期。PET-CT作為常規(guī)檢查方法的補(bǔ)充手段，能夠區(qū)分良性與惡性疾病，識(shí)別淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，為疾病的分期及評(píng)判復(fù)發(fā)提供了重要信息。上述傳統(tǒng)的診斷模式在應(yīng)對(duì)ICC早期精準(zhǔn)診斷難題時(shí)逐漸顯露出短板，難以滿(mǎn)足臨床日益增長(zhǎng)的需求。因此，提高ICC的早期診斷率，開(kāi)發(fā)新的技術(shù)手段迫在眉睫。針對(duì)血液的液態(tài)活檢技術(shù)如循環(huán)腫瘤DNA（circulatingtumorDNA，ctDNA）成為膽道腫瘤早期微創(chuàng)、無(wú)創(chuàng)診斷的研究熱點(diǎn)。將ctDNA與影像學(xué)檢查結(jié)果的平行或互補(bǔ)分析，可提高膽道腫瘤的早期診斷率和診斷準(zhǔn)確性，并早期獲得特異性遺傳學(xué)變化信息

［7］

。人工智能（artificialintelligence，AI）在醫(yī)學(xué)診斷等多個(gè)領(lǐng)域發(fā)揮重要作用。利用深度學(xué)習(xí)算法分析CT和（或）MRI圖像，自動(dòng)識(shí)別微小病灶（如≤5mm的腫瘤），并分析紋理特征，有望提高早期病變檢出率。若再結(jié)合ICC特定臨床特征以及遺傳基因變化等其他信息，則將進(jìn)一步提高早期檢出率。筆者所在團(tuán)隊(duì)在ctDNA突變數(shù)據(jù)的基礎(chǔ)上聯(lián)合影像組學(xué)（CT）和臨床信息，構(gòu)建了AI集成模型GBCseeker，將膽囊占位性病變的癌變誤診率由21.55%降至9.43%，顯示了AI良好的醫(yī)學(xué)應(yīng)用前景

［8］

。未來(lái)隨著液體活檢、AI等技術(shù)的發(fā)展，有望進(jìn)一步提升ICC早期診斷的敏感性和便捷性。筆者認(rèn)為，提高ICC早期診斷率的核心在于“早篩意識(shí)前移、技術(shù)手段精準(zhǔn)化、診療流程標(biāo)準(zhǔn)化”。通過(guò)ICC高危人群主動(dòng)篩查、多模態(tài)檢測(cè)技術(shù)的聯(lián)合和AI輔助診斷應(yīng)用，有望提升ICC的早期診斷率，為根治性手術(shù)爭(zhēng)取更多機(jī)會(huì)，改善患者預(yù)后。

二、規(guī)范化的手術(shù)操作，有助于提高R

0根治切除率（一）切緣距離與解剖性切除的優(yōu)化策略關(guān)于ICC手術(shù)的理想切緣距離，現(xiàn)有證據(jù)表明陰性切緣距離≥10mm的患者預(yù)后優(yōu)于1~4mm和5~9mm的患者

［9］

，因此ICC診療中國(guó)專(zhuān)家共識(shí)（2022版）（以下簡(jiǎn)稱(chēng)“專(zhuān)家共識(shí)2022版”）將根治性ICC切除術(shù)的肝切緣寬度定位至少≥5mm，≥10mm預(yù)后更好

［10］

。然而，臨床實(shí)踐中常面臨兩難選擇：一方面，寬切緣可能提高R

0切除率；另一方面，過(guò)大范圍的切除會(huì)增加術(shù)后肝功能衰竭的風(fēng)險(xiǎn)，特別是對(duì)于合并肝硬化或肝炎的患者。近年來(lái)，隨著術(shù)前三維重建技術(shù)和術(shù)中導(dǎo)航的應(yīng)用，外科醫(yī)師能夠更精確地規(guī)劃切除平面，在保證足夠切緣的同時(shí)最大限度地保留功能性肝組織。一項(xiàng)腹腔鏡擴(kuò)大肝Ⅷ段聯(lián)合右肝靜脈切除的研究顯示，通過(guò)術(shù)前三維重建規(guī)劃和術(shù)中超聲引導(dǎo)，即使對(duì)于轉(zhuǎn)化治療后進(jìn)展期的ICC也能實(shí)現(xiàn)精準(zhǔn)切除并獲得陰性切緣

［11］

。解剖性肝切除（anatomicresection，AR）與非解剖性肝切除（non-anatomicalresection，NAR）的優(yōu)劣比較構(gòu)成了ICC手術(shù)治療策略的核心爭(zhēng)議。AR是按照Couinaud肝段或肝葉的解剖單位進(jìn)行的整塊切除，理論上更符合腫瘤學(xué)原則，能夠整塊切除腫瘤及可能存在的門(mén)靜脈微轉(zhuǎn)移灶；而NAR則是不考慮肝段解剖結(jié)構(gòu)，僅以獲取足夠切緣為目的的局部切除。這兩種術(shù)式的選擇不僅影響手術(shù)的根治性，也關(guān)系到術(shù)后肝功能保留和生活質(zhì)量。NAR的支持者強(qiáng)調(diào)其在特定患者群體中的價(jià)值，尤其是對(duì)于腫瘤較小、位置深在或肝功能臨界狀態(tài)的患者。NAR的最大優(yōu)勢(shì)在于能夠保留更多功能性肝組織，降低術(shù)后肝功能衰竭的風(fēng)險(xiǎn)。美國(guó)俄亥俄州立大學(xué)韋克斯納醫(yī)學(xué)中心等對(duì)969例ICC患者的研究發(fā)現(xiàn)，對(duì)于腫瘤<4cm的患者，NAR和AR的3年無(wú)復(fù)發(fā)生存時(shí)間（RFS）差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（65.2%比58.1%，

P=0.720）

［12］

，這表明對(duì)小腫瘤行NAR可能是合理的選擇。此外，在復(fù)發(fā)病例的再切除手術(shù)中，NAR也因其對(duì)肝實(shí)質(zhì)的節(jié)約而更具優(yōu)勢(shì)。AR的支持者則強(qiáng)調(diào)其多方面的腫瘤學(xué)優(yōu)勢(shì)，部分歐洲指南認(rèn)為ICC需要行擴(kuò)大肝切除術(shù)和膽道重建

［13,14］

，英國(guó)胃腸病學(xué)會(huì)制訂的指南推薦實(shí)施肝段或肝葉切除術(shù)來(lái)根治ICC

［15］

。Wu等

［16］

納入了合并肝內(nèi)膽管結(jié)石的ICC患者，發(fā)現(xiàn)在無(wú)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移患者中，AR組術(shù)后RFS和總體生存率均高于NAR組，當(dāng)患者合并淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移時(shí)，預(yù)后則無(wú)明顯差異。另一項(xiàng)研究證實(shí)AR組的無(wú)病生存期（DFS）優(yōu)于NAR組，單發(fā)、腫瘤高/中分化等亞組患者效果更顯著

［17］

。筆者所在團(tuán)隊(duì)研究也發(fā)現(xiàn)，相比于局部肝切除，ICC行腫瘤所在肝臟至少兩個(gè)相鄰肝段的AR可明顯改善患者預(yù)后，安全性也較好

［18］

。ICC手術(shù)的肝切除范圍一直是肝膽外科領(lǐng)域的核心爭(zhēng)議點(diǎn)，如何在根治性切除與保留足夠功能性肝體積之間取得平衡，需要外科醫(yī)師基于腫瘤特點(diǎn)、肝臟解剖和患者狀況做出個(gè)體化判斷。近年來(lái)，隨著對(duì)ICC生物學(xué)行為認(rèn)識(shí)的深入和手術(shù)技術(shù)的進(jìn)步，AR聯(lián)合適當(dāng)切緣距離的理念逐漸成為主流。ICC專(zhuān)家共識(shí)2022版對(duì)ⅠB期和無(wú)血管侵犯的Ⅱ期ICC，建議經(jīng)嚴(yán)格評(píng)估后首選AR；對(duì)于NAR，建議根治性ICC切除術(shù)的切緣寬度至少≥5mm，但在肝臟功能及剩余肝臟體積等條件允許情況下，切緣寬度≥10mm更能改善患者生存預(yù)后

［10］

。ICC專(zhuān)家共識(shí)2022版引用的文獻(xiàn)［19］分層分析發(fā)現(xiàn)臨床分期ⅠB期和Ⅱ期ICC患者行AR的生存獲益優(yōu)于行NAR，但對(duì)于臨床分期為ⅠA期、伴血管侵犯的Ⅱ期、Ⅲ期（穿透腹膜、局部肝外侵犯和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移）的ICC患者，行AR和NAR的生存獲益比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。腫瘤侵犯血管的Ⅱ期以及Ⅲ期ICC患者，腫瘤可能沿血管、淋巴或腹膜種植向遠(yuǎn)處播散，AR很難做到徹底R(shí)

0切除，更依賴(lài)綜合治療。ⅠA期ICC患者，只要確保殘剩余肝能維持正常生理功能，AR能獲得足夠多的切緣，理應(yīng)獲得更好療效，且該文獻(xiàn)ⅠA期A(yíng)R和NAR的DFS與總生存期（OS）的

P值分別為0.058和0.151，那么隨著納入的樣本數(shù)增加，是否會(huì)出現(xiàn)差異性結(jié)果？筆者認(rèn)為，術(shù)中決定肝切除方式和陰性切緣距離的判定，離不開(kāi)精準(zhǔn)的術(shù)前評(píng)估手段。利用多種影像學(xué)檢查和顯像技術(shù)（如增強(qiáng)CT、MRI、PET-CT以及三維重建技術(shù)等），精確判斷ICC的位置、大小、分布以及與周?chē)?、膽管的關(guān)系，同時(shí)準(zhǔn)確評(píng)估患者的肝臟儲(chǔ)備功能，兼顧患者的身體一般狀況，制定個(gè)體化的手術(shù)方案。對(duì)于肝功能較好、腫瘤位于肝臟某一解剖區(qū)域且邊界較清晰的患者，可積極地選擇AR，以追求更好的根治效果；而對(duì)于肝功能較差、腫瘤位置特殊或?yàn)槎喟l(fā)病灶，或年老體弱、合并多種基礎(chǔ)疾病的患者，則需謹(jǐn)慎權(quán)衡AR的風(fēng)險(xiǎn)，考慮NAR或其他綜合治療方案。（二）淋巴結(jié)清掃的價(jià)值肝臟左右葉分別引流至不同淋巴結(jié)，具體為肝左葉淋巴引流通常經(jīng)小網(wǎng)膜至胃小彎和賁門(mén)附近淋巴結(jié)，右葉引流至肝十二指腸韌帶、門(mén)腔間隙和胰腺后淋巴結(jié)，故區(qū)域性淋巴結(jié)清掃時(shí)可根據(jù)腫瘤位置予以相應(yīng)區(qū)域的淋巴結(jié)清掃。對(duì)于原發(fā)于右側(cè)的ICC，應(yīng)同時(shí)清掃肝十二指腸韌帶、門(mén)腔間隙和胰腺后方淋巴結(jié)；原發(fā)于左側(cè)ICC，則應(yīng)清掃肝十二指腸韌帶、賁門(mén)周?chē)馨徒Y(jié)和沿胃小彎分布的淋巴結(jié)

［20］

。Sahara等

［21］

對(duì)15家中心的病例研究發(fā)現(xiàn)，80%患者進(jìn)行了肝門(mén)部淋巴結(jié)清掃，清掃數(shù)目達(dá)到4~8枚的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移發(fā)生率高達(dá)43%。ICC淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率高是該腫瘤重要的生物學(xué)特征；同時(shí)，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移被證實(shí)是影響ICC預(yù)后的重要獨(dú)立指標(biāo)之一。一項(xiàng)包括248例接受淋巴結(jié)清掃的ICC患者的研究中，無(wú)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移患者的中位生存期為30個(gè)月，明顯好于存在淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移者的24個(gè)月

［22］

。美國(guó)SEER數(shù)據(jù)庫(kù)分析顯示，淋巴結(jié)陽(yáng)性患者的5年生存率為8.4%，較陰性患者的25.9%生存率差異顯著

［23］

。美國(guó)癌癥聯(lián)合委員會(huì)（AJCC）第八版ICC分期也明確表示，一旦出現(xiàn)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，分期至少達(dá)到ⅢB期。既然出現(xiàn)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移意味著預(yù)后差，那ICC清掃淋巴結(jié)是否還存在價(jià)值呢？反對(duì)ICC淋巴結(jié)清掃的觀(guān)點(diǎn)認(rèn)為，目前缺乏高級(jí)別循證醫(yī)學(xué)證據(jù)（如Ⅲ期隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)）證實(shí)淋巴結(jié)清掃對(duì)所有ICC患者均有生存獲益。部分回顧性研究顯示，清掃組與未清掃組的生存差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義

［24,25,26］

。對(duì)于淋巴結(jié)陰性的早期患者，過(guò)度清掃可能增加手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)而無(wú)獲益。而且，淋巴結(jié)清掃可能延長(zhǎng)手術(shù)時(shí)間，增加術(shù)中出血、淋巴漏、肝功能不全等并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)，尤其在合并肝硬化或肝功能儲(chǔ)備較差的患者中更為顯著。若行擴(kuò)大清掃（如NO.16淋巴結(jié)清掃）可能導(dǎo)致更高的術(shù)后并發(fā)癥率，且對(duì)生存的改善不明確。支持淋巴結(jié)清掃的觀(guān)點(diǎn)認(rèn)為，ICC淋巴結(jié)清掃有助于明確淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移部位、數(shù)量和狀態(tài)等信息，是淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移診斷的金標(biāo)準(zhǔn)。對(duì)于影像學(xué)或術(shù)中冰凍病理證實(shí)存在淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的患者，根治性淋巴結(jié)清掃是實(shí)現(xiàn)R

0切除的必要步驟，可能延長(zhǎng)生存時(shí)間。部分研究發(fā)現(xiàn)，即使臨床診斷淋巴結(jié)陰性的患者，實(shí)施淋巴結(jié)清掃亦能改善患者預(yù)后；淋巴結(jié)清掃數(shù)量≥6枚可以改善RFS和OS，特別是對(duì)無(wú)慢性肝病和進(jìn)展程度較低的患者

［27,28］

。淋巴結(jié)清掃的另一個(gè)潛在獲益是有利于指導(dǎo)術(shù)后治療。淋巴結(jié)狀態(tài)是術(shù)后病理分期（pTNM）的核心依據(jù)，可為輔助化療、靶向治療或免疫治療提供決策參考。一項(xiàng)國(guó)際多中心研究結(jié)果表明，ICC淋巴結(jié)清掃數(shù)量≥6枚能獲得更精準(zhǔn)的腫瘤分期

［29］

。傳統(tǒng)組織病理學(xué)分型主要根據(jù)細(xì)胞學(xué)形態(tài)及細(xì)胞起源進(jìn)行分類(lèi)，國(guó)內(nèi)有學(xué)者根據(jù)ICC的不同分型，制定了相應(yīng)的淋巴結(jié)清掃方案：腫塊型不常規(guī)清掃淋巴結(jié)，若術(shù)前或術(shù)中懷疑，則行淋巴結(jié)清掃；管周浸潤(rùn)型和腫塊型+管周浸潤(rùn)型應(yīng)常規(guī)行淋巴結(jié)清掃

［30］

。筆者認(rèn)為，ICC具有眾多亞型，致病機(jī)制、生物學(xué)特性及預(yù)后均有明顯差異，對(duì)于ICC亞型分類(lèi)目前尚未達(dá)成共識(shí)。因此，應(yīng)從更多的角度探索ICC分型，為ICC患者制定個(gè)體化外科治療方案

［31］

。雖然淋巴結(jié)清掃對(duì)ICC患者預(yù)后是否有益仍存在爭(zhēng)議，但是國(guó)內(nèi)外指南仍建議對(duì)ICC患者常規(guī)行區(qū)域淋巴結(jié)清掃。歐洲腫瘤學(xué)學(xué)會(huì)（ESMO）指南推薦常規(guī)行肝十二指腸韌帶淋巴結(jié)清掃

［32］

，歐洲肝臟研究會(huì)（EASL）指南認(rèn)為清掃臨床可疑的淋巴結(jié)是必要的，強(qiáng)烈建議常規(guī)淋巴結(jié)清掃

［33］

。中國(guó)ICC專(zhuān)家共識(shí)2022版也建議明確診斷的ICC患者常規(guī)行淋巴結(jié)清掃

［10］

?；诋?dāng)前證據(jù)，AJCC、美國(guó)國(guó)家綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（NCCN）和國(guó)際肝臟癌癥協(xié)會(huì)（ILCA）指南都建議ICC行區(qū)域淋巴結(jié)清掃數(shù)量應(yīng)該≥6枚

［34,35］

。近10多年來(lái)，ICC患者的淋巴結(jié)清掃率基本保持不變，只有約一半（52.4%）的ICC患者術(shù)中評(píng)估了至少1個(gè)淋巴結(jié)，而評(píng)估6個(gè)及以上淋巴結(jié)的患者只有11.4%，這正是因?yàn)閷?duì)ICC術(shù)中淋巴結(jié)清掃缺乏系統(tǒng)認(rèn)知

［36］

。鑒于前瞻性證據(jù)的缺乏，ICC淋巴結(jié)清掃的治療效果仍然未知，許多問(wèn)題有待進(jìn)一步研究。筆者認(rèn)為，未來(lái)需要開(kāi)展更多的大規(guī)模、多中心的臨床試驗(yàn)，進(jìn)一步明確淋巴結(jié)清掃對(duì)不同分期ICC患者的生存影響；其次，探索更為精準(zhǔn)的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移預(yù)測(cè)指標(biāo)，如結(jié)合術(shù)前影像組學(xué)的淋巴結(jié)特征、血清腫瘤標(biāo)志物（CA19-9等）和分子標(biāo)志物（KRAS突變等），建立淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型，避免對(duì)低風(fēng)險(xiǎn)患者過(guò)度治療

［37］

；最后，還應(yīng)優(yōu)化淋巴結(jié)清掃的手術(shù)方式，降低手術(shù)并發(fā)癥，提高患者的術(shù)后生活質(zhì)量。（三）聯(lián)合大血管切除和重建的爭(zhēng)論ICC易侵犯門(mén)靜脈、肝動(dòng)脈或肝靜脈，聯(lián)合血管切除理論上擴(kuò)大了手術(shù)適應(yīng)證，使原本不可切除的腫瘤獲得根治機(jī)會(huì)。R

0切除（切緣陰性）是ICC長(zhǎng)期生存的關(guān)鍵，Mabilia等

［38］

納入了195例ICC患者，結(jié)果發(fā)現(xiàn)血管切緣陽(yáng)性（血管R

1）的DFS和OS明顯差于肝實(shí)質(zhì)切緣陽(yáng)性（肝實(shí)質(zhì)R

1）和切緣陰性（R

0切除）。可見(jiàn)，血管切除重建并不是ICC手術(shù)的絕對(duì)禁忌證，血管切緣陰性有助于獲得R

0切除。但需要同時(shí)獲得肝實(shí)質(zhì)和血管切緣陰性才能改善患者預(yù)后，這對(duì)術(shù)者的技術(shù)水平提出了較高要求。其他也有文獻(xiàn)報(bào)道與標(biāo)準(zhǔn)的ICC根治性切除相比，ICC根治性切除術(shù)聯(lián)合門(mén)靜脈和（或）下腔靜脈切除重建的中位OS并不比前者降低，并發(fā)癥發(fā)生率和病死率也無(wú)顯著增加

［39,40］

。因此，一些國(guó)內(nèi)的專(zhuān)家共識(shí)認(rèn)為在充分評(píng)估安全性的基礎(chǔ)上，推薦侵犯大血管的ICC行聯(lián)合血管切除和重建

［41］

。隨著手術(shù)技術(shù)的進(jìn)步，肝切除聯(lián)合血管切除重建的安全性逐漸被認(rèn)可，但其療效如何尚無(wú)定論。血管侵犯是ICC患者預(yù)后的危險(xiǎn)因素，即使聯(lián)合切除，預(yù)后改善也有限

［42,43］

，甚至增加了圍手術(shù)期死亡率

［44］

，這可能與腫瘤一旦侵犯血管內(nèi)膜便極易血行轉(zhuǎn)移有關(guān)。行血管切除重建患者往往腫瘤侵犯更加明顯，或腫瘤分期更高，因此即便血管切除重建，預(yù)后也較差

［45］

。隨著ICC新輔助化療的理念逐漸被接受和普及，對(duì)于腫瘤體積較大或伴有血管侵犯的患者，通過(guò)術(shù)前化療和（或）靶向、免疫治療等，降期后手術(shù)更可能為患者帶來(lái)獲益

［46］

。聯(lián)合大血管切除重建能否改善ICC的預(yù)后是廣受關(guān)注的焦點(diǎn)。目前對(duì)ICC術(shù)中聯(lián)合血管切除重建的研究多為單中心小樣本研究，證據(jù)級(jí)別較低，期待相關(guān)大樣本前瞻性臨床研究的結(jié)果。筆者認(rèn)為，聯(lián)合血管切除重建為局部晚期ICC提供了根治可能，在有條件的醫(yī)療中心，經(jīng)過(guò)術(shù)前充分的評(píng)估，術(shù)者有良好的手術(shù)技巧，整合多學(xué)科資源，可以考慮行肝切除聯(lián)合大血管（肝動(dòng)脈、門(mén)靜脈、下腔靜脈等）切除或重建；若條件不允許，建議先行新輔助治療，或轉(zhuǎn)往有條件的醫(yī)療中心。

三、新輔助治療提高中晚期ICC根治性切除率ICC發(fā)病隱匿，早期臨床癥狀不明顯，確診時(shí)大多數(shù)已晚期，雖然手術(shù)切除是唯一可能的治愈方式，但是根治性切除率低，復(fù)發(fā)率高

［41，47］

。廣義的新輔助治療是指手術(shù)治療前進(jìn)行的一系列治療手段，包括對(duì)不可切除腫瘤的轉(zhuǎn)化治療。雖然目前關(guān)于ICC患者的新輔助治療臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)有限，暫無(wú)法確定其療效及預(yù)后，但在一些腫瘤復(fù)發(fā)高?；驘o(wú)法手術(shù)切除的患者中體現(xiàn)了它的獨(dú)特優(yōu)勢(shì)

［48,49,50］

。新輔助治療通過(guò)縮小腫瘤體積、降低腫瘤分期，使一些原本不可切除的腫瘤變?yōu)榭汕谐?，從而提高手術(shù)切除率，為更多患者爭(zhēng)取到根治性手術(shù)的機(jī)會(huì)。新輔助治療也能夠在術(shù)前對(duì)可能存在的微小轉(zhuǎn)移灶進(jìn)行有效清除，減少術(shù)后復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)，進(jìn)而提高患者的遠(yuǎn)期生存率。通過(guò)新輔助治療，可以觀(guān)察腫瘤對(duì)治療的反應(yīng)，以此來(lái)判斷患者對(duì)不同治療方案的敏感性，從而為術(shù)后的輔助治療選擇提供更精準(zhǔn)的依據(jù)，實(shí)現(xiàn)個(gè)體化的治療。兩藥聯(lián)合化療方案是ICC新輔助治療的主要一線(xiàn)標(biāo)準(zhǔn)化療方案。已有充分的研究證明吉西他濱聯(lián)合順鉑（GC方案）或奧沙利鉑（Gemox方案）可用于晚期ICC的一線(xiàn)化療。另外兩項(xiàng)Ⅲ期研究分別證實(shí)了吉西他濱聯(lián)合替吉奧（GS方案）、卡培他濱聯(lián)合奧沙利鉑的療效不劣于吉西他濱聯(lián)合順鉑雙藥治療

［51,52］

。對(duì)于體能狀況良好的患者，可考慮三藥聯(lián)合化療方案

［53,54］

。雖然多數(shù)研究提示單獨(dú)化療對(duì)中晚期ICC具有一定的療效，但是總體而言，單獨(dú)化療的療效欠佳，中位OS大多在1年左右，且轉(zhuǎn)化切除率不高。因此，臨床以單獨(dú)化療為新輔助治療的應(yīng)用較少，特別是在肝膽腫瘤進(jìn)入靶向、免疫治療時(shí)代以后。近年ICC的系統(tǒng)治療領(lǐng)域取得了積極的進(jìn)展，尤其是以上述化療方案為基石的免疫+化療、免疫+靶向+化療組合方案，為ICC新輔助治療帶來(lái)了新的曙光。近年來(lái)，隨著分子生物學(xué)和基因組學(xué)的持續(xù)發(fā)展，許多ICC新的分子靶點(diǎn)不斷被挖掘出來(lái)。如KRAS、BRAF、異檸檬酸脫氫酶1（isocitratedehydrogenase1，IDH1）和IDH2、人表皮生長(zhǎng)因子受體2（humanepidermalgrowthfactorreceptor2，HER2）、間質(zhì)-上皮細(xì)胞轉(zhuǎn)化因子（mesenchymal-epithelialtransitionfactor，MET）的突變，腫瘤蛋白P53突變/缺失，成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體2（fibroblastgrowthfactorreceptor2，F(xiàn)GFR2）基因融合以及更罕見(jiàn)的神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子受體酪氨酸激酶（neurotrophinreceptorkinase，NTRK）基因融合等。在具有特定突變位點(diǎn)的患者亞群中，使用靶向藥物治療，如針對(duì)FGFR2融合突變的抑制劑佩米替尼

［55］

、IDH1抑制劑艾伏尼布

［56］

、NTRK抑制劑恩曲替尼和拉羅替尼

［57,58］

、HER2抑制劑德曲妥珠

［59］

等，取得了良好的臨床效果。雖然精準(zhǔn)靶向治療為ICC新輔助治療帶來(lái)了新的希望，但由于ICC中上述靶點(diǎn)的突變率并不高，限制了相關(guān)靶向藥物的臨床應(yīng)用。同時(shí)，ICC的遺傳特征和總體分子發(fā)病機(jī)制至今仍不明確，針對(duì)這些靶點(diǎn)的臨床藥物的研究數(shù)據(jù)仍有限。以程序性死亡蛋白1（programmedcelldeathprotein1，PD-1）/程序性死亡受體1（programmedcelldeathligand1，PD-L1）抑制劑為代表的免疫檢查點(diǎn)抑制劑（immunecheckpointinhibitors，ICI）在ICC中表現(xiàn)出優(yōu)于化療的療效，為新輔助治療提供了新思路，但I(xiàn)CI單藥治療對(duì)ICC的療效有限。在已經(jīng)結(jié)束的兩大全球多中心、Ⅲ期、隨機(jī)對(duì)照臨床研究TOPAZ-1和KEYNOTE-966中共同驗(yàn)證了PD-L1或PD-1ICI（度伐利尤單抗/帕博利珠單抗）聯(lián)合GC的標(biāo)準(zhǔn)化療方案可以作為不可切除的局部晚期或轉(zhuǎn)移性膽道惡性腫瘤的一線(xiàn)治療方案。KEYNOTE-966試驗(yàn)顯示，相較于膽囊癌，ICC的臨床獲益更明顯（ICC的

HR=0.76，膽囊癌的

HR=0.96），這與TOPAZ-1研究在2022年公布的亞組數(shù)據(jù)相似

［60,61］

。國(guó)內(nèi)的特瑞普利單抗、侖伐替尼和吉西他濱聯(lián)合奧沙利鉑（GEMOX）的“四藥三聯(lián)方案”治療不可切除晚期ICC的單臂、單中心、開(kāi)放的Ⅱ期臨床試驗(yàn)顯示中位生存期高達(dá)22.5個(gè)月，客觀(guān)緩解率為80%

［62］

。但這種“四藥三聯(lián)方案”的真實(shí)療效是否能達(dá)到這種水平還值得進(jìn)一步觀(guān)察，期待目前正在進(jìn)行中的多中心、三期臨床試驗(yàn)的驗(yàn)證結(jié)果。另一項(xiàng)國(guó)內(nèi)回顧性研究結(jié)果表明，PD-1抑制劑聯(lián)合侖伐替尼及GC治療晚期不可切除ICC的中位OS和PFS分別為39.6個(gè)月和23.4個(gè)月，療效明顯優(yōu)于化療+免疫或單純化療，疾病控制率達(dá)96.2%

［63］

。在化療基礎(chǔ)上聯(lián)合免疫、靶向藥物（酪氨酸激酶抑制劑，TKI）治療的三聯(lián)方案有效率較高，是現(xiàn)在ICC新輔助治療應(yīng)用最廣的方案。筆者認(rèn)為，雖然和過(guò)去相比，ICC的新輔助治療效果取得了長(zhǎng)足的進(jìn)步，但也存在不少問(wèn)題和挑戰(zhàn)：①缺乏標(biāo)準(zhǔn)化方案：目前國(guó)際上對(duì)于ICC新輔助治療尚無(wú)統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)方案，不同的醫(yī)療機(jī)構(gòu)和醫(yī)師在治療方案的選擇、藥物劑量、治療周期等方面存在差異，這使得治療效果難以準(zhǔn)確評(píng)估和比較，也給患者的療效帶來(lái)了一定的不確定性。②患者選擇的困難：雖然已知一些因素如腫瘤直徑、數(shù)目、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、大血管侵犯等與術(shù)后復(fù)發(fā)相關(guān)，但如何綜合這些因素來(lái)準(zhǔn)確篩選出能從新輔助治療中真正獲益的患者，目前還缺乏明確的標(biāo)準(zhǔn)和有效的方法。部分患者對(duì)現(xiàn)有治療方案不敏感，腫瘤無(wú)法有效縮小或降期，從而失去手術(shù)切除的機(jī)會(huì)。③治療時(shí)機(jī)和時(shí)長(zhǎng)的把握：治療時(shí)間過(guò)短可能無(wú)法充分抑制腫瘤，達(dá)不到預(yù)期的治療效果；而治療時(shí)間過(guò)長(zhǎng)則可能增加患者的不良反應(yīng)，使患者的身體狀況難以承受手術(shù)，同時(shí)也可能導(dǎo)致腫瘤產(chǎn)生耐藥性，影響后續(xù)治療效果。但目前對(duì)于何時(shí)開(kāi)始新輔助治療以及治療多長(zhǎng)時(shí)間后進(jìn)行手術(shù)最為合適，尚無(wú)明確的共識(shí)。④長(zhǎng)期隨訪(fǎng)數(shù)據(jù)不足：由于ICC新輔助治療是近年來(lái)才逐漸受到關(guān)注的領(lǐng)域，缺乏長(zhǎng)期的隨訪(fǎng)數(shù)據(jù)來(lái)證明新輔助治療后的長(zhǎng)期生存獲益。對(duì)于新輔助治療后患者的遠(yuǎn)期復(fù)發(fā)率、無(wú)瘤生存期等關(guān)鍵指標(biāo)還需要進(jìn)一步觀(guān)察和研究，以便更準(zhǔn)確地評(píng)估新輔助治療的價(jià)值。⑤安全性和耐受性：無(wú)論是化療、靶向治療還是免疫治療，都存在一定的不良反應(yīng)，部分患者可能由于身體狀況較差或?qū)λ幬锏哪褪苄圆患眩瑹o(wú)法完成預(yù)定的治療方案，從而影響治療效果。此外，聯(lián)合治療雖然可能提高療效，但也可能增加不良反應(yīng)的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，如何在保證治療效果的同時(shí)降低治療的不良反應(yīng)，提高患者的安全性和耐受性，也是需要關(guān)注的問(wèn)題。⑥治療成本與患者負(fù)擔(dān)：新的治療技術(shù)和藥物往往伴隨著較高的成本，如免疫或靶向治療藥物價(jià)格相對(duì)昂貴，加上住院費(fèi)用、檢查費(fèi)用等，給患者和家庭帶來(lái)沉重的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。在關(guān)注治療效果的同時(shí)，也需要考慮如何降低治療成本，提高醫(yī)療資源的利用效率，使更多患者能夠受益于新輔助治療。

四、ICC的生存預(yù)后評(píng)估雖然根治性手術(shù)切除被認(rèn)為是ICC首選治療方法，但由于ICC被明確診斷時(shí)通常已是晚期，總體預(yù)后較差。臨床醫(yī)師常用TNM分期系統(tǒng)來(lái)評(píng)估患者的預(yù)后，但該系統(tǒng)僅包含有限變量，而影響ICC患者預(yù)后的因素眾多，因此該系統(tǒng)對(duì)患者的預(yù)后評(píng)估效果較為一般。國(guó)內(nèi)沈鋒教授團(tuán)隊(duì)建立了國(guó)際首個(gè)ICC的個(gè)體化預(yù)后評(píng)分體系，將其制成列線(xiàn)圖。通過(guò)CEA、CA19-9、腫瘤直徑和數(shù)目、血管侵犯、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、直接侵犯和局部肝外轉(zhuǎn)移7個(gè)參數(shù)，計(jì)算術(shù)后生存概率，得到了更為準(zhǔn)確的預(yù)測(cè)結(jié)果，更好地指導(dǎo)個(gè)體化治療

［64］

。其后，多個(gè)ICC預(yù)測(cè)模型應(yīng)運(yùn)而生。這些模型都是盡可能多地引入影響預(yù)后的因素，通過(guò)將患者的個(gè)人信息（如診斷時(shí)的年齡）、血清腫瘤標(biāo)志物（如CEA和CA19-9等）、腫瘤的特性（如腫瘤最大徑和數(shù)量）、血管侵犯、TNM分期、是否合并肝硬化等因素納入分期標(biāo)準(zhǔn)來(lái)精準(zhǔn)預(yù)測(cè)預(yù)后，為個(gè)體化治療方案提供更可靠的臨床參考

［65,66,