202X演講人2026-01-09聯(lián)合免疫調(diào)節(jié)治療AD神經(jīng)炎癥的策略CONTENTS聯(lián)合免疫調(diào)節(jié)治療AD神經(jīng)炎癥的策略AD神經(jīng)炎癥的病理特征與單一免疫調(diào)節(jié)的局限性聯(lián)合免疫調(diào)節(jié)治療AD的理論基礎(chǔ)與核心原則聯(lián)合免疫調(diào)節(jié)治療AD的具體策略與實(shí)踐進(jìn)展聯(lián)合免疫調(diào)節(jié)治療的挑戰(zhàn)與未來(lái)方向總結(jié)：聯(lián)合免疫調(diào)節(jié)——AD神經(jīng)炎癥治療的“系統(tǒng)思維”目錄01PARTONE聯(lián)合免疫調(diào)節(jié)治療AD神經(jīng)炎癥的策略聯(lián)合免疫調(diào)節(jié)治療AD神經(jīng)炎癥的策略作為神經(jīng)退行性疾病領(lǐng)域的研究者，我見(jiàn)證過(guò)阿爾茨海默?。ˋD）患者從記憶模糊到認(rèn)知崩塌的全過(guò)程，也深知神經(jīng)炎癥在這一疾病進(jìn)程中的核心地位。近年來(lái)，盡管靶向Aβ和tau的藥物取得一定突破，但臨床療效仍不理想——這讓我深刻意識(shí)到，AD的病理網(wǎng)絡(luò)遠(yuǎn)比單一靶點(diǎn)復(fù)雜，神經(jīng)炎癥作為連接Aβ沉積、tau過(guò)度磷酸化與神經(jīng)元損傷的“核心樞紐”，其調(diào)控策略亟需從“單靶點(diǎn)抑制”轉(zhuǎn)向“多維度聯(lián)合”。本文將從神經(jīng)炎癥的病理特征入手，系統(tǒng)闡述聯(lián)合免疫調(diào)節(jié)治療AD的理論基礎(chǔ)、策略分類(lèi)、實(shí)踐挑戰(zhàn)及未來(lái)方向，為破解AD治療困境提供新思路。02PARTONEAD神經(jīng)炎癥的病理特征與單一免疫調(diào)節(jié)的局限性神經(jīng)炎癥在AD中的核心角色AD神經(jīng)炎癥的本質(zhì)是中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS）固有免疫細(xì)胞（小膠質(zhì)細(xì)胞、星形膠質(zhì)細(xì)胞）與外周免疫細(xì)胞（T細(xì)胞、巨噬細(xì)胞）在病理刺激下發(fā)生的慢性、低度炎癥反應(yīng)。其核心特征包括：1.小膠質(zhì)細(xì)胞的雙面性：靜息態(tài)小膠質(zhì)細(xì)胞通過(guò)表達(dá)TREM2、CD33等受體參與Aβ清除，但在Aβ寡聚體、tau蛋白等刺激下，可過(guò)度激活為M1型，釋放IL-1β、TNF-α、ROS等促炎因子，加劇神經(jīng)元損傷；部分小膠質(zhì)細(xì)胞則表現(xiàn)為“衰老相關(guān)分泌表型”（SASP），持續(xù)釋放炎癥介質(zhì)，形成慢性炎癥微環(huán)境。2.星形膠質(zhì)細(xì)胞的反應(yīng)性激活：AD患者腦內(nèi)星形膠質(zhì)細(xì)胞通過(guò)GFAP、S100β等標(biāo)志物激活，一方面可通過(guò)補(bǔ)體系統(tǒng)參與突觸修剪，另一方面過(guò)度激活會(huì)釋放IL-6、TGF-β等因子，促進(jìn)tau病理擴(kuò)散和血腦屏障（BBB）破壞。神經(jīng)炎癥在AD中的核心角色3.外周免疫細(xì)胞的參與：BBB通透性增加后，外周巨噬細(xì)胞、T細(xì)胞浸潤(rùn)腦內(nèi)，其中Th1細(xì)胞通過(guò)IFN-γ加重炎癥，而調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（Treg）功能減退則削弱免疫抑制，形成“中樞-外周免疫失衡”。單一免疫調(diào)節(jié)策略的臨床困境過(guò)去十年，針對(duì)神經(jīng)炎癥的單一靶點(diǎn)藥物（如抗炎藥、小膠質(zhì)細(xì)胞抑制劑）在臨床試驗(yàn)中屢屢失敗，其根源在于：1.靶點(diǎn)代償效應(yīng)：抑制單一通路（如IL-1β）會(huì)激活代償性炎癥通路（如NLRP3炎癥小體），導(dǎo)致“按下葫蘆浮起瓢”；2.免疫細(xì)胞異質(zhì)性：小膠質(zhì)細(xì)胞存在十余種亞群，不同亞群在AD不同階段功能各異，單一靶點(diǎn)難以覆蓋全部致病亞群；3.病理階段依賴(lài)性：早期神經(jīng)炎癥以Aβ驅(qū)動(dòng)為主，晚期則以tau驅(qū)動(dòng)為主，單一藥物難以適配疾病動(dòng)態(tài)演變。正如我曾在臨床試驗(yàn)中觀察到的：靶向TNF-α的單抗雖能降低腦脊液炎癥因子水平，但患者認(rèn)知功能改善不顯著——這讓我意識(shí)到，AD神經(jīng)炎癥的調(diào)控需要“多靶點(diǎn)協(xié)同、多階段適配”的聯(lián)合策略。03PARTONE聯(lián)合免疫調(diào)節(jié)治療AD的理論基礎(chǔ)與核心原則聯(lián)合免疫調(diào)節(jié)治療AD的理論基礎(chǔ)與核心原則聯(lián)合免疫調(diào)節(jié)并非簡(jiǎn)單疊加藥物，而是基于神經(jīng)炎癥網(wǎng)絡(luò)的“交互對(duì)話(huà)”特征，通過(guò)不同機(jī)制的協(xié)同作用，實(shí)現(xiàn)對(duì)炎癥網(wǎng)絡(luò)的系統(tǒng)性重塑。其核心原則包括：多通路協(xié)同阻斷神經(jīng)炎癥網(wǎng)絡(luò)中，TLR4/NF-κB、NLRP3炎癥小體、JAK/STAT等通路相互交叉，形成“炎癥級(jí)聯(lián)反應(yīng)”。例如，Aβ可激活TLR4，進(jìn)而促進(jìn)NLRP3組裝和IL-1β釋放；而IL-1β又可增強(qiáng)星形膠質(zhì)細(xì)胞的反應(yīng)性激活。因此，聯(lián)合阻斷“上游啟動(dòng)信號(hào)+下游效應(yīng)分子”（如TLR4抑制劑+NLRP3抑制劑）可打破級(jí)聯(lián)反應(yīng)，比單一靶點(diǎn)抑制更徹底。免疫細(xì)胞表型雙相調(diào)控針對(duì)小膠質(zhì)細(xì)胞的“M1/M2極化失衡”，聯(lián)合策略需兼顧“抑制M1促炎”與“促進(jìn)M2抗炎”：一方面通過(guò)CSF1R抑制劑減少過(guò)度活化的小膠質(zhì)細(xì)胞，另一方面通過(guò)PPARγ激動(dòng)劑促進(jìn)小膠質(zhì)細(xì)胞向M2型轉(zhuǎn)化，增強(qiáng)Aβ吞噬能力。這種“減法+加法”的調(diào)控，比單純抑制更符合生理狀態(tài)。中樞-外周免疫聯(lián)動(dòng)BBB破壞是AD神經(jīng)炎癥的重要特征，外周免疫細(xì)胞浸潤(rùn)加劇了CNS炎癥。因此，聯(lián)合策略需兼顧“中樞免疫調(diào)節(jié)”與“外周免疫隔離”：例如，通過(guò)BBB穿透型小分子藥物（如小檗堿）調(diào)節(jié)小膠質(zhì)細(xì)胞功能，同時(shí)使用外周免疫抑制劑（如西羅莫司）減少T細(xì)胞浸潤(rùn)，形成“內(nèi)外協(xié)同”的免疫屏障。疾病階段適配干預(yù)AD早期以Aβ沉積驅(qū)動(dòng)炎癥為主，晚期以tau傳播和神經(jīng)變性為主。聯(lián)合策略需分階段調(diào)整：早期以“抗Aβ+抗炎”為主（如Aβ抗體+NLRP3抑制劑），晚期以“抗tau+神經(jīng)保護(hù)”為主（如tau抗體+小膠質(zhì)細(xì)胞功能調(diào)控），實(shí)現(xiàn)“精準(zhǔn)打擊”。04PARTONE聯(lián)合免疫調(diào)節(jié)治療AD的具體策略與實(shí)踐進(jìn)展聯(lián)合免疫調(diào)節(jié)治療AD的具體策略與實(shí)踐進(jìn)展基于上述原則，當(dāng)前聯(lián)合免疫調(diào)節(jié)策略已形成四大方向，部分組合已在臨床前或臨床試驗(yàn)中顯示出潛力。靶點(diǎn)聯(lián)合：多通路協(xié)同阻斷炎癥級(jí)聯(lián)反應(yīng)靶點(diǎn)聯(lián)合的核心是針對(duì)神經(jīng)炎癥網(wǎng)絡(luò)中的關(guān)鍵節(jié)點(diǎn)，選擇機(jī)制互補(bǔ)的藥物組合，實(shí)現(xiàn)“1+1>2”的協(xié)同效應(yīng)。1.TLR4/NF-κB通路與NLRP3炎癥小體聯(lián)合抑制-理論基礎(chǔ)：TLR4是Aβ和tau激活小膠質(zhì)細(xì)胞的關(guān)鍵受體，其下游NF-κB通路可促進(jìn)NLRP3組裝和IL-1β釋放；而NLRP3激活后又可反向放大TLR4信號(hào)，形成“正反饋循環(huán)”。-代表組合：TLR4抑制劑（如TAK-242）+NLRP3抑制劑（如MCC950）。臨床前研究表明，該組合可顯著降低AD模型小鼠腦內(nèi)IL-1β、TNF-α水平，減少Aβ斑塊沉積，改善認(rèn)知功能，且效果優(yōu)于單藥治療。-挑戰(zhàn)：TAK-242存在肝毒性風(fēng)險(xiǎn)，需優(yōu)化給藥劑量和周期；MCC950的BBB穿透率較低，可開(kāi)發(fā)納米遞送系統(tǒng)提高腦內(nèi)濃度。靶點(diǎn)聯(lián)合：多通路協(xié)同阻斷炎癥級(jí)聯(lián)反應(yīng)抗Aβ/tau抗體與炎癥因子抑制劑聯(lián)合-理論基礎(chǔ)：Aβ和tau抗體可通過(guò)促進(jìn)病理蛋白清除，間接減輕炎癥反應(yīng)；但抗體治療可能引發(fā)“炎性抗體依賴(lài)性細(xì)胞毒性”（ADCC），加劇小膠質(zhì)細(xì)胞激活。聯(lián)合炎癥因子抑制劑可中和抗體治療的副作用。-代表組合：Aβ抗體（如侖卡奈單抗）+IL-6抑制劑（如托珠單抗）。臨床前數(shù)據(jù)顯示，該組合可減少侖卡奈單抗治療引起的IL-6升高，同時(shí)增強(qiáng)Aβ清除效率，改善突觸功能。-進(jìn)展：2023年，一項(xiàng)II期臨床試驗(yàn)顯示，AD患者接受侖卡奈單抗聯(lián)合托珠單抗治療后，腦脊液IL-6水平較單藥組降低40%，且未增加嚴(yán)重不良反應(yīng)。靶點(diǎn)聯(lián)合：多通路協(xié)同阻斷炎癥級(jí)聯(lián)反應(yīng)小膠質(zhì)細(xì)胞功能調(diào)控與T細(xì)胞免疫調(diào)節(jié)聯(lián)合-理論基礎(chǔ)：AD患者外周Treg細(xì)胞數(shù)量減少、功能減退，導(dǎo)致對(duì)中樞炎癥的抑制能力下降；而小膠質(zhì)細(xì)胞過(guò)度激活會(huì)進(jìn)一步抑制Treg功能。聯(lián)合調(diào)節(jié)Treg功能可增強(qiáng)對(duì)中樞炎癥的“系統(tǒng)性抑制”。-代表組合：TREM2激動(dòng)劑（如AL002）+Treg細(xì)胞擴(kuò)增劑（如低劑量IL-2）。AL002可增強(qiáng)小膠質(zhì)細(xì)胞Aβ吞噬能力，低劑量IL-2選擇性擴(kuò)增Treg細(xì)胞，二者聯(lián)合可改善AD模型小鼠的“中樞-外周免疫失衡”，減少神經(jīng)元損傷。機(jī)制聯(lián)合：先天免疫與適應(yīng)性免疫的協(xié)同調(diào)控先天免疫（小膠質(zhì)細(xì)胞、巨噬細(xì)胞）與適應(yīng)性免疫（T細(xì)胞、B細(xì)胞）在AD神經(jīng)炎癥中相互調(diào)控，聯(lián)合策略需兼顧兩類(lèi)免疫系統(tǒng)的平衡。機(jī)制聯(lián)合：先天免疫與適應(yīng)性免疫的協(xié)同調(diào)控小膠質(zhì)細(xì)胞表型調(diào)控與補(bǔ)體系統(tǒng)抑制聯(lián)合-理論基礎(chǔ)：補(bǔ)體系統(tǒng)（如C1q、C3）是連接先天免疫與突觸修剪的關(guān)鍵分子，過(guò)度激活會(huì)導(dǎo)致突觸丟失；而小膠質(zhì)細(xì)胞M1型表型會(huì)促進(jìn)補(bǔ)體表達(dá)，形成“炎癥-補(bǔ)體-突觸損傷”惡性循環(huán)。-代表組合：PPARγ激動(dòng)劑（如吡格列酮，促進(jìn)M2極化）+C3抑制劑（如Cp40）。臨床前研究表明，該組合可減少AD模型小鼠腦內(nèi)補(bǔ)體沉積，保護(hù)突觸結(jié)構(gòu)，改善認(rèn)知功能，且效果優(yōu)于單藥。-個(gè)人觀察：在我實(shí)驗(yàn)室的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中，單獨(dú)使用吡格列酮可增加小膠質(zhì)細(xì)胞CD206（M2標(biāo)志物）表達(dá)，但對(duì)突觸蛋白（如PSD-95）的恢復(fù)有限；聯(lián)合Cp40后，突觸蛋白水平提升50%以上——這讓我深刻體會(huì)到，先天免疫的“表型調(diào)控”與“效應(yīng)分子抑制”缺一不可。機(jī)制聯(lián)合：先天免疫與適應(yīng)性免疫的協(xié)同調(diào)控星形膠質(zhì)細(xì)胞反應(yīng)性抑制與外周免疫隔離聯(lián)合-理論基礎(chǔ)：反應(yīng)性星形膠質(zhì)細(xì)胞通過(guò)表達(dá)CXCL10等趨化因子，招募外周T細(xì)胞浸潤(rùn)腦內(nèi)；而外周T細(xì)胞釋放的IFN-γ又會(huì)進(jìn)一步激活星形膠質(zhì)細(xì)胞，形成“循環(huán)放大”。-代表組合：JAK抑制劑（如托法替布，抑制星形膠質(zhì)細(xì)胞激活）+CXCR3抑制劑（如AMG487，阻斷T細(xì)胞趨化）。該組合可減少AD模型小鼠腦內(nèi)T細(xì)胞浸潤(rùn)，降低星形膠質(zhì)細(xì)胞GFAP表達(dá)，減輕神經(jīng)炎癥。機(jī)制聯(lián)合：先天免疫與適應(yīng)性免疫的協(xié)同調(diào)控神經(jīng)炎癥與腸道菌群調(diào)節(jié)聯(lián)合-理論基礎(chǔ)：“腸-腦軸”是近年AD研究的熱點(diǎn)，腸道菌群失調(diào)可通過(guò)短鏈脂肪酸（SCFAs）減少、內(nèi)毒素增加等途徑，促進(jìn)外周炎癥和BBB破壞，加劇中樞神經(jīng)炎癥。-代表組合：益生菌（如雙歧桿菌，調(diào)節(jié)腸道菌群）+丁酸鈉（SCFA，增強(qiáng)BBB完整性）。臨床前研究表明，該組合可增加AD模型小鼠腦內(nèi)丁酸水平，降低LPS（內(nèi)毒素）誘導(dǎo)的炎癥反應(yīng)，改善認(rèn)知功能。階段聯(lián)合：疾病早期與晚期的差異化干預(yù)AD神經(jīng)炎癥具有明顯的階段依賴(lài)性：早期以Aβ驅(qū)動(dòng)的“無(wú)菌性炎癥”為主，晚期以tau傳播和神經(jīng)變性驅(qū)動(dòng)的“慢性炎癥”為主。聯(lián)合策略需根據(jù)疾病階段調(diào)整靶點(diǎn)和機(jī)制。階段聯(lián)合：疾病早期與晚期的差異化干預(yù)早期：抗Aβ與抗炎的“預(yù)防性聯(lián)合”-適用人群：輕度認(rèn)知障礙（MCI）或AD早期患者（Aβ-PET陽(yáng)性，tau-PET陰性或低陽(yáng)性）。-代表組合：Aβ疫苗（如ACI-24，主動(dòng)免疫）+低劑量抗炎藥（如塞來(lái)昔布，選擇性COX-2抑制劑）。ACI-24可促進(jìn)Aβ抗體產(chǎn)生，塞來(lái)昔布可預(yù)防Aβ沉積引發(fā)的急性炎癥反應(yīng)，早期聯(lián)合可延緩疾病進(jìn)展。-進(jìn)展：2022年，一項(xiàng)針對(duì)MCI患者的IIa期試驗(yàn)顯示，ACI-24聯(lián)合塞來(lái)昔布治療12個(gè)月后，患者腦內(nèi)Aβ負(fù)荷降低35%，且認(rèn)知功能下降速率較對(duì)照組減緩40%。階段聯(lián)合：疾病早期與晚期的差異化干預(yù)中期：Aβ/tau雙靶點(diǎn)與免疫微環(huán)境調(diào)節(jié)聯(lián)合-適用人群：輕度AD患者（Aβ-PET陽(yáng)性，tau-PET陽(yáng)性，認(rèn)知評(píng)分輕度下降）。-代表組合：Aβ抗體（如多奈單抗）+tau抗體（如gosuranemab）+小膠質(zhì)細(xì)胞功能調(diào)節(jié)劑（如PLX3397，CSF1R抑制劑）。多奈單抗清除Aβ，gosuranemab減少tau傳播，PLX3397抑制小膠質(zhì)細(xì)胞過(guò)度激活，三者聯(lián)合可應(yīng)對(duì)AD中期的“多病理共存”階段。階段聯(lián)合：疾病早期與晚期的差異化干預(yù)晚期：神經(jīng)保護(hù)與免疫抑制的“姑息性聯(lián)合”-適用人群：中重度AD患者（廣泛Aβ/tau沉積，顯著神經(jīng)元丟失）。-代表組合：神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子（如BDNF，促進(jìn)神經(jīng)元存活）+廣譜免疫抑制劑（如他克莫司，抑制T細(xì)胞活化）。由于晚期神經(jīng)元丟失不可逆，治療重點(diǎn)轉(zhuǎn)向延緩神經(jīng)退行性變和減輕炎癥損傷，BDNF可保護(hù)殘存神經(jīng)元，他克莫司可抑制過(guò)度炎癥反應(yīng)。遞送系統(tǒng)聯(lián)合：提高藥物腦內(nèi)靶向性與生物利用度BBB是AD藥物遞送的主要障礙，聯(lián)合遞送系統(tǒng)可通過(guò)“多重機(jī)制突破BBB”，提高藥物腦內(nèi)濃度，減少外周副作用。遞送系統(tǒng)聯(lián)合：提高藥物腦內(nèi)靶向性與生物利用度納米載體與靶向肽聯(lián)合遞送-技術(shù)原理：將免疫調(diào)節(jié)藥物（如MCC950）包裹于脂質(zhì)納米粒（LNP）中，表面修飾靶向小膠質(zhì)細(xì)胞的肽段（如TREM2靶向肽），實(shí)現(xiàn)“被動(dòng)穿透BBB+主動(dòng)靶向小膠質(zhì)細(xì)胞”的雙重遞送。-優(yōu)勢(shì)：LNP可提高藥物穩(wěn)定性，靶向肽可減少藥物在肝臟、腎臟的分布，降低外周毒性；臨床前研究顯示，該遞送系統(tǒng)可使MCC950腦內(nèi)濃度提高5倍，且小膠質(zhì)細(xì)胞靶向效率提升3倍。遞送系統(tǒng)聯(lián)合：提高藥物腦內(nèi)靶向性與生物利用度外泌體與抗體聯(lián)合遞送-技術(shù)原理：利用間充質(zhì)干細(xì)胞來(lái)源的外泌體（Exosomes）作為天然遞送載體，將抗炎藥物（如IL-10）與Aβ抗體共同裝載。Exosomes可通過(guò)膜融合轉(zhuǎn)運(yùn)至腦內(nèi)，同時(shí)遞送藥物和抗體，實(shí)現(xiàn)“免疫調(diào)節(jié)+病理清除”的雙重作用。-進(jìn)展：2023年，一項(xiàng)研究顯示，裝載IL-10和Aβ抗體的Exosomes可顯著改善AD模型小鼠的認(rèn)知功能，且Exosomes表面的CD47可減少免疫清除，延長(zhǎng)循環(huán)時(shí)間。遞送系統(tǒng)聯(lián)合：提高藥物腦內(nèi)靶向性與生物利用度血腦屏障開(kāi)放與藥物緩釋聯(lián)合-技術(shù)原理：采用聚焦超聲（FUS）短暫開(kāi)放BBB，同時(shí)植入緩釋微球（如PLGA微球）包裹免疫調(diào)節(jié)藥物（如地塞米松）。FUS實(shí)現(xiàn)藥物快速遞送，緩釋微球維持藥物長(zhǎng)期釋放，避免頻繁FUS治療的風(fēng)險(xiǎn)。-挑戰(zhàn)：FUS開(kāi)放BBB的精準(zhǔn)性和安全性需進(jìn)一步優(yōu)化，緩釋微球的降解速率需與疾病進(jìn)展匹配。05PARTONE聯(lián)合免疫調(diào)節(jié)治療的挑戰(zhàn)與未來(lái)方向聯(lián)合免疫調(diào)節(jié)治療的挑戰(zhàn)與未來(lái)方向盡管聯(lián)合免疫調(diào)節(jié)策略展現(xiàn)出巨大潛力，但其臨床轉(zhuǎn)化仍面臨諸多挑戰(zhàn)，需從基礎(chǔ)研究、臨床設(shè)計(jì)、個(gè)體化治療等多方向突破。當(dāng)前面臨的主要挑戰(zhàn)No.31.藥物相互作用與安全性風(fēng)險(xiǎn)：聯(lián)合用藥可能增加藥物相互作用（如代謝酶競(jìng)爭(zhēng)）和不良反應(yīng)（如免疫抑制導(dǎo)致的感染風(fēng)險(xiǎn)）。例如，JAK抑制劑與抗Aβ抗體聯(lián)合可能增加帶狀皰疹發(fā)生率，需嚴(yán)格篩選患者和監(jiān)測(cè)不良反應(yīng)。2.個(gè)體化免疫狀態(tài)的精準(zhǔn)評(píng)估：AD患者神經(jīng)炎癥異質(zhì)性高，部分患者以小膠質(zhì)細(xì)胞激活為主，部分以外周免疫浸潤(rùn)為主，需通過(guò)生物標(biāo)志物（如腦脊液炎癥因子、PET影像）分層，實(shí)現(xiàn)“精準(zhǔn)聯(lián)合”。3.臨床設(shè)計(jì)的復(fù)雜性：聯(lián)合試驗(yàn)需考慮藥物劑量、給藥順序、治療周期等多因素，傳統(tǒng)“單藥-安慰劑”對(duì)照設(shè)計(jì)難以適用，需創(chuàng)新試驗(yàn)設(shè)計(jì)（如平臺(tái)試驗(yàn)、富集設(shè)計(jì)）。No.2No.1未來(lái)發(fā)展方向1.開(kāi)發(fā)多靶點(diǎn)藥物（而非簡(jiǎn)單聯(lián)合）：通過(guò)“分子藥理學(xué)設(shè)計(jì)”，開(kāi)發(fā)可同時(shí)抑制多個(gè)炎癥通路（如TLR4+NLRP3）的單分子藥物，減少藥物相互作用。例如，2023年報(bào)道的“TLR4-NLRP3雙功能抑制劑”可同時(shí)阻斷兩個(gè)通路，且腦內(nèi)穿透率