肝癌免疫檢查點抑制劑治療進展演講人01肝癌免疫檢查點抑制劑治療進展02肝癌免疫治療的生物學(xué)基礎(chǔ)：從免疫逃逸到免疫重編程03肝癌免疫檢查點抑制劑的單藥治療：從后線到前線的突破04聯(lián)合治療策略：協(xié)同增效，拓展獲益人群05生物標志物：從“經(jīng)驗性用藥”到“精準治療”06挑戰(zhàn)與展望：邁向“治愈”之路07總結(jié)：免疫治療引領(lǐng)肝癌治療進入新時代目錄01肝癌免疫檢查點抑制劑治療進展肝癌免疫檢查點抑制劑治療進展在臨床腫瘤學(xué)領(lǐng)域，肝癌（特別是肝細胞癌，HCC）因其高發(fā)病率、高復(fù)發(fā)率及治療局限性，始終是威脅人類健康的重大挑戰(zhàn)。傳統(tǒng)治療手段如手術(shù)切除、肝移植、經(jīng)動脈化療栓塞（TACE）、射頻消融（RFA）及分子靶向藥物（索拉非尼、侖伐替尼等）雖在一定程度上延長了患者生存期，但中位總生存（OS）仍多在1-2年，且耐藥問題突出。近年來，隨著腫瘤免疫學(xué)的飛速發(fā)展，免疫檢查點抑制劑（ImmuneCheckpointInhibitors,ICIs）通過解除腫瘤微環(huán)境（TME）中的免疫抑制，重新激活機體抗腫瘤免疫應(yīng)答，為肝癌治療帶來了革命性突破。作為一名深耕肝癌臨床與基礎(chǔ)研究多年的從業(yè)者，我親身經(jīng)歷了這一領(lǐng)域的從理論探索到臨床實踐的全過程，見證了免疫治療如何從“星星之火”發(fā)展為“燎原之勢”。本文將結(jié)合最新研究進展與臨床經(jīng)驗，系統(tǒng)梳理肝癌免疫檢查點抑制劑的治療現(xiàn)狀、作用機制、聯(lián)合策略、生物標志物探索及未來方向，以期為同行提供參考，也為更多肝癌患者帶來“治愈”的新希望。02肝癌免疫治療的生物學(xué)基礎(chǔ)：從免疫逃逸到免疫重編程1肝癌的免疫微環(huán)境特征：免疫抑制性網(wǎng)絡(luò)的“溫床”肝癌的發(fā)生發(fā)展與慢性炎癥密不可分，約90%的肝癌患者伴有乙型肝炎病毒（HBV）、丙型肝炎病毒（HCV）感染或非酒精性脂肪性肝炎（NASH）等基礎(chǔ)肝病。長期的慢性炎癥導(dǎo)致肝臟微環(huán)境中免疫細胞浸潤、細胞因子分泌失調(diào)及纖維化微環(huán)境形成，為腫瘤免疫逃逸提供了“土壤”。具體而言，肝癌微環(huán)境中存在：-免疫檢查分子的高表達：程序性死亡受體-1（PD-1）、細胞毒性T淋巴細胞相關(guān)抗原-4（CTLA-4）、淋巴細胞激活基因-3（LAG-3）、T細胞免疫球蛋白及黏蛋白結(jié)構(gòu)域-3（TIM-3）等免疫檢查點分子在腫瘤細胞（如HCC細胞）、腫瘤浸潤淋巴細胞（TILs）、髓系來源抑制細胞（MDSCs）、腫瘤相關(guān)巨噬細胞（TAMs）表面廣泛表達，通過傳遞抑制性信號，抑制T細胞活化、增殖及效應(yīng)功能。1肝癌的免疫微環(huán)境特征：免疫抑制性網(wǎng)絡(luò)的“溫床”-免疫抑制性細胞浸潤：調(diào)節(jié)性T細胞（Tregs）、MDSCs、M2型TAMs等可通過分泌IL-10、TGF-β等抑制性細胞因子，競爭消耗IL-2，或通過精氨酸酶、吲哚胺2,3-雙加氧酶（IDO）等代謝途徑抑制效應(yīng)T細胞功能。-抗原提呈功能缺陷：樹突狀細胞（DCs）在肝癌微環(huán)境中成熟障礙，抗原提呈能力下降，導(dǎo)致T細胞無法有效識別腫瘤抗原。這些特征共同構(gòu)成了肝癌的“免疫抑制性微環(huán)境”，使得腫瘤細胞能夠逃避免疫監(jiān)視，這也是ICIs治療的理論基礎(chǔ)——通過阻斷免疫檢查點，解除T細胞抑制，恢復(fù)抗腫瘤免疫應(yīng)答。2免疫檢查點分子的作用機制與靶向治療策略免疫檢查點是免疫系統(tǒng)的“剎車裝置”，在維持自身免疫耐受、防止過度免疫損傷中發(fā)揮關(guān)鍵作用。然而，腫瘤細胞會通過高表達免疫檢查點配體（如PD-L1），與T細胞表面的受體（如PD-1）結(jié)合，激活下游信號通路（如PI3K/Akt、MAPK），抑制T細胞功能，實現(xiàn)免疫逃逸。ICIs通過特異性阻斷這些抑制性通路，使T細胞重新獲得殺傷腫瘤的能力。-PD-1/PD-L1通路：PD-1主要表達于活化的T細胞、B細胞、NK細胞表面，其配體PD-L1廣泛分布于腫瘤細胞及免疫細胞表面。PD-1/PD-L1結(jié)合后，通過磷酸化SHP-2/SHIP-1，抑制TCR信號通路，導(dǎo)致T細胞凋亡或耗竭（exhaustion）?？筆D-1/PD-L1抗體可阻斷這一相互作用，恢復(fù)T細胞功能。2免疫檢查點分子的作用機制與靶向治療策略-CTLA-4通路：CTLA-4主要表達于初始T細胞表面，其與CD28競爭結(jié)合抗原提呈細胞（APC）表面的B7分子（CD80/CD86），抑制T細胞活化。抗CTLA-4抗體可通過阻斷CTLA-4與B7的結(jié)合，增強T細胞的活化和增殖，同時調(diào)節(jié)Treg細胞功能。-其他新興檢查點：如LAG-3（與MHCII類分子結(jié)合抑制T細胞功能）、TIM-3（與Galectin-9、HMGB1等結(jié)合誘導(dǎo)T細胞凋亡）、TIGIT（與CD155結(jié)合抑制NK細胞和T細胞功能）等，在肝癌中也有不同程度表達，成為聯(lián)合治療的新靶點。從臨床實踐看，PD-1/PD-L1抑制劑是當前肝癌免疫治療的“主力軍”，而CTLA-4抑制劑因其獨特的免疫激活機制，常與PD-1抑制劑聯(lián)合使用，以協(xié)同增強抗腫瘤效果。03肝癌免疫檢查點抑制劑的單藥治療：從后線到前線的突破1二線及后線治療：晚期肝癌的“新選擇”在ICIs問世前，晚期肝癌的二線治療選擇有限，索拉非尼耐藥后患者中位OS不足8個月。ICIs的出現(xiàn)徹底改變了這一格局。-納武利尤單抗（Nivolumab，抗PD-1抗體）：CheckMate040是一項全球多中心、開放標簽的II期臨床試驗，納入晚期索拉非尼耐藥或intolerant的HCC患者，分為三個隊列：未治療組（既往未接受過索拉非尼）、索拉非尼耐藥組、索拉非尼不耐受組。結(jié)果顯示，總體ORR為14.3%-20.0%，中位OS為15.1-16.2個月，12個月OS率為54%。其中，部分緩解（PR）患者中位緩解持續(xù)時間（DoR）達17.5個月，且緩解深度持久?；谠撗芯浚{武利尤單抗于2017年獲得FDA批準用于晚期HCC的二線治療，成為全球首個獲批的肝癌ICIs。1二線及后線治療：晚期肝癌的“新選擇”-帕博利珠單抗（Pembrolizumab，抗PD-1抗體）：KEYNOTE-224是一項單臂II期研究，納入索拉非尼經(jīng)治的晚期HCC患者，帕博利珠單抗（200mg，Q3W）治療。結(jié)果顯示，ORR為17.4%，中位DoR未達到，12個月OS率為55.8%。后續(xù)的KEYNOTE-240研究雖未達到預(yù)設(shè)的OS和PFS雙重終點，但OS和PFS顯示出獲益趨勢，且安全性可控。帕博利珠單抗于2018年獲FDA批準用于晚期HCC的二線治療。-卡瑞利珠單抗（Camrelizumab，抗PD-1抗體）：作為中國自主研發(fā)的PD-1抑制劑，卡瑞利珠單抗的SHR-121808研究納入中國晚期索拉非尼經(jīng)治HCC患者，ORR為14.7%，中位OS為14.9個月，12個月OS率為55.9%?；谠撗芯?，卡瑞利珠單抗于2019年在中國獲批二線適應(yīng)癥，成為中國首個獲批肝癌適應(yīng)癥的PD-1抑制劑。1二線及后線治療：晚期肝癌的“新選擇”臨床啟示：ICIs單藥治療為晚期肝癌患者帶來了持久的生存獲益，部分患者甚至可實現(xiàn)“長期生存”（OS>5年）。在臨床工作中，我們常遇到經(jīng)ICIs治療后腫瘤明顯縮小甚至達到病理完全緩解（pCR）的患者，這讓我們深刻認識到免疫治療的“長拖尾效應(yīng)”——即使緩解率不高，但一旦響應(yīng)，獲益持續(xù)時間往往較長。2一線治療：從“后線突破”到“前線主導(dǎo)”隨著IMbrave150、LEAP-002等研究的相繼公布，ICIs聯(lián)合治療逐漸取代靶向藥物成為晚期肝癌一線治療的新標準，而ICIs單藥在一線治療中雖未成為首選，但仍為特定人群提供了選擇。-帕博利珠單抗聯(lián)合侖伐替尼（LEAP-002研究）：LEAP-002是一項III期隨機對照研究，比較帕博利珠單抗聯(lián)合侖伐替尼vs侖伐替尼單藥用于晚期HCC一線治療的療效。結(jié)果顯示，聯(lián)合組vs單藥組的中位OS為19.7個月vs13.6個月（HR=0.84，P=0.07），未達到統(tǒng)計學(xué)顯著性差異；ORR為24.1%vs9.3%。盡管OS未顯著獲益，但聯(lián)合治療的緩解率明顯提高，且亞組分析顯示，在AFP≥400ng/mL的患者中，聯(lián)合治療OS獲益更顯著（HR=0.70）。2一線治療：從“后線突破”到“前線主導(dǎo)”-納武利尤單抗+伊匹木單抗（CheckMate9DW研究）：這是一項開放標簽的II期研究，評估納武利尤單抗（360mgQ3W）聯(lián)合伊匹木單抗（1mg/kgQ6W）用于晚期HCC一線治療的療效。結(jié)果顯示，ORR為31.0%，中位PFS為7.3個月，12個月OS率為78%。該聯(lián)合方案在2023年獲FDA批準用于晚期HCC的一線治療，成為首個獲批的“雙免疫”一線方案。臨床思考：ICIs單藥一線治療雖未顯示出顯著優(yōu)于靶向藥物的OS獲益，但對于低腫瘤負荷、免疫微環(huán)境活躍（如高TMB、PD-L1陽性）或合并自身免疫性疾?。ú贿m合靶向治療）的患者，仍是一種可行的選擇。在臨床決策中，需結(jié)合患者的腫瘤特征、肝功能狀態(tài)及治療意愿進行個體化評估。04聯(lián)合治療策略：協(xié)同增效，拓展獲益人群1ICIs聯(lián)合抗血管生成治療：打破“免疫-血管”平衡抗血管生成藥物（如侖伐替尼、阿替利珠單抗、貝伐珠單抗等）是肝癌治療的重要基石，其與ICIs的聯(lián)合是目前研究最深入、臨床應(yīng)用最廣泛的策略。-機制協(xié)同：抗血管生成藥物可通過抑制VEGF/VEGFR信號通路，改善腫瘤微環(huán)境缺氧狀態(tài)，減少免疫抑制性細胞（如MDSCs、TAMs）浸潤，促進DCs成熟和T細胞浸潤，從而增強ICIs的療效。同時，ICIs可恢復(fù)T細胞對腫瘤血管內(nèi)皮細胞的攻擊，進一步破壞腫瘤血管，形成“免疫-血管”雙重抑制的協(xié)同效應(yīng)。-代表性研究：-IMbrave150研究：阿替利珠單抗（抗PD-L1抗體）聯(lián)合貝伐珠單抗（抗VEGF抗體）vs索拉非尼用于晚期HCC一線治療。結(jié)果顯示，聯(lián)合組vs索拉非尼組的中位OS未達到vs19.7個月（HR=0.50，P<0.001），1ICIs聯(lián)合抗血管生成治療：打破“免疫-血管”平衡中位PFS為6.8個月vs4.3個月（HR=0.59，P<0.001），ORR為27.3%vs11.9%。該研究首次證實“免疫+抗血管”聯(lián)合方案顯著優(yōu)于索拉非尼，成為NCCN、CSCO指南推薦的一線治療方案。01-侖伐替尼+帕博利珠單抗（Study111研究）：這是一項開放標簽的II期研究，侖伐替尼聯(lián)合帕博利珠單抗治療晚期HCC，ORR達46.0%，中位PFS為8.2個月，中位OS為22.0個月。盡管該研究為單臂設(shè)計，但其高緩解率為聯(lián)合治療提供了有力證據(jù)。02-中國研究（卡瑞利珠單抗+阿帕替尼）：卡瑞利珠單抗聯(lián)合阿帕替尼（VEGFR-2TKI）治療晚期HCC的II期研究顯示，ORR為34.5%，中位PFS為5.7個月，中位OS為15.4個月，且安全性可管理。031ICIs聯(lián)合抗血管生成治療：打破“免疫-血管”平衡臨床應(yīng)用：目前，“ICIs+抗血管生成藥物”已成為晚期HCC一線治療的“標準方案”，尤其對于腫瘤負荷高、血管生成豐富的患者，其療效優(yōu)于單藥治療。在臨床實踐中，需密切監(jiān)測聯(lián)合治療的毒性反應(yīng)，如高血壓、蛋白尿、出血等，并給予及時處理。2ICIs聯(lián)合局部治療：從“全身控制”到“局部根治”局部治療（如TACE、RFA、放療）是肝癌治療的重要手段，尤其適用于中期肝癌（BCLCB期）。ICIs與局部治療的聯(lián)合，可通過“原位疫苗”效應(yīng)增強全身抗腫瘤免疫應(yīng)答，實現(xiàn)“局部治療-免疫激活-全身控制”的協(xié)同。-機制探討：局部治療（如TACE）可導(dǎo)致腫瘤壞死，釋放大量腫瘤抗原，促進DCs抗原提呈，激活T細胞；同時，局部治療可減少免疫抑制性細胞浸潤，改善腫瘤微環(huán)境，為ICIs發(fā)揮作用創(chuàng)造條件。ICIs則可清除局部治療后殘留的腫瘤細胞，降低復(fù)發(fā)風(fēng)險。-臨床證據(jù)：2ICIs聯(lián)合局部治療：從“全身控制”到“局部根治”-TACE聯(lián)合ICIs：EMERALD-2研究是一項隨機對照III期試驗，評估TACE聯(lián)合卡瑞利珠單抗vsTACE聯(lián)合安慰劑用于不可切除HCC的療效。結(jié)果顯示，聯(lián)合組的中位無復(fù)發(fā)生存期（RFS）為16.1個月vs8.2個月（HR=0.48），中位OS為未達到vs20.1個月（HR=0.58）。-RFA聯(lián)合ICIs：一項單臂研究顯示，RFA聯(lián)合納武利尤單抗治療早期HCC的1年無復(fù)發(fā)生存率達92.3%，顯著優(yōu)于RFA單藥（75.6%）。-放療聯(lián)合ICIs：肝癌放療后可誘導(dǎo)免疫原性細胞死亡（ICD），釋放HMGB1、ATP等“危險信號”，增強DCs抗原提呈。研究顯示，放療聯(lián)合帕博利珠單抗治療晚期HCC的ORR達40.0%，中位OS為14.8個月。2ICIs聯(lián)合局部治療：從“全身控制”到“局部根治”臨床價值：對于中期肝癌，TACE聯(lián)合ICIs可顯著降低復(fù)發(fā)風(fēng)險，延長生存期；對于早期肝癌，局部治療聯(lián)合ICIs有望提高根治率，減少術(shù)后復(fù)發(fā)。在臨床工作中，我們應(yīng)根據(jù)腫瘤大小、位置、肝功能等因素，選擇合適的局部治療方式與ICIs聯(lián)合，實現(xiàn)“個體化精準治療”。3.3ICIs聯(lián)合其他ICIs：雙靶點阻斷，增強免疫激活CTLA-4與PD-1分別作用于免疫應(yīng)答的不同階段：CTLA-4主要在T細胞活化的“啟動階段”發(fā)揮抑制作用，而PD-1主要在“效應(yīng)階段”抑制T細胞功能。因此，抗CTLA-4抗體與抗PD-1抗體的聯(lián)合可從“雙重維度”解除免疫抑制，增強抗腫瘤應(yīng)答。2ICIs聯(lián)合局部治療：從“全身控制”到“局部根治”-CheckMate9DW研究：納武利尤單抗（360mgQ3W）聯(lián)合伊匹木單抗（1mg/kgQ6W）用于晚期HCC一線治療，ORR為31.0%，中位PFS為7.3個月，12個月OS率為78%。該方案的獨特之處在于采用“低劑量、長間隔”的給藥方案，在保證療效的同時，降低了CTLA-4抑制劑相關(guān)的免疫相關(guān)不良事件（irAEs）發(fā)生率。-CheckMate040研究擴展隊列：納武利尤單抗（3mg/kgQ2W）聯(lián)合伊匹木單抗（1mg/kgQ6W）用于索拉非尼經(jīng)治的晚期HCC，ORR為31.0%，中位OS為23.5個月，3年OS率達31%。臨床考量：雙免疫聯(lián)合治療的緩解率較高，但irAEs發(fā)生率也顯著增加（如腹瀉、皮疹、肝炎等），需要密切監(jiān)測和管理。對于年輕、體能狀態(tài)良好、免疫微環(huán)境活躍的患者，可優(yōu)先考慮雙免疫聯(lián)合；而對于老年、合并基礎(chǔ)疾病的患者，需謹慎評估風(fēng)險-獲益比。2ICIs聯(lián)合局部治療：從“全身控制”到“局部根治”3.4ICIs聯(lián)合靶向藥物及其他治療：探索無限可能除上述聯(lián)合策略外，ICIs與多靶點TKI（如索拉非尼、侖伐替尼）、表觀遺傳藥物（如去甲基化藥物）、化療藥物、細胞治療（如CAR-T）等的聯(lián)合也在積極探索中。-ICIs+TKI：如索拉非尼+帕博利珠單抗（KEYNOTE-524研究）、侖伐替尼+帕博利珠單抗（Study111研究）等，雖未顯示出顯著優(yōu)于單藥的OS獲益，但緩解率有所提高。-ICIs+表觀遺傳藥物：去甲基化藥物（如阿扎胞苷）可上調(diào)腫瘤抗原表達和PD-L1表達，增強ICIs療效。研究顯示，阿扎胞苷+帕博利珠單抗治療晚期HCC的ORR達25.0%。2ICIs聯(lián)合局部治療：從“全身控制”到“局部根治”-ICIs+CAR-T：嵌合抗原受體T細胞（CAR-T）治療在血液腫瘤中取得突破，但在實體瘤中面臨腫瘤微環(huán)境抑制等問題。ICIs可逆轉(zhuǎn)CAR-T細胞的耗竭狀態(tài)，增強其抗腫瘤活性。如靶向GPC3的CAR-T聯(lián)合PD-1抗體治療晚期HCC，ORR為50.0%，中位OS為13.0個月。未來方向：聯(lián)合治療的核心是“協(xié)同增效”而非“簡單疊加”，需基于腫瘤的分子特征、免疫微環(huán)境狀態(tài)，探索最優(yōu)的聯(lián)合組合、劑量及給藥時機。同時，需平衡療效與毒性，避免過度治療。05生物標志物：從“經(jīng)驗性用藥”到“精準治療”1現(xiàn)有標志物的價值與局限生物標志物是指導(dǎo)ICIs治療的關(guān)鍵，可幫助篩選優(yōu)勢人群、預(yù)測療效、監(jiān)測耐藥。目前，肝癌免疫治療的標志物主要包括：-PD-L1表達：通過免疫組化（IHC）檢測腫瘤細胞或免疫細胞PD-L1表達水平，是首個獲批的ICIs療效預(yù)測標志物。但PD-L1在肝癌中表達異質(zhì)性高（陽性率約30%-50%），且動態(tài)變化，單獨使用預(yù)測價值有限。-腫瘤突變負荷（TMB）：指腫瘤基因組中每兆堿基的突變數(shù)量。高TMB腫瘤可產(chǎn)生更多新抗原，增強免疫原性。研究顯示，高TMB肝癌患者對ICIs治療的響應(yīng)率更高（ORR：25.0%vs8.3%）。但TMB檢測成本高，且缺乏統(tǒng)一的標準閾值。-微衛(wèi)星不穩(wěn)定性（MSI）：MSI-H/dMMR腫瘤因錯配修復(fù)基因缺陷，產(chǎn)生大量新抗原，對ICIs響應(yīng)率高。但MSI-H在肝癌中發(fā)生率極低（<2%），臨床應(yīng)用價值有限。1現(xiàn)有標志物的價值與局限-T細胞受體（TCR）克隆性：TCR克隆擴增提示腫瘤特異性T細胞浸潤，是免疫應(yīng)答的標志物。研究顯示，高TCR克隆性患者ICIs治療OS更長（中位OS：24.5個月vs12.3個月）。-外周血免疫細胞亞群：如中性粒細胞與淋巴細胞比值（NLR）、淋巴細胞與單核細胞比值（LMR）等，可反映機體免疫狀態(tài)。高NLR、低LMR患者ICIs治療預(yù)后較差。-腸道菌群：腸道菌群可通過調(diào)節(jié)免疫微環(huán)境影響ICIs療效。如雙歧桿菌、Akkermansia等有益菌可增強T細胞浸潤，提高響應(yīng)率。臨床挑戰(zhàn)：目前尚無單一標志物可準確預(yù)測肝癌ICIs療效，需結(jié)合臨床病理特征、多組學(xué)標志物進行綜合評估。2新興標志物的探索隨著高通量測序和單細胞測序技術(shù)的發(fā)展，更多新型標志物不斷涌現(xiàn)：-外泌體標志物：腫瘤來源的外泌體可攜帶DNA、RNA、蛋白質(zhì)等分子，反映腫瘤的免疫狀態(tài)。如外泌體PD-L1水平與ICIs療效相關(guān)。-代謝標志物：腫瘤細胞的代謝異常（如糖酵解增強、色氨酸代謝紊亂）可影響免疫微環(huán)境。血清乳酸、犬尿氨酸等代謝物水平可預(yù)測ICIs療效。-空間轉(zhuǎn)錄組學(xué)：可解析腫瘤微環(huán)境中不同細胞的空間分布及相互作用，揭示免疫抑制性niches的形成機制，為聯(lián)合治療提供靶點。未來展望：多組學(xué)整合分析（基因組、轉(zhuǎn)錄組、蛋白組、代謝組）及人工智能（AI）模型構(gòu)建，有望實現(xiàn)肝癌ICIs療效的精準預(yù)測，推動“個體化免疫治療”時代的到來。06挑戰(zhàn)與展望：邁向“治愈”之路1當前面臨的主要挑戰(zhàn)盡管ICIs在肝癌治療中取得了顯著進展，但仍面臨諸多挑戰(zhàn)：-耐藥問題：原發(fā)性耐藥（初始對ICIs無響應(yīng)）和繼發(fā)性耐藥（治療中進展）是限制療效的主要因素。耐藥機制包括：腫瘤抗原丟失、免疫檢查分子上調(diào)（如LAG-3、TIM-3）、T細胞耗竭、免疫抑制性細胞浸潤增加等。-irAEs的管理：ICIs可導(dǎo)致多種irAEs，如免疫性肝炎、肺炎、結(jié)腸炎、內(nèi)分泌紊亂等，嚴重者可危及生命。irAEs的發(fā)生與ICIs種類、劑量、聯(lián)合策略及患者個體差異相關(guān)，需要多學(xué)科協(xié)作管理。-特殊人群的治療：如Child-PughB級肝硬化患者、HBV/HCV相關(guān)肝癌患者、肝移植后復(fù)發(fā)患者等，ICIs治療的療效和安全性數(shù)據(jù)有限，需謹慎評估。-治療費用與可及性：ICIs價格