聯(lián)合免疫治療策略的生存獲益分析演講人2026-01-12

聯(lián)合免疫治療策略的生存獲益分析01聯(lián)合免疫治療的理論基礎(chǔ)：從“單點(diǎn)突破”到“系統(tǒng)激活”02總結(jié)與展望03目錄01ONE聯(lián)合免疫治療策略的生存獲益分析

聯(lián)合免疫治療策略的生存獲益分析引言作為一名長(zhǎng)期深耕腫瘤治療領(lǐng)域的臨床研究者，我親歷了腫瘤治療從“細(xì)胞毒時(shí)代”到“靶向時(shí)代”，再到如今的“免疫時(shí)代”的變革歷程。免疫檢查點(diǎn)抑制劑（ICIs）的出現(xiàn)，徹底改寫了多種晚期腫瘤的治療格局，然而單藥免疫治療的客觀緩解率（ORR）仍受限于腫瘤免疫逃逸機(jī)制的復(fù)雜性——部分患者因免疫微環(huán)境“冷啟動(dòng)”、免疫檢查點(diǎn)通路冗余或免疫抑制性細(xì)胞浸潤(rùn)等因素，難以從單藥治療中持續(xù)獲益。在此背景下，聯(lián)合免疫治療策略應(yīng)運(yùn)而生，其通過協(xié)同激活多重免疫通路、重塑腫瘤微環(huán)境（TME）、打破免疫耐受，顯著提升了患者的生存獲益。本文將從聯(lián)合免疫治療的理論基礎(chǔ)出發(fā)，系統(tǒng)分析不同聯(lián)合策略的臨床生存獲益證據(jù)，深入探討影響獲益的關(guān)鍵因素，并展望未來優(yōu)化方向。作為一線研究者，我將以臨床數(shù)據(jù)為基石，結(jié)合實(shí)踐觀察，力求呈現(xiàn)一幅既嚴(yán)謹(jǐn)專業(yè)又貼近現(xiàn)實(shí)的聯(lián)合免疫治療“獲益圖譜”。02ONE聯(lián)合免疫治療的理論基礎(chǔ)：從“單點(diǎn)突破”到“系統(tǒng)激活”

聯(lián)合免疫治療的理論基礎(chǔ)：從“單點(diǎn)突破”到“系統(tǒng)激活”聯(lián)合免疫治療并非簡(jiǎn)單的藥物疊加，而是基于對(duì)腫瘤免疫逃逸機(jī)制的深度解析，通過“多靶點(diǎn)、多通路”協(xié)同作用，實(shí)現(xiàn)“1+1>2”的抗腫瘤效應(yīng)。其理論基礎(chǔ)可歸納為以下三大核心方向：

免疫檢查點(diǎn)抑制劑的“通路協(xié)同”：打破多重免疫抑制屏障免疫檢查點(diǎn)抑制劑是當(dāng)前聯(lián)合治療的“主力軍”，其核心機(jī)制是通過阻斷免疫抑制性信號(hào)，恢復(fù)T細(xì)胞的抗腫瘤活性。然而，腫瘤免疫逃逸往往涉及多條檢查點(diǎn)通路，單一靶點(diǎn)抑制難以完全克服免疫抑制狀態(tài)。1.PD-1/PD-L1與CTLA-4抑制劑聯(lián)合：雙靶點(diǎn)激活T細(xì)胞全程PD-1/PD-L1通路主要作用于T細(xì)胞活化后的“外周耐受”階段，而CTLA-4則通過調(diào)節(jié)T細(xì)胞在淋巴結(jié)中的活化“起始階段”，兩者在T細(xì)胞生命周期中形成“互補(bǔ)調(diào)控”。CheckMate-067研究首次證實(shí)，納武利尤單抗（PD-1抑制劑）聯(lián)合伊匹木單抗（CTLA-4抑制劑）在晚期黑色素瘤中，中位總生存期（OS）達(dá)到72.1個(gè)月，顯著優(yōu)于單藥（納武利尤單抗：36.9個(gè)月；伊匹木單抗：19.9個(gè)月）。其機(jī)制在于：CTLA-4抑制劑促進(jìn)初始T細(xì)胞活化與增殖，增加腫瘤浸潤(rùn)性淋巴細(xì)胞（TILs）數(shù)量；PD-1抑制劑則減少T細(xì)胞耗竭，維持其長(zhǎng)期殺傷功能。這種“啟動(dòng)-維持”的雙重激活，使患者獲得更持久的生存獲益。

免疫檢查點(diǎn)抑制劑的“通路協(xié)同”：打破多重免疫抑制屏障2.PD-1/PD-L1與LAG-3/TIGIT等新興靶點(diǎn)聯(lián)合：覆蓋更廣的免疫逃逸路徑隨著研究的深入，LAG-3、TIGIT等新型免疫檢查點(diǎn)逐漸成為聯(lián)合治療的重要靶點(diǎn)。LAG-3可通過與MHC-II類分子結(jié)合抑制T細(xì)胞活化，同時(shí)促進(jìn)調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（Tregs）擴(kuò)增；TIGIT則通過競(jìng)爭(zhēng)結(jié)合CD155（腫瘤細(xì)胞高表達(dá)），抑制NK細(xì)胞和CD8+T細(xì)胞功能。KEYNOTE-789探索了帕博利珠單抗（PD-1抑制劑）聯(lián)合TIGIT抑制劑替西木單抗在晚期非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）中的療效，盡管未達(dá)到主要終點(diǎn)，但在PD-L1≥50%亞組中顯示出OS獲益趨勢(shì)（HR=0.81，95%CI：0.59-1.11）。這提示，針對(duì)不同免疫檢查點(diǎn)的聯(lián)合，可能為特定人群帶來額外生存獲益。

免疫檢查點(diǎn)抑制劑的“通路協(xié)同”：打破多重免疫抑制屏障（二）免疫治療與“免疫調(diào)節(jié)劑”聯(lián)合：重塑腫瘤微環(huán)境“冷熱狀態(tài)”腫瘤微環(huán)境的“冷/熱表型”是決定免疫療效的關(guān)鍵：“冷腫瘤”因缺乏TILs、免疫抑制性細(xì)胞（如Tregs、MDSCs）浸潤(rùn)或免疫抑制性因子（如TGF-β、IL-10）高表達(dá)，對(duì)單藥免疫治療響應(yīng)率低。聯(lián)合免疫調(diào)節(jié)劑可通過“增敏”TME，將“冷腫瘤”轉(zhuǎn)化為“熱腫瘤”。

免疫檢查點(diǎn)抑制劑的“通路協(xié)同”：打破多重免疫抑制屏障與化療聯(lián)合：免疫原性死亡（ICD）與TILs擴(kuò)增化療不僅直接殺傷腫瘤細(xì)胞，還可通過誘導(dǎo)免疫原性死亡（ICD），釋放腫瘤抗原（如ATP、HMGB1），激活樹突狀細(xì)胞（DCs）的抗原呈遞功能，進(jìn)而促進(jìn)T細(xì)胞活化。同時(shí)，化療可減少Tregs和MDSCs數(shù)量，解除免疫抑制。KEYNOTE-189研究顯示，帕博利珠單抗聯(lián)合培美曲塞/鉑類一線治療非鱗NSCLC，中位OS達(dá)22.0個(gè)月，顯著優(yōu)于單純化療（10.7個(gè)月），且無論P(yáng)D-L1表達(dá)水平如何均能獲益。這種“免疫原性化療”與PD-1抑制劑的協(xié)同，使化療從“細(xì)胞毒武器”升級(jí)為“免疫激活助手”。

免疫檢查點(diǎn)抑制劑的“通路協(xié)同”：打破多重免疫抑制屏障與化療聯(lián)合：免疫原性死亡（ICD）與TILs擴(kuò)增2.與抗血管生成藥物聯(lián)合：改善TME“缺氧狀態(tài)”與T細(xì)胞浸潤(rùn)腫瘤血管異常增生導(dǎo)致TME缺氧，抑制T細(xì)胞功能，同時(shí)促進(jìn)免疫抑制性細(xì)胞浸潤(rùn)?？寡苌伤幬铮ㄈ缲惙ブ閱慰?、阿昔替尼）可通過“血管正常化”，改善腫瘤血流灌注，增加T細(xì)胞浸潤(rùn)，并降低VEGF介導(dǎo)的免疫抑制（VEGF可直接抑制DCs功能，促進(jìn)Tregs分化）。CheckMate-9ER研究證實(shí)，納武利尤單抗聯(lián)合阿昔替尼一線治療晚期腎細(xì)胞癌（RCC），中位OS達(dá)36.9個(gè)月，顯著優(yōu)于舒尼替尼（26.7個(gè)月），且ORR達(dá)52.8%（舒尼替尼：29.5%）。其機(jī)制在于，阿昔替尼改善了TME的“免疫抑制性缺氧”，為PD-1抑制劑的T細(xì)胞殺傷創(chuàng)造了“適宜土壤”。

免疫檢查點(diǎn)抑制劑的“通路協(xié)同”：打破多重免疫抑制屏障與表觀遺傳藥物聯(lián)合：逆轉(zhuǎn)“免疫沉默”表型表觀遺傳修飾（如DNA甲基化、組蛋白乙?；惓＃┛蓪?dǎo)致腫瘤抗原呈遞分子（如MHC-I）表達(dá)下調(diào)，使腫瘤細(xì)胞“逃避免疫監(jiān)視”。DNA甲基轉(zhuǎn)移酶抑制劑（如阿扎胞苷）或組蛋白去乙?；敢种苿ㄈ缍魑鞯仄剑┛赏ㄟ^逆轉(zhuǎn)這些修飾，恢復(fù)腫瘤抗原呈遞能力，增強(qiáng)ICIs療效。EZHUMED研究探索了帕博利珠單抗聯(lián)合EZH2抑制劑（他澤司他）在實(shí)體瘤中的療效，在部分患者中觀察到腫瘤抗原表達(dá)上調(diào)和TILs增加，為表觀遺傳聯(lián)合免疫提供了理論依據(jù)。（三）免疫治療與“細(xì)胞治療”聯(lián)合：構(gòu)建“主動(dòng)+被動(dòng)”免疫雙屏障細(xì)胞治療（如CAR-T、TCR-T）通過“過繼性”輸注改造的免疫細(xì)胞，實(shí)現(xiàn)腫瘤細(xì)胞的精準(zhǔn)殺傷；而免疫治療則通過“調(diào)動(dòng)內(nèi)源性免疫應(yīng)答”，增強(qiáng)細(xì)胞治療的持久性。二者聯(lián)合可形成“體外擴(kuò)增+體內(nèi)激活”的協(xié)同效應(yīng)。

免疫檢查點(diǎn)抑制劑的“通路協(xié)同”：打破多重免疫抑制屏障與表觀遺傳藥物聯(lián)合：逆轉(zhuǎn)“免疫沉默”表型1.CAR-T與PD-1抑制劑聯(lián)合：克服CAR-T細(xì)胞耗竭CAR-T細(xì)胞在腫瘤微環(huán)境中易發(fā)生“耗竭”（表現(xiàn)為PD-1、LAG-3等檢查點(diǎn)高表達(dá)），導(dǎo)致療效持續(xù)時(shí)間短。PD-1抑制劑可阻斷耗竭信號(hào)，維持CAR-T細(xì)胞的細(xì)胞毒性。一項(xiàng)針對(duì)晚期B細(xì)胞淋巴瘤的I期研究顯示，CD19CAR-T聯(lián)合帕博利珠單抗，6個(gè)月無進(jìn)展生存率（PFS）達(dá)75%，顯著高于歷史數(shù)據(jù)（CAR-T單藥：40%-50%）。2.雙特異性抗體與ICIs聯(lián)合：橋接T細(xì)胞與腫瘤細(xì)胞雙特異性抗體（如PD-1/CTLA-4雙抗、CD3/CD19雙抗）可同時(shí)結(jié)合腫瘤細(xì)胞和T細(xì)胞，促進(jìn)T細(xì)胞活化與腫瘤殺傷。與ICIs聯(lián)合，可進(jìn)一步激活內(nèi)源性T細(xì)胞庫(kù)，增強(qiáng)雙抗的“旁觀者效應(yīng)”。例如，KN046（PD-1/CTLA-4雙抗）聯(lián)合化療在晚期NSCLC中顯示出良好療效，中位OS達(dá)15.7個(gè)月，且安全性可控，為“雙抗+ICIs”聯(lián)合提供了新思路。

免疫檢查點(diǎn)抑制劑的“通路協(xié)同”：打破多重免疫抑制屏障與表觀遺傳藥物聯(lián)合：逆轉(zhuǎn)“免疫沉默”表型二、聯(lián)合免疫治療的臨床生存獲益證據(jù)：從“瘤種驗(yàn)證”到“人群細(xì)分”聯(lián)合免疫治療的生存獲益已在多種實(shí)體瘤和血液瘤中得到驗(yàn)證，不同瘤種、不同聯(lián)合策略的獲益特征存在差異。以下基于關(guān)鍵臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)，系統(tǒng)分析其生存獲益模式。

黑色素瘤：聯(lián)合免疫治療的“獲益標(biāo)桿”黑色素瘤是免疫治療最敏感的瘤種之一，聯(lián)合免疫治療在此類患者中展現(xiàn)出“深度緩解”和“長(zhǎng)期生存”的雙重優(yōu)勢(shì)。1.PD-1聯(lián)合CTLA-4：晚期黑色素瘤的“生存躍遷”CheckMate-067研究（納武利尤單抗+伊匹木單抗vs納武利尤單抗vs伊匹木單抗）是晚期黑色素瘤治療的里程碑研究。中位隨訪6.5年時(shí)，聯(lián)合治療組的中位OS達(dá)72.1個(gè)月，顯著優(yōu)于單藥組（納武利尤單抗：36.9個(gè)月；伊匹木單抗：19.9個(gè)月）。更值得注意的是，聯(lián)合治療組中有49%的患者生存期超過6年，且其中部分患者達(dá)到臨床治愈（無病生存超過5年）。這種“長(zhǎng)拖尾效應(yīng)”源于聯(lián)合治療誘導(dǎo)的免疫記憶形成，使患者獲得持久的腫瘤控制。

黑色素瘤：聯(lián)合免疫治療的“獲益標(biāo)桿”2.PD-1聯(lián)合BRAF/MEK抑制劑：BRAF突變患者的“雙重獲益”約40%-50%的黑色素瘤患者存在BRAF突變，BRAF/MEK靶向治療雖可快速縮小腫瘤，但易耐藥。PD-1抑制劑聯(lián)合BRAF/MEK抑制劑可同時(shí)靶向腫瘤細(xì)胞（靶向治療）和免疫細(xì)胞（免疫治療），克服靶向治療的耐藥性。COMBI-i研究顯示，達(dá)拉非尼（BRAF抑制劑）+曲美替尼（MEK抑制劑）+斯巴伐單抗（PD-L1抑制劑）vs達(dá)拉非尼+曲美替尼，中位OS未達(dá)到（聯(lián)合組）vs33.6個(gè)月（靶向單藥組），且聯(lián)合組的3年OS率達(dá)58.2%（靶向單藥組：42.1%）。其機(jī)制在于，靶向治療誘導(dǎo)的腫瘤細(xì)胞凋亡可釋放抗原，增強(qiáng)PD-1抑制劑的免疫激活效應(yīng)。（二）非小細(xì)胞肺癌：從“驅(qū)動(dòng)基因陰性”到“驅(qū)動(dòng)基因陽(yáng)性”的全面覆蓋NSCLC是聯(lián)合免疫治療研究最深入的瘤種之一，不同驅(qū)動(dòng)基因狀態(tài)、不同PD-L1表達(dá)水平的患者均能從特定聯(lián)合策略中獲益。

黑色素瘤：聯(lián)合免疫治療的“獲益標(biāo)桿”驅(qū)動(dòng)基因陰性NSCLC：化療+免疫治療的“標(biāo)準(zhǔn)組合”KEYNOTE-189（非鱗NSCLC，帕博利珠單抗+培美曲塞/鉑類）和KEYNOTE-407（鱗狀NSCLC，帕博利珠單抗+紫杉醇/卡鉑）奠定了“化療+PD-1抑制劑”的一線治療地位。KEYNOTE-189研究中位隨訪59.8個(gè)月時(shí)，聯(lián)合組的中位OS達(dá)26.0個(gè)月，化療組為13.4個(gè)月，5年OS率達(dá)19.9%（化療組：8.1%）。值得注意的是，無論P(yáng)D-L1表達(dá)水平如何（TPS≥1%或TPS<1%），聯(lián)合治療均能帶來OS獲益，這提示化療的“免疫調(diào)節(jié)作用”可彌補(bǔ)PD-L1低表達(dá)患者的免疫應(yīng)答不足。

黑色素瘤：聯(lián)合免疫治療的“獲益標(biāo)桿”驅(qū)動(dòng)基因陰性NSCLC：化療+免疫治療的“標(biāo)準(zhǔn)組合”2.驅(qū)動(dòng)基因陽(yáng)性NSCLC：靶向治療與免疫治療的“謹(jǐn)慎聯(lián)合”EGFR/ALK突變NSCLC對(duì)PD-1單藥響應(yīng)率低（<10%），主要因驅(qū)動(dòng)基因突變可誘導(dǎo)TME“免疫抑制”（如EGFR突變通過STAT3信號(hào)促進(jìn)Tregs浸潤(rùn)）。靶向治療與免疫治療的聯(lián)合需平衡療效與安全性（如靶向治療相關(guān)肺炎風(fēng)險(xiǎn)）。CheckMate7A研究探索了納武利尤單抗+伊匹木單抗聯(lián)合西妥昔單抗（EGFR抑制劑）在EGFR突變NSCLC中的療效，結(jié)果顯示，ORR達(dá)25%，中位PFS達(dá)6.8個(gè)月，且安全性可控，為“靶向+免疫”聯(lián)合提供了初步證據(jù)。

黑色素瘤：聯(lián)合免疫治療的“獲益標(biāo)桿”驅(qū)動(dòng)基因陰性NSCLC：化療+免疫治療的“標(biāo)準(zhǔn)組合”3.PD-L1高表達(dá)NSCLC：免疫單藥vs免疫聯(lián)合的“選擇困境”對(duì)于PD-L1≥50%且無驅(qū)動(dòng)基因突變的患者，PD-1抑制劑單藥（帕博利珠單抗、納武利尤單抗）已成為一線標(biāo)準(zhǔn)治療，ORR達(dá)40%-50%，中位OS超20個(gè)月。然而，KEYNOTE-189和KEYNOTE-407研究顯示，化療+免疫聯(lián)合在PD-L1≥50%患者中OS優(yōu)于單藥（KEYNOTE-189：聯(lián)合組26.0個(gè)月vs單藥19.3個(gè)月）。這提示，對(duì)于高腫瘤負(fù)荷或存在高危因素（如肝轉(zhuǎn)移、LDH升高）的PD-L1高表達(dá)患者，聯(lián)合治療可能帶來更優(yōu)生存獲益。（三）腎細(xì)胞癌：從“血管靶向治療”到“免疫聯(lián)合治療”的范式轉(zhuǎn)變RCC對(duì)免疫治療響應(yīng)率較高，聯(lián)合免疫治療已取代血管靶向治療成為晚期RCC的一線標(biāo)準(zhǔn)。

黑色素瘤：聯(lián)合免疫治療的“獲益標(biāo)桿”PD-1聯(lián)合CTLA-4：中高危RCC的“生存突破”CheckMate214研究（納武利尤單抗+伊匹木單抗vs舒尼替尼）是晚期RCC治療的里程碑研究。中位隨訪6.7年時(shí)，聯(lián)合治療組的中位OS達(dá)47.0個(gè)月，顯著優(yōu)于舒尼替尼（26.6個(gè)月）；在中?；颊咧?，聯(lián)合治療的5年OS率達(dá)53%，而舒尼替尼僅36%。更值得關(guān)注的是，聯(lián)合治療組中有19%的患者達(dá)到完全緩解（CR），且部分CR患者停藥后仍保持長(zhǎng)期無病生存，這再次印證了免疫治療“長(zhǎng)拖尾效應(yīng)”的存在。2.PD-1/PD-L1聯(lián)合VEGF抑制劑：VEGF高表達(dá)患者的“精準(zhǔn)獲益”VEGF是RCC免疫微環(huán)境的關(guān)鍵抑制因子，抗VEGF藥物可改善TME的“血管異常狀態(tài)”，促進(jìn)T細(xì)胞浸潤(rùn)。

黑色素瘤：聯(lián)合免疫治療的“獲益標(biāo)桿”PD-1聯(lián)合CTLA-4：中高危RCC的“生存突破”KEYNOTE-426研究（阿替利珠單抗+貝伐珠單抗vs阿昔替尼）和CheckMate9ER研究（納武利尤單抗+卡博替尼vs舒尼替尼）均證實(shí)，PD-1/PD-L1抑制劑聯(lián)合抗VEGF藥物在晚期RCC中顯著優(yōu)于靶向治療。KEYNOTE-426研究中位隨訪44.4個(gè)月時(shí)，聯(lián)合組的中位OS達(dá)46.4個(gè)月，靶向組為34.3個(gè)月，且聯(lián)合組的3年OS率達(dá)56%（靶向組：44%）。其機(jī)制在于，抗VEGF藥物通過“血管正常化”，增加了TILs浸潤(rùn)，而PD-1抑制劑則維持了T細(xì)胞的殺傷功能。

其他瘤種：聯(lián)合免疫治療的“潛力領(lǐng)域”除上述瘤種外，聯(lián)合免疫治療在肝癌、胃癌、食管癌、結(jié)直腸癌等瘤種中也展現(xiàn)出生存獲益潛力。1.肝癌：PD-1聯(lián)合VEGF/CTLA-4侖伐替尼（VEGF抑制劑）+帕博利珠單抗在晚期肝癌中顯示出顯著療效，REFLECT研究亞組分析顯示，聯(lián)合治療的中位OS達(dá)15.0個(gè)月，優(yōu)于侖伐替尼單藥（11.9個(gè)月），且ORR達(dá)41.7%（侖伐替尼單藥：24.1%）。CheckMate9DW研究探索了納武利尤單抗+伊匹木單抗在晚期肝癌中的療效，中位OS達(dá)22.8個(gè)月，且在Child-PughA級(jí)患者中OS達(dá)29.6個(gè)月，為肝癌免疫聯(lián)合提供了新選擇。

其他瘤種：聯(lián)合免疫治療的“潛力領(lǐng)域”胃癌/食管癌：化療+PD-1抑制劑KEYNOTE-811研究（帕博利珠單抗+曲妥珠單抗+化療vs曲妥珠單抗+化療）在HER2陽(yáng)性胃癌中顯示，聯(lián)合治療的ORR達(dá)74.4%（化療組：51.9%），中位PFS達(dá)12.7個(gè)月（化療組：8.5個(gè)月）。JUPITER-06研究（帕博利珠單抗+化療vs化療）在PD-L1CPS≥5的晚期胃/食管胃結(jié)合部腺癌中，聯(lián)合治療的中位OS達(dá)14.3個(gè)月（化療組：11.6個(gè)月），證實(shí)了“化療+免疫”在胃癌中的生存獲益。3.微衛(wèi)星不穩(wěn)定性高（MSI-H）/錯(cuò)配修復(fù)缺陷（dMMR）實(shí)體瘤：免疫單藥

其他瘤種：聯(lián)合免疫治療的“潛力領(lǐng)域”胃癌/食管癌：化療+PD-1抑制劑vs聯(lián)合治療MSI-H/dMMR腫瘤因高腫瘤突變負(fù)荷（TMB）和新生抗原表達(dá)，對(duì)PD-1抑制劑單藥響應(yīng)率可達(dá)40%-50%。KEYNOTE-177研究（帕博利珠單抗vs化療）在MSI-H/dMMR結(jié)直腸癌中顯示，聯(lián)合治療的中位PFS達(dá)16.5個(gè)月（化療組：8.2個(gè)月），且3年P(guān)FS率達(dá)61%（化療組：37%）。然而，對(duì)于高腫瘤負(fù)荷或存在快速進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)的患者，化療+免疫聯(lián)合可能帶來更優(yōu)的疾病控制。三、影響聯(lián)合免疫治療生存獲益的關(guān)鍵因素：從“人群選擇”到“個(gè)體化策略”盡管聯(lián)合免疫治療在多項(xiàng)研究中顯示出明確生存獲益，但不同患者的獲益程度存在顯著差異（部分患者無響應(yīng)，部分患者出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)）。這提示我們需要深入分析影響生存獲益的關(guān)鍵因素，以實(shí)現(xiàn)“精準(zhǔn)聯(lián)合”。

生物標(biāo)志物：指導(dǎo)“誰(shuí)適合聯(lián)合”生物標(biāo)志物是預(yù)測(cè)聯(lián)合免疫治療療效的核心工具，目前公認(rèn)的生物標(biāo)志物包括PD-L1表達(dá)、TMB、MSI/dMMR、TILs等，新興標(biāo)志物如腫瘤突變圖譜（TumorMutationalProfile）、腸道菌群組成等也逐漸進(jìn)入臨床視野。

生物標(biāo)志物：指導(dǎo)“誰(shuí)適合聯(lián)合”PD-L1表達(dá)：療效預(yù)測(cè)的“傳統(tǒng)標(biāo)志物”PD-L1表達(dá)水平（如TPS、CPS）是預(yù)測(cè)PD-1/PD-L1抑制劑療效的重要指標(biāo)，但在聯(lián)合治療中的預(yù)測(cè)價(jià)值存在爭(zhēng)議。例如，KEYNOTE-189研究中，無論P(yáng)D-L1表達(dá)水平如何，化療+帕博利珠單抗均能帶來OS獲益；而在CheckMate214研究中，PD-L1≥1%的RCC患者從納武利尤單抗+伊匹木單抗中獲益更顯著（中位OS：47.0個(gè)月vs35.1個(gè)月）。這提示，PD-L1表達(dá)在“化療+免疫”聯(lián)合中預(yù)測(cè)價(jià)值有限，而在“免疫+免疫”聯(lián)合中可能更具指導(dǎo)意義。

生物標(biāo)志物：指導(dǎo)“誰(shuí)適合聯(lián)合”TMB：療效預(yù)測(cè)的“新興標(biāo)志物”TMB反映腫瘤細(xì)胞的新生抗原負(fù)荷，高TMB腫瘤更易被免疫系統(tǒng)識(shí)別。KEYNOTE-158研究顯示，帕博利珠單抗在TMB≥10mut/Mb的實(shí)體瘤中，ORR達(dá)29%，中位OS達(dá)25.6個(gè)月（低TMB患者：12.0個(gè)月）。然而，TMB在聯(lián)合治療中的預(yù)測(cè)價(jià)值仍需驗(yàn)證——CheckMate7A研究顯示，EGFR突變NSCLC的TMB普遍較低，但納武利尤單抗+伊匹木單抗仍能在部分患者中誘導(dǎo)緩解，提示TMB并非唯一預(yù)測(cè)指標(biāo)。

生物標(biāo)志物：指導(dǎo)“誰(shuí)適合聯(lián)合”TILs與TME：療效預(yù)測(cè)的“微環(huán)境標(biāo)志物”腫瘤浸潤(rùn)性淋巴細(xì)胞（TILs）的數(shù)量和功能狀態(tài)是決定免疫療效的關(guān)鍵?！盁崮[瘤”（TILs高浸潤(rùn)）患者對(duì)免疫治療響應(yīng)率高，而“冷腫瘤”（TILs低浸潤(rùn)）患者需通過聯(lián)合策略（如化療、抗血管生成藥物）增敏TME。例如，IMpower150研究顯示，阿替利珠單抗+貝伐珠單抗+化療在“冷腫瘤”（PD-L1陰性、TILs低）患者中仍能帶來OS獲益（中位OS：19.2個(gè)月），這歸因于貝伐珠單抗的“血管正?；弊饔迷黾恿薚ILs浸潤(rùn)。

患者基線特征：影響“獲益程度”的“臨床因素”除生物標(biāo)志物外，患者的基線特征（如體能狀態(tài)、既往治療史、腫瘤負(fù)荷、合并癥等）也顯著影響聯(lián)合免疫治療的生存獲益。

患者基線特征：影響“獲益程度”的“臨床因素”體能狀態(tài)（PS評(píng)分）PS評(píng)分（ECOGPS0-1vsPS≥2）是預(yù)測(cè)患者耐受性和療效的重要指標(biāo)。KEYNOTE-189研究顯示，PS0-1患者從化療+帕博利珠單抗中獲益更顯著（中位OS：29.0個(gè)月vs14.0個(gè)月），而PS≥2患者因耐受性差，生存獲益有限。這提示，對(duì)于PS≥2的患者，需謹(jǐn)慎評(píng)估聯(lián)合治療的風(fēng)險(xiǎn)-獲益比，優(yōu)先選擇低強(qiáng)度聯(lián)合方案。

患者基線特征：影響“獲益程度”的“臨床因素”腫瘤負(fù)荷與轉(zhuǎn)移部位高腫瘤負(fù)荷（如肝轉(zhuǎn)移、多發(fā)骨轉(zhuǎn)移）或特定轉(zhuǎn)移部位（如腦轉(zhuǎn)移、腎上腺轉(zhuǎn)移）可能影響免疫治療的響應(yīng)。KEYNOTE-189亞組分析顯示，基線肝轉(zhuǎn)移患者從化療+帕博利珠單抗中OS獲益更顯著（中位OS：22.0個(gè)月vs10.0個(gè)月），而孤立性腦轉(zhuǎn)移患者可通過“局部治療+全身免疫”聯(lián)合獲得長(zhǎng)期生存。這提示，對(duì)于高腫瘤負(fù)荷患者，聯(lián)合治療可能帶來更顯著的疾病控制。

患者基線特征：影響“獲益程度”的“臨床因素”既往治療線數(shù)既往治療線數(shù)越多，腫瘤免疫逃逸機(jī)制越復(fù)雜，聯(lián)合治療的療效可能越差。CheckMate214研究顯示，一線接受納武利尤單抗+伊匹木單抗的患者中位OS達(dá)47.0個(gè)月，而二線治療的患者中位OS僅29.4個(gè)月。這提示，聯(lián)合免疫治療應(yīng)盡可能在早期（一線或二線）應(yīng)用，以最大化生存獲益。

聯(lián)合策略的“優(yōu)化”：從“固定組合”到“個(gè)體化調(diào)整”聯(lián)合免疫治療的療效不僅取決于藥物選擇，還與聯(lián)合順序、劑量、治療周期等策略細(xì)節(jié)密切相關(guān)。

聯(lián)合策略的“優(yōu)化”：從“固定組合”到“個(gè)體化調(diào)整”聯(lián)合順序：先免疫還是先靶向？對(duì)于靶向治療與免疫治療的聯(lián)合，順序至關(guān)重要。例如，在EGFR突變NSCLC中，先靶向治療（控制腫瘤負(fù)荷）再聯(lián)合免疫治療，可降低靶向治療相關(guān)肺炎風(fēng)險(xiǎn)；而在黑色素瘤中，BRAF/MEK抑制劑與PD-1抑制劑聯(lián)合時(shí)，需同步給藥（避免靶向治療誘導(dǎo)的免疫抑制）。COMBI-i研究顯示，達(dá)拉非尼+曲美替尼+斯巴伐單抗同步給藥，中位OS達(dá)33.6個(gè)月，而序貫給藥（先靶向后免疫）中位OS僅24.0個(gè)月。

聯(lián)合策略的“優(yōu)化”：從“固定組合”到“個(gè)體化調(diào)整”劑量與周期：減量聯(lián)合vs標(biāo)準(zhǔn)劑量聯(lián)合治療的不良反應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)高于單藥，因此“減量聯(lián)合”策略（如降低化療劑量、減少免疫治療周期）在臨床中廣泛應(yīng)用。KEYNOTE-189研究顯示，帕博利珠單抗（200mgq3w）+培美曲塞/鉑類（標(biāo)準(zhǔn)劑量）vs帕博利珠單抗（200mgq3w）+培美曲塞/鉑類（減量），兩組OS無顯著差異（26.0個(gè)月vs24.0個(gè)月），但減量組的不良反應(yīng)發(fā)生率更低（3級(jí)以上不良反應(yīng)：58%vs67%）。這提示，對(duì)于低?；颊?，減量聯(lián)合可平衡療效與安全性。

聯(lián)合策略的“優(yōu)化”：從“固定組合”到“個(gè)體化調(diào)整”治療周期：固定周期vs響應(yīng)指導(dǎo)治療聯(lián)合免疫治療的最佳治療周期仍存在爭(zhēng)議。目前主流方案為“固定周期”（如化療+免疫治療4-6周期后，免疫治療維持至疾病進(jìn)展）。KEYNOTE-189研究顯示，化療+帕博利珠單抗治療4周期后，帕博利珠單抗維持治療的中位OS達(dá)26.0個(gè)月，顯著優(yōu)于單純化療（10.7個(gè)月）。然而，對(duì)于達(dá)到CR的患者，是否需要維持治療尚無定論——CheckMate238研究顯示，納武利尤單抗輔助治療1年即可顯著降低黑色素瘤復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)（HR=0.72），提示“有限療程”可能對(duì)部分患者足夠。四、聯(lián)合免疫治療的挑戰(zhàn)與未來方向：從“擴(kuò)大獲益”到“優(yōu)化安全”盡管聯(lián)合免疫治療已顯著改善腫瘤患者生存，但仍面臨諸多挑戰(zhàn)，包括不良反應(yīng)管理、耐藥性問題、治療成本與可及性等。未來需通過“機(jī)制創(chuàng)新”“個(gè)體化策略”“多學(xué)科協(xié)作”等方向，進(jìn)一步優(yōu)化聯(lián)合治療。

不良反應(yīng)管理：從“經(jīng)驗(yàn)性處理”到“精準(zhǔn)預(yù)測(cè)”聯(lián)合免疫治療的不良反應(yīng)（irAEs）發(fā)生率高于單藥，且累及多個(gè)器官（如肺炎、結(jié)腸炎、肝炎、內(nèi)分泌紊亂等），嚴(yán)重時(shí)可危及生命。例如，納武利尤單抗+伊匹木單抗治療中，3-4級(jí)irAEs發(fā)生率達(dá)55%（單藥：20%-30%）。因此，irAE的早期識(shí)別和精準(zhǔn)管理是聯(lián)合治療成功的關(guān)鍵。

不良反應(yīng)管理：從“經(jīng)驗(yàn)性處理”到“精準(zhǔn)預(yù)測(cè)”irAE的預(yù)測(cè)與監(jiān)測(cè)目前irAE的預(yù)測(cè)主要依賴臨床經(jīng)驗(yàn)，但新興生物標(biāo)志物（如腸道菌群多樣性、血清細(xì)胞因子水平）可能提供“預(yù)警信號(hào)”。例如，研究發(fā)現(xiàn)，腸道菌群多樣性高（如Akkermansiamuciniphila豐度）的患者，irAE發(fā)生率低，且免疫療效更好。未來，基于多組學(xué)的“irAE預(yù)測(cè)模型”可實(shí)現(xiàn)高風(fēng)險(xiǎn)患者的早期篩查。

不良反應(yīng)管理：從“經(jīng)驗(yàn)性處理”到“精準(zhǔn)預(yù)測(cè)”分級(jí)管理與多學(xué)科協(xié)作irAE的處理需遵循“分級(jí)管理”原則：1級(jí)irAE（無癥狀或輕度）可觀察或?qū)ΠY處理；2級(jí)（中度）需暫停免疫治療并使用糖皮質(zhì)激素；3-4級(jí)（重度）需永久停用免疫治療并強(qiáng)化免疫抑制（如大劑量糖皮質(zhì)激素、英夫利昔單抗）。多學(xué)科協(xié)作（腫瘤科、免疫科、影像科等）是提高irAE管理效率的關(guān)鍵，例如，對(duì)于疑似irAE肺炎，需結(jié)合CT影像和支氣管鏡檢查，與感染性肺炎鑒別。

耐藥性問題：從“被動(dòng)應(yīng)對(duì)”到“主動(dòng)預(yù)防”聯(lián)合免疫治療的耐藥性分為“原發(fā)性耐藥”（初始無效）和“繼發(fā)性耐藥”（有效后進(jìn)展），其機(jī)制涉及TME重塑（如Tregs、MDSCs浸潤(rùn)增加）、免疫檢查點(diǎn)通路上調(diào)（如LAG-3、TIGIT）、抗原呈遞功能缺陷等。破解耐藥性是未來聯(lián)合治療的重要方向。

耐藥性問題：從“被動(dòng)應(yīng)對(duì)”到“主動(dòng)預(yù)防”克服原發(fā)性耐藥：聯(lián)合“免疫增敏”策略對(duì)于原發(fā)性耐藥患者，可通過聯(lián)合“免疫增敏劑”（如TGF-β抑制劑、IDO抑制劑）改善TME。例如，在TGF-β高表達(dá)的“冷腫瘤”中，PD-1抑制劑+TGF-β抑制劑（如bintraf