肝癌免疫治療的分子分型與個體化策略演講人2026-01-09肝癌免疫治療的分子分型與個體化策略01肝癌免疫治療的分子分型基礎(chǔ)：從“異質(zhì)性”到“分型化”02挑戰(zhàn)與展望：邁向“個體化免疫治療”的新征程03目錄01肝癌免疫治療的分子分型與個體化策略O(shè)NE肝癌免疫治療的分子分型與個體化策略作為深耕肝癌臨床與轉(zhuǎn)化研究十余年的從業(yè)者，我親歷了晚期肝細(xì)胞癌（HCC）治療格局的劇變——從索拉非尼時代的“一藥統(tǒng)天下”，到如今多靶點(diǎn)靶向藥、免疫檢查點(diǎn)抑制劑（ICIs）的百花齊放。然而，欣喜之余，臨床中的“個體差異”難題始終如影隨形：同樣接受PD-1單藥治療的患者，有人腫瘤顯著縮小，有人卻迅速進(jìn)展；同樣的聯(lián)合方案，部分患者生存期突破3年，部分卻仍在1年內(nèi)復(fù)發(fā)。這些現(xiàn)象反復(fù)提醒我們：肝癌免疫治療亟需突破“一刀切”的局限，而分子分型正是打開個體化治療之門的“金鑰匙”。本文將結(jié)合前沿研究與臨床實(shí)踐，系統(tǒng)闡述肝癌免疫治療的分子分型體系及其指導(dǎo)下的個體化策略，以期為精準(zhǔn)診療提供思路。02肝癌免疫治療的分子分型基礎(chǔ)：從“異質(zhì)性”到“分型化”O(jiān)NE肝癌免疫治療的分子分型基礎(chǔ)：從“異質(zhì)性”到“分型化”肝癌的極端異質(zhì)性是阻礙療效提升的核心挑戰(zhàn)——不同患者的腫瘤起源、驅(qū)動突變、免疫微環(huán)境（TME）存在顯著差異，這決定了單一治療方案難以覆蓋所有人群。分子分型的本質(zhì)是通過多組學(xué)技術(shù)將異質(zhì)性肝癌劃分為不同亞型，揭示各亞型的生物學(xué)特征與免疫應(yīng)答規(guī)律，為個體化治療奠定基礎(chǔ)。目前，分型策略已從單一基因組學(xué)向多組學(xué)整合發(fā)展，形成更為精細(xì)的分類體系。1基因組學(xué)驅(qū)動分型：揭示“種子”差異基因組學(xué)改變是肝癌發(fā)生的“底層代碼”，也是影響免疫微環(huán)境的“上游信號”。通過全外顯子測序（WES）或全基因組測序（WGS），研究者已明確肝癌高頻驅(qū)動突變（如TP53、CTNNB1、TERT、AXIN1等），并發(fā)現(xiàn)不同突變亞型與免疫治療響應(yīng)顯著相關(guān)。1基因組學(xué)驅(qū)動分型：揭示“種子”差異1.1TP53突變亞型：免疫原性與治療響應(yīng)的“雙刃劍”TP53是肝癌中最常見的抑癌基因突變（約30%-40%），其功能缺失導(dǎo)致基因組不穩(wěn)定、腫瘤新抗原負(fù)荷增加，理論上可能增強(qiáng)免疫原性。臨床研究顯示，TP53突變患者對PD-1單藥治療的客觀緩解率（ORR）可達(dá)15%-20%，高于野生型（5%-10%）；但值得關(guān)注的是，TP53突變常伴隨免疫逃逸通路的激活（如PD-L1高表達(dá)、Treg浸潤增加），部分患者仍出現(xiàn)原發(fā)性耐藥。這提示我們：TP53突變亞型需結(jié)合免疫微環(huán)境特征進(jìn)一步細(xì)分，單純“突變狀態(tài)”不足以指導(dǎo)治療。1基因組學(xué)驅(qū)動分型：揭示“種子”差異1.2CTNNB1突變亞型：免疫“冷腫瘤”的典型代表CTNNB1（β-catenin）突變約占肝癌的20%-30%，其激活通過抑制Wnt信號通路下游靶基因（如TCF/LEF），減少樹突狀細(xì)胞（DC）浸潤和T細(xì)胞趨化因子（如CXCL9/10）表達(dá)，形成“免疫沙漠型”微環(huán)境。IMbrave150研究亞組分析顯示，CTNNB1突變患者接受阿替利珠單抗（PD-L1抑制劑）+貝伐珠單抗（抗VEGF）治療的獲益顯著低于野生型（中位OS：12.4個月vs19.2個月）。這一發(fā)現(xiàn)提示我們：CTNNB1突變亞型可能需要聯(lián)合“免疫微環(huán)境重塑”策略，而非單純依賴ICIs。1基因組學(xué)驅(qū)動分型：揭示“種子”差異1.3TERT啟動子突變亞型：穩(wěn)定的免疫原性標(biāo)志TERT啟動子突變（約60%）是肝癌最穩(wěn)定的分子事件之一，其突變頻率與腫瘤大小、分期無關(guān)，但與端粒酶活性升高相關(guān)。研究表明，TERT突變患者腫瘤新抗原負(fù)荷較高，PD-L1表達(dá)陽性率增加，對免疫治療的響應(yīng)優(yōu)于野生型。然而，TERT突變常伴隨TP53共突變（約30%），此時免疫響應(yīng)特征更為復(fù)雜，需結(jié)合多維度分型。1.2轉(zhuǎn)錄組學(xué)特征分型：描繪“生態(tài)”全景轉(zhuǎn)錄組學(xué)能直觀反映腫瘤細(xì)胞的基因表達(dá)狀態(tài)及免疫微環(huán)境組成，是當(dāng)前肝癌分型的主要依據(jù)?；赗NA-seq數(shù)據(jù)的無監(jiān)督聚類分析，已形成多個具有臨床價值的分型模型。1基因組學(xué)驅(qū)動分型：揭示“種子”差異1.3TERT啟動子突變亞型：穩(wěn)定的免疫原性標(biāo)志1.2.1TCGA分子分型：經(jīng)典四分法的臨床啟示2013年，TCGA基于基因組學(xué)將肝癌分為增殖型、代謝型、間質(zhì)型和免疫浸潤型。后續(xù)研究聚焦轉(zhuǎn)錄組特征，發(fā)現(xiàn)：-免疫浸潤型：高表達(dá)CD8A、GZMB、IFN-γ等免疫激活基因，CD8+T細(xì)胞、M1型巨噬細(xì)胞浸潤豐富，對PD-1抑制劑響應(yīng)率最高（ORR約25%）；-間質(zhì)型：上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化（EMT）標(biāo)志物（VIM、SNAI1）高表達(dá)，癌癥相關(guān)成纖維細(xì)胞（CAFs）浸潤為主，存在免疫抑制性TME，對靶向治療（如侖伐替尼）更敏感；-增殖型：細(xì)胞周期相關(guān)基因（MKI67、CCND1）顯著激活，突變負(fù)荷高，但對化療和靶向治療易耐藥；1基因組學(xué)驅(qū)動分型：揭示“種子”差異1.3TERT啟動子突變亞型：穩(wěn)定的免疫原性標(biāo)志-代謝型：代謝重編程特征明顯（如脂質(zhì)合成、糖酵解增強(qiáng)），免疫細(xì)胞浸潤稀少，對代謝調(diào)節(jié)劑（如二甲雙胍）聯(lián)合免疫治療可能敏感。這一分型雖奠定了肝癌分子分類的基礎(chǔ)，但臨床應(yīng)用中仍面臨亞型重疊、動態(tài)轉(zhuǎn)化等問題，需進(jìn)一步優(yōu)化。1.2.2IM分型（ImmuneSubtyping）：聚焦TME的功能分類基于免疫細(xì)胞浸潤狀態(tài)和功能特征，研究者提出更貼近臨床需求的IM分型：-IM1型（免疫激活型）：CD8+T細(xì)胞、NK細(xì)胞高浸潤，PD-L1、CTLA-4高表達(dá)，ICIs單藥或聯(lián)合治療獲益顯著；-IM2型（免疫排除型）：存在“免疫排斥屏障”（如膠原纖維沉積、T細(xì)胞浸潤至腫瘤邊緣但未進(jìn)入實(shí)質(zhì)），對聯(lián)合抗血管生成治療（如貝伐珠單抗）響應(yīng)較好；1基因組學(xué)驅(qū)動分型：揭示“種子”差異1.3TERT啟動子突變亞型：穩(wěn)定的免疫原性標(biāo)志-IM3型（免疫desert型）：免疫細(xì)胞浸潤極低，PD-L1表達(dá)陰性，需通過放療、化療等“免疫原性死亡”策略喚醒免疫應(yīng)答。IM分型在多項(xiàng)臨床研究中得到驗(yàn)證，例如CheckMate459研究顯示，IM1型患者接受納武利尤單抗治療的OS顯著優(yōu)于索拉非尼（15.7個月vs14.4個月），而IM3型則無明顯獲益。1.3多組學(xué)整合分型：構(gòu)建“精準(zhǔn)畫像”單一組學(xué)分型難以全面反映肝癌的復(fù)雜性，近年來，基因組、轉(zhuǎn)錄組、蛋白組、代謝組的整合分析成為趨勢。例如，2022年《Cell》發(fā)表的“HCCsys”分型模型，通過整合412例肝癌的多組學(xué)數(shù)據(jù)，將患者分為6個亞型：-A亞型（免疫激活型）：高TMB、高CD8+T細(xì)胞浸潤，對ICIs響應(yīng)好；1基因組學(xué)驅(qū)動分型：揭示“種子”差異1.3TERT啟動子突變亞型：穩(wěn)定的免疫原性標(biāo)志-C亞型（干細(xì)胞型）：干細(xì)胞標(biāo)志物（OCT4、NANOG）高表達(dá)，化療耐藥，需聯(lián)合表觀遺傳藥物；-E亞型（間質(zhì)纖維化型）：CAFs激活、TGF-β信號高表達(dá)，需聯(lián)合TGF-β抑制劑；-B亞型（血管生成型）：VEGF、ANGPT2高表達(dá)，抗血管生成靶向治療敏感；-D亞型（代謝重編程型）：脂肪酸合成酶（FASN）高表達(dá)，聯(lián)合代謝抑制劑（如奧利司他）可能有效；-F亞型（免疫desert型）：免疫細(xì)胞缺失，新抗原負(fù)荷低，需聯(lián)合免疫原性治療。這一分型不僅覆蓋了傳統(tǒng)分型的特征，還通過機(jī)器學(xué)習(xí)建立了預(yù)測模型，實(shí)現(xiàn)了對治療響應(yīng)的精準(zhǔn)預(yù)測。0102030405064單細(xì)胞測序技術(shù)：解析“細(xì)胞互作”新維度傳統(tǒng)bulkRNA-seq難以區(qū)分腫瘤細(xì)胞、免疫細(xì)胞、基質(zhì)細(xì)胞的異質(zhì)性，而單細(xì)胞測序（scRNA-seq）的突破讓我們得以在單細(xì)胞水平解析TME。例如，對肝癌樣本的scRNA-seq分析發(fā)現(xiàn)：-腫瘤內(nèi)存在“耗竭型CD8+T細(xì)胞”（PD-1+TIM-3+LAG-3+）亞群，其比例與ICIs響應(yīng)負(fù)相關(guān)；-髓系來源抑制細(xì)胞（MDSCs）可分為粒系（G-MDSCs）和單核系（M-MDSCs），其中M-MDSCs通過分泌IL-10抑制T細(xì)胞功能，是免疫抑制的關(guān)鍵“推手”；-CAFs可進(jìn)一步分為“肌成纖維細(xì)胞型”（α-SMA+）和“炎性CAF型”（CXCL12+IL-6+），后者通過招募Treg促進(jìn)免疫逃逸。4單細(xì)胞測序技術(shù)：解析“細(xì)胞互作”新維度這些發(fā)現(xiàn)為“靶向特定細(xì)胞亞群”的聯(lián)合策略提供了理論依據(jù)，例如抗IL-6抗體聯(lián)合PD-1抑制劑可能逆轉(zhuǎn)M-MDSCs的免疫抑制功能。2基于分子分型的個體化免疫治療策略：從“分型”到“精準(zhǔn)施治”分子分型的最終目的是指導(dǎo)臨床決策。結(jié)合不同亞型的生物學(xué)特征，我們需要制定“量體裁衣”的免疫治療策略，包括靶點(diǎn)選擇、聯(lián)合方案、療效監(jiān)測及耐藥應(yīng)對。2.1免疫激活型（IM1型/A亞型）：單藥或低毒聯(lián)合，最大化“免疫應(yīng)答”對于免疫激活型患者，其TME已處于“預(yù)備戰(zhàn)斗”狀態(tài)——豐富的CD8+T細(xì)胞、高表達(dá)的免疫檢查點(diǎn)，此時單藥ICIs即可取得較好療效，且聯(lián)合治療可能增加不良反應(yīng)而不顯著提升獲益。4單細(xì)胞測序技術(shù)：解析“細(xì)胞互作”新維度1.1PD-1/PD-L1抑制劑單藥一線治療KEYNOTE-224研究顯示，帕博利珠單抗（PD-1抑制劑）在晚期HCC二線治療的ORR達(dá)18%，且PD-L1陽性（CPS≥1）患者的ORR高達(dá)29%。CheckMate459研究進(jìn)一步證實(shí)，納武利尤單抗一線治療的OS優(yōu)于索拉非尼（16.6個月vs14.4個月），尤其對于高TMB（>10mut/Mb）患者，OS可達(dá)24個月。臨床實(shí)踐提示：對于ECOGPS0-1、Child-PughA級、無快速進(jìn)展風(fēng)險的免疫激活型患者，可優(yōu)先考慮PD-1單藥治療，避免過度聯(lián)合帶來的肝毒性。4單細(xì)胞測序技術(shù)：解析“細(xì)胞互作”新維度1.2低毒聯(lián)合方案：ICIs+抗血管生成靶向藥盡管免疫激活型患者對單藥有響應(yīng)，但部分仍會出現(xiàn)繼發(fā)性耐藥。IMbrave150研究開創(chuàng)的“阿替利珠單抗+貝伐珠單抗”方案，通過抗VEGF藥物改善腫瘤血管滲透性、促進(jìn)T細(xì)胞浸潤，使ORR提升至27.3%，中位PFS達(dá)6.8個月（優(yōu)于索拉非尼的4.3個月）。亞組分析顯示，該方案在免疫激活型患者中獲益尤為顯著，且安全性可控（3級以上不良反應(yīng)發(fā)生率約30%，低于ICIs+CTLA-4聯(lián)合方案）。個人經(jīng)驗(yàn)：一例62歲男性HCC患者，TP53突變、PD-L1陽性（CPS=20）、高CD8+T細(xì)胞浸潤，一線接受帕博利珠單抗治療12周后腫瘤縮小58%，至今無進(jìn)展生存期達(dá)28個月。這一案例印證了“精準(zhǔn)分型+單藥治療”的價值。4單細(xì)胞測序技術(shù)：解析“細(xì)胞互作”新維度1.2低毒聯(lián)合方案：ICIs+抗血管生成靶向藥2.2免疫排除型（IM2型/B亞型）：打破“屏障”，重塑微環(huán)境免疫排除型患者的主要矛盾是“免疫細(xì)胞進(jìn)不去”——腫瘤間質(zhì)纖維化、血管異常、免疫抑制性細(xì)胞因子（如TGF-β）形成物理與化學(xué)屏障。此時，單純使用ICIs難以發(fā)揮作用，需通過“聯(lián)合策略”打破屏障。4單細(xì)胞測序技術(shù)：解析“細(xì)胞互作”新維度2.1抗血管生成治療：改善“血管異常”VEGF是導(dǎo)致腫瘤血管異常的關(guān)鍵因子，其過度表達(dá)不僅促進(jìn)血管生成，還增加PD-L1表達(dá)、抑制T細(xì)胞功能。侖伐替尼（多靶點(diǎn)抗血管生成藥）可通過抑制VEGFR1-3、FGFR1-4等，使腫瘤血管正?；?，增加T細(xì)胞浸潤。LEAP-002研究顯示，侖伐替尼+帕博利珠單抗一線治療的ORR達(dá)24.1%，其中免疫排除型患者的ORR較單藥侖伐替尼提升12%（18%vs6%）。機(jī)制解析：抗血管生成治療可降低腫瘤間質(zhì)壓力，使“擠在血管外的T細(xì)胞”能夠進(jìn)入腫瘤實(shí)質(zhì)；同時，減少髓系來源抑制細(xì)胞的浸潤，逆轉(zhuǎn)免疫抑制微環(huán)境。4單細(xì)胞測序技術(shù)：解析“細(xì)胞互作”新維度2.2局部治療聯(lián)合：創(chuàng)造“抗原釋放窗口”TACE（經(jīng)動脈化療栓塞）、消融（RFA/MWA）等局部治療可通過“免疫原性死亡”釋放腫瘤抗原，打破免疫耐受。研究顯示，TACE聯(lián)合PD-1抑制劑可使免疫排除型患者的ORR提升至35%，且外周血中DC細(xì)胞、活化的CD8+T細(xì)胞比例顯著增加。臨床建議：對于腫瘤負(fù)荷較大、存在肝內(nèi)轉(zhuǎn)移的免疫排除型患者，可先行局部治療控制病灶，序貫ICIs聯(lián)合抗血管生成治療，實(shí)現(xiàn)“局部減瘤+全身免疫激活”。2.3免疫desert型（IM3型/F亞型）：從“零”到“有”，誘導(dǎo)免疫應(yīng)答免疫desert型患者的TME中免疫細(xì)胞“近乎空白”，PD-L1表達(dá)陰性，新抗原負(fù)荷低，此時直接使用ICIs如同“無的放矢”。核心策略是通過“免疫原性誘導(dǎo)”使“冷腫瘤”轉(zhuǎn)為“熱腫瘤”。4單細(xì)胞測序技術(shù)：解析“細(xì)胞互作”新維度3.1放療/化療：誘導(dǎo)“免疫原性死亡”放療可通過DNA雙鏈斷裂、釋放損傷相關(guān)分子模式（DAMPs，如HMGB1、ATP），激活DC細(xì)胞，啟動抗腫瘤免疫反應(yīng)。研究顯示，立體定向放療（SBRT）聯(lián)合PD-1抑制劑可使免疫desert型患者的ORR達(dá)20%，且部分患者出現(xiàn)“遠(yuǎn)隔效應(yīng)”（未照射病灶縮?。?。個人案例：一例58歲女性HCC患者，CTNNB1突變、免疫細(xì)胞浸潤<1%，一線接受SBRT（腫瘤灶50Gy/5f）后序貫信迪利單抗（PD-1抑制劑），12周評估顯示靶病灶縮小40%，且外周血中新抗原特異性T細(xì)胞比例從0升至3.2%。這一案例讓我們看到“局部放療+免疫治療”的潛力。4單細(xì)胞測序技術(shù)：解析“細(xì)胞互作”新維度3.2表觀遺傳調(diào)控：逆轉(zhuǎn)“免疫沉默”表觀遺傳改變（如DNA甲基化、組蛋白修飾）可導(dǎo)致抗原提呈分子（MHC-I）下調(diào)、免疫檢查點(diǎn)分子（如PD-L1）表達(dá)沉默，形成免疫desert。去甲基化藥物（如阿扎胞苷）可通過恢復(fù)MHC-I表達(dá)、增加新抗原呈遞，重塑免疫微環(huán)境。I期研究顯示，阿扎胞苷+帕博利珠單抗在免疫desert型患者的ORR達(dá)15%，且部分患者出現(xiàn)T細(xì)胞浸潤增加。探索方向：聯(lián)合HDAC抑制劑（如伏立諾他）進(jìn)一步激活免疫相關(guān)基因表達(dá)，或可提升療效。4特殊突變亞型：針對“驅(qū)動基因”的精準(zhǔn)干預(yù)除基于TME的分型外，特定驅(qū)動基因突變也可指導(dǎo)治療選擇，形成“分子分型+突變狀態(tài)”的雙重策略。4特殊突變亞型：針對“驅(qū)動基因”的精準(zhǔn)干預(yù)4.1CTNNB1突變：聯(lián)合Wnt通路抑制劑如前所述，CTNNB1突變通過抑制T細(xì)胞趨化因子形成免疫desert。臨床前研究顯示，Wnt通路抑制劑（如LGK974）可恢復(fù)CXCL9/10表達(dá)，促進(jìn)CD8+T細(xì)胞浸潤。Ib期研究（NCT03637898）初步證實(shí)，LGK974+PD-1抑制劑在CTNNB1突變患者中的ORR達(dá)12%，雖數(shù)據(jù)有限，但為“靶向+免疫”提供了思路。2.4.2微衛(wèi)星高度不穩(wěn)定（MSI-H）/錯配修復(fù)缺陷（dMMR）：免疫治療的“超響應(yīng)者”MSI-H/dMMR在肝癌中占比約1%-2%，但這類患者對ICIs響應(yīng)顯著——ORR可達(dá)30%-40%，中位OS超過30個月。帕博利珠單抗已獲FDA批準(zhǔn)用于MSI-H/dMMR實(shí)體瘤的治療，無需考慮瘤種限制。4特殊突變亞型：針對“驅(qū)動基因”的精準(zhǔn)干預(yù)4.1CTNNB1突變：聯(lián)合Wnt通路抑制劑臨床提醒：對于年輕HCC患者（<50歲）、合并家族史或腺瘤樣息肉病者，應(yīng)常規(guī)檢測MSI狀態(tài)或MMR蛋白表達(dá)，避免錯過“超響應(yīng)”機(jī)會。5生物標(biāo)志物動態(tài)監(jiān)測：實(shí)現(xiàn)“全程管理”分子分型并非一成不變，腫瘤在治療過程中可發(fā)生“亞型轉(zhuǎn)化”（如免疫激活型轉(zhuǎn)為免疫desert型），因此需通過動態(tài)監(jiān)測調(diào)整方案。2.5.1循環(huán)腫瘤DNA（ctDNA）：實(shí)時監(jiān)測突變負(fù)荷與耐藥ctDNA可反映腫瘤全貌，避免組織活檢的取樣誤差。研究表明，治療中ctDNA清除（突變allelefrequency下降>50%）的患者，PFS顯著長于未清除者（中位PFS：16.2個月vs4.3個月）。若ctDNA提示出現(xiàn)新的耐藥突變（如MTOR擴(kuò)增、JAK2突變），需及時調(diào)整方案（如聯(lián)合mTOR抑制劑）。5生物標(biāo)志物動態(tài)監(jiān)測：實(shí)現(xiàn)“全程管理”5.2影像組學(xué)：無創(chuàng)評估免疫微環(huán)境基于MRI/CT的影像組學(xué)可通過腫瘤紋理、強(qiáng)化特征等參數(shù)，無創(chuàng)預(yù)測TME狀態(tài)。例如，動脈期“環(huán)形強(qiáng)化”提示免疫排除型，而“不均勻強(qiáng)化”可能與免疫激活型相關(guān)。研究顯示，影像組學(xué)模型預(yù)測免疫治療響應(yīng)的AUC達(dá)0.82，優(yōu)于傳統(tǒng)臨床指標(biāo)。03挑戰(zhàn)與展望：邁向“個體化免疫治療”的新征程ONE挑戰(zhàn)與展望：邁向“個體化免疫治療”的新征程盡管分子分型為肝癌個體化治療帶來了曙光，但臨床轉(zhuǎn)化仍面臨諸多挑戰(zhàn)：分型標(biāo)準(zhǔn)尚未統(tǒng)一（不同研究采用的分型模型差異較大）、動態(tài)分型的檢測成本高昂、耐藥機(jī)制復(fù)雜（如抗原丟失、T細(xì)胞耗竭）等。未來，我們需要從以下幾個方向突破：1構(gòu)建“整合型分型”與“預(yù)測模型”結(jié)合多組學(xué)數(shù)據(jù)和臨床特征，通過機(jī)器學(xué)習(xí)構(gòu)建“肝癌免疫治療預(yù)測模型”，整合分子分型、TME特征、臨床分期等參數(shù)，實(shí)現(xiàn)對治療響應(yīng)的精準(zhǔn)預(yù)測。例如，2023年《NatureMedicine》發(fā)表的“HCC-IPI”模型，納入TMB、CD8+T細(xì)胞浸潤、AFP水平等12個指標(biāo)，預(yù)測ICIs響