肺癌腦膜轉(zhuǎn)移的免疫治療分層策略演講人04/基于分子分型的免疫治療分層策略03/肺癌腦膜轉(zhuǎn)移免疫治療分層策略的核心依據(jù)02/引言：肺癌腦膜轉(zhuǎn)移的臨床挑戰(zhàn)與免疫治療的機遇01/肺癌腦膜轉(zhuǎn)移的免疫治療分層策略06/療效評估與動態(tài)調(diào)整策略05/特殊人群的免疫治療分層考量08/總結(jié)07/當(dāng)前挑戰(zhàn)與未來展望目錄01肺癌腦膜轉(zhuǎn)移的免疫治療分層策略02引言：肺癌腦膜轉(zhuǎn)移的臨床挑戰(zhàn)與免疫治療的機遇引言：肺癌腦膜轉(zhuǎn)移的臨床挑戰(zhàn)與免疫治療的機遇肺癌腦膜轉(zhuǎn)移（LeptomeningealMetastasis,LM）是肺癌晚期嚴(yán)重的并發(fā)癥之一，其發(fā)生率在非小細胞肺癌（NSCLC）中約為5%-10%，在小細胞肺癌（SCLC）中可高達10%-25%。隨著診療技術(shù)的進步，肺癌患者的生存期延長，LM的檢出率呈上升趨勢。LM的臨床表現(xiàn)復(fù)雜多樣，包括頭痛、嘔吐、顱神經(jīng)麻痹、腦膜刺激征等，常伴隨顯著的神經(jīng)功能障礙，嚴(yán)重影響患者生活質(zhì)量。目前，LM的治療手段有限，包括全腦放療（WBRT）、鞘內(nèi)化療、系統(tǒng)化療及靶向治療等，但中位生存期通常僅3-6個月，預(yù)后極差。傳統(tǒng)治療模式下，LM的療效受限于血腦屏障（BBB）對藥物的遞送限制、腫瘤微環(huán)境的免疫抑制狀態(tài)以及腫瘤的高度異質(zhì)性。近年來，免疫治療的興起為LM的治療帶來了新的曙光。引言：肺癌腦膜轉(zhuǎn)移的臨床挑戰(zhàn)與免疫治療的機遇以PD-1/PD-L1抑制劑、CTLA-4抑制劑為代表的免疫檢查點抑制劑（ICIs）通過激活機體抗腫瘤免疫應(yīng)答，在多種實體瘤中展現(xiàn)出顯著療效。然而，LM作為一種特殊的轉(zhuǎn)移部位，其免疫微環(huán)境與顱內(nèi)或顱外病灶存在差異，如T細胞浸潤減少、免疫檢查點分子表達上調(diào)、髓系來源抑制細胞（MDSCs）富集等，可能導(dǎo)致ICIs單藥療效有限。因此，針對肺癌腦膜轉(zhuǎn)移，制定個體化的免疫治療分層策略至關(guān)重要。這一策略需整合分子分型、臨床病理特征、治療史及患者個體狀況，通過精準(zhǔn)匹配治療手段，最大化免疫治療的療效，同時降低不良反應(yīng)風(fēng)險。本文將結(jié)合最新臨床研究證據(jù)與臨床實踐經(jīng)驗，系統(tǒng)闡述肺癌腦膜轉(zhuǎn)移免疫治療的分層策略，為臨床實踐提供參考。03肺癌腦膜轉(zhuǎn)移免疫治療分層策略的核心依據(jù)肺癌腦膜轉(zhuǎn)移免疫治療分層策略的核心依據(jù)肺癌腦膜轉(zhuǎn)移的免疫治療分層策略并非基于單一因素，而是需綜合多維度信息進行個體化評估。其核心依據(jù)主要包括分子分型、腫瘤負荷與侵襲特征、免疫微環(huán)境狀態(tài)、患者臨床狀況及治療史等。這些因素相互交織，共同決定了治療方案的制定與調(diào)整。1分子分型：驅(qū)動基因突變與PD-L1表達分子分型是肺癌腦膜轉(zhuǎn)移免疫治療分層的基礎(chǔ)，直接影響治療敏感性與耐藥性。1分子分型：驅(qū)動基因突變與PD-L1表達1.1驅(qū)動基因突變狀態(tài)NSCLC中常見的驅(qū)動基因突變包括EGFR、ALK、ROS1、BRAF、MET、RET、NTRK等，這些突變陽性患者對相應(yīng)的靶向治療高度敏感，但靶向治療耐藥后是否聯(lián)合免疫治療需謹(jǐn)慎評估。例如，EGFR突變陽性NSCLC患者一線EGFR-TKI治療失敗后，若T790M突變陽性，奧希替尼可有效延長生存期；若進展為LM，需評估是否聯(lián)合ICIs。然而，EGFR突變腫瘤常伴有PD-L1低表達及T細胞耗竭，ICIs單藥療效有限，且可能引發(fā)嚴(yán)重免疫相關(guān)不良反應(yīng)（irAEs）。相反，ALK融合陽性患者對TKIs（如阿來替尼、布加替尼）敏感，LM患者中TKIs腦脊液濃度較高，聯(lián)合ICIs的數(shù)據(jù)較少，需權(quán)衡潛在獲益與風(fēng)險。對于驅(qū)動基因陰性患者，免疫治療可能成為主要手段，但需結(jié)合PD-L1表達狀態(tài)進一步分層。1分子分型：驅(qū)動基因突變與PD-L1表達1.2PD-L1表達水平PD-L1是預(yù)測ICIs療效的重要生物標(biāo)志物。在LM患者中，PD-L1表達可通過腦脊液（CSF）腫瘤細胞檢測或腦膜活檢組織評估。研究顯示，PD-L1高表達（TPS≥50%）的NSCLC-LM患者從PD-1抑制劑中獲益更顯著，如帕博利珠單抗單藥治療可使部分患者癥狀緩解、生存期延長。然而，PD-L1低表達（TPS<1%）患者并非絕對無法從免疫治療中獲益，尤其是聯(lián)合治療（如免疫+化療、免疫+抗血管生成）可能克服PD-L1表達的局限性。2腫瘤負荷與侵襲特征：LM病灶的分布與動態(tài)變化LM的腫瘤負荷包括腦膜強化程度、腦實質(zhì)轉(zhuǎn)移灶數(shù)量、CSF腫瘤細胞計數(shù)及臨床癥狀嚴(yán)重程度等，這些因素直接影響治療強度的選擇。2腫瘤負荷與侵襲特征：LM病灶的分布與動態(tài)變化2.1影像學(xué)特征MRI是診斷LM的金標(biāo)準(zhǔn)，根據(jù)RANO-LM（ResponseAssessmentinNeuro-OncologyforLeptomeningealMetastasis）標(biāo)準(zhǔn)，LM可分為“有明確強化”和“無明確強化”兩類。有明確強化的患者（如軟腦膜結(jié)節(jié)樣強化、室管膜強化）提示腫瘤負荷較高，需積極聯(lián)合局部治療（如WBRT、鞘內(nèi)化療）與全身免疫治療；無明確強化但CSF腫瘤細胞陽性者，屬于“亞臨床LM”，可優(yōu)先考慮全身治療。此外，合并腦實質(zhì)轉(zhuǎn)移（尤其是多個轉(zhuǎn)移灶）的患者，需兼顧顱內(nèi)病灶控制，可能需聯(lián)合立體定向放療（SRS）與免疫治療。2腫瘤負荷與侵襲特征：LM病灶的分布與動態(tài)變化2.2CSF腫瘤細胞計數(shù)與生化指標(biāo)CSF腫瘤細胞計數(shù)是評估LM腫瘤負荷的直接指標(biāo)，計數(shù)≥10個/μL提示高負荷，預(yù)后較差，需強化治療。同時，CSF生化指標(biāo)（如CEA、CYFRA21-1、LDH）水平升高與腫瘤負荷相關(guān)，動態(tài)監(jiān)測可反映治療效果。例如，治療后CSFCEA持續(xù)下降提示治療有效，而升高則需警惕進展。3免疫微環(huán)境狀態(tài)：CSF中免疫細胞浸潤與炎癥因子LM的免疫微環(huán)境具有獨特性，CSF中免疫細胞亞群分布、細胞因子水平及免疫檢查點分子表達直接影響免疫治療效果。3免疫微環(huán)境狀態(tài)：CSF中免疫細胞浸潤與炎癥因子3.1免疫細胞浸潤研究顯示，LM患者CSF中CD8+T細胞浸潤減少，而Treg細胞、MDSCs比例升高，提示免疫抑制微環(huán)境。若CSF中CD8+/Treg比值升高，提示免疫治療可能更易激活抗腫瘤應(yīng)答；反之，若MDSCs富集，可能需聯(lián)合免疫調(diào)節(jié)劑（如IDO抑制劑）或抗血管生成藥物（如貝伐珠單抗）以改善微環(huán)境。3免疫微環(huán)境狀態(tài)：CSF中免疫細胞浸潤與炎癥因子3.2細胞因子與趨化因子CSF中IL-6、IL-10、TGF-β等促炎/抗炎因子水平與LM進展相關(guān)。IL-6升高常伴隨炎癥反應(yīng)及癥狀加重，可能需要聯(lián)合IL-6抑制劑（如托珠單抗）；而IFN-γ水平升高提示免疫應(yīng)答激活，是免疫治療有效的潛在標(biāo)志物。4患者臨床狀況與治療史：個體化治療的前提患者的體能狀態(tài)（PS評分）、合并癥、既往治療史及治療目標(biāo)是分層策略的重要考量因素。4患者臨床狀況與治療史：個體化治療的前提4.1體能狀態(tài)與合并癥PS評分0-2分的患者可耐受免疫聯(lián)合治療，而PS≥3分者優(yōu)先支持治療，謹(jǐn)慎使用免疫治療。合并自身免疫性疾病（如系統(tǒng)性紅斑狼瘡、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎）的患者，需評估疾病活動性，活動期患者可能不適合ICIs，以免加重自身免疫反應(yīng)；肝腎功能不全者需根據(jù)藥物說明書調(diào)整劑量，如納武利尤單抗在腎功能不全時無需調(diào)整，但帕博利珠單抗需謹(jǐn)慎。4患者臨床狀況與治療史：個體化治療的前提4.2既往治療史LM患者常有多線治療史，需評估既往治療療效與耐藥機制。例如，既往接受過WBRT的患者，若短期內(nèi)進展，需警惕放射性壞死可能，免疫治療可能需延遲；既往使用過免疫治療的患者，需區(qū)分是否為原發(fā)性或繼發(fā)性耐藥，繼發(fā)性耐藥者可考慮換用其他ICIs或聯(lián)合治療。04基于分子分型的免疫治療分層策略基于分子分型的免疫治療分層策略分子分型是制定LM免疫治療策略的核心，不同分子分型患者的治療選擇存在顯著差異。以下將分別闡述驅(qū)動基因突變陽性、驅(qū)動基因陰性PD-L1高表達及驅(qū)動基因陰性PD-L1低表達/陰性患者的分層策略。1驅(qū)動基因突變陽性NSCLC-LM的免疫治療選擇驅(qū)動基因突變陽性NSCLC-LM患者的治療需優(yōu)先考慮靶向治療，免疫治療需根據(jù)耐藥機制、LM負荷及治療史個體化決策。1驅(qū)動基因突變陽性NSCLC-LM的免疫治療選擇1.1EGFR突變陽性LMEGFR突變陽性NSCLC占NSCLC的30%-50%，其中LM發(fā)生率較高。一線治療以EGFR-TKI為主，如奧希替尼、阿美替尼等三代TKIs，其血腦屏障穿透率高，對LM控制效果顯著。研究顯示，奧希替尼治療EGFR突變陽性LM患者的顱內(nèi)客觀緩解率（ORR）可達60%-80%，中位無進展生存期（PFS）約10-14個月。-一線TKI治療進展后：需評估進展類型（LM進展、腦實質(zhì)進展或全身進展）及耐藥機制。若為LM寡進展（如單一顱神經(jīng)癥狀加重，影像學(xué)新發(fā)少量強化），可繼續(xù)原TKI聯(lián)合局部治療（如SRS針對強化灶）；若為LM廣泛進展（如CSF腫瘤細胞計數(shù)顯著升高、多顱神經(jīng)受累），需更換TKI（如奧希替尼進展后換用阿美替尼）或聯(lián)合ICIs。然而，EGFR突變腫瘤常伴有T細胞耗竭，ICIs單藥療效有限，且可能引發(fā)間質(zhì)性肺炎、免疫相關(guān)性腦炎等嚴(yán)重irAEs。因此，推薦“TKI+低劑量ICIs”或“TKI序貫ICIs”策略。例如，AURA3研究亞組分析顯示，奧希替尼聯(lián)合帕博利珠單抗可部分克服TKI耐藥，但需密切監(jiān)測irAEs。1驅(qū)動基因突變陽性NSCLC-LM的免疫治療選擇1.1EGFR突變陽性LM-合并T790M/C797S等耐藥突變：若檢測到T790M突變，可使用奧希替尼；若為C797S突變，目前尚無有效TKI，可考慮化療聯(lián)合ICIs（如培美曲塞+帕博利珠單抗），但需謹(jǐn)慎評估PD-L1表達狀態(tài)。3.1.2ALK/ROS1/BRAF等其他驅(qū)動基因突變陽性LMALK融合陽性NSCLC中LM發(fā)生率約10%-15%，ALK-TKIs（如阿來替尼、布加替尼、恩沙替尼）對LM控制效果顯著，阿來替尼的CSF濃度可達血漿濃度的40%-60%，ORR約70%。一線治療進展后，可換用新一代TKI（如洛拉替尼）或聯(lián)合ICIs。但需注意，ALK-TKIs與ICIs聯(lián)用的數(shù)據(jù)較少，且可能增加肝毒性風(fēng)險，建議優(yōu)先序貫治療。1驅(qū)動基因突變陽性NSCLC-LM的免疫治療選擇1.1EGFR突變陽性LMROS1融合陽性LM患者，恩曲替尼、TPX-0022等TKIs療效顯著，免疫治療僅在TKI耐藥后考慮，需結(jié)合PD-L1表達。BRAFV600E突變陽性LM患者，達拉非尼+曲美替尼靶向治療ORR約60%，進展后可考慮聯(lián)合ICIs（如帕博利珠單抗），但需警惕皮膚毒性、irAEs疊加風(fēng)險。3.2驅(qū)動基因陰性PD-L1高表達NSCLC-LM的免疫治療策略驅(qū)動基因陰性且PD-L1高表達（TPS≥50%）的NSCLC-LM患者，是ICIs單藥治療的優(yōu)選人群，但需結(jié)合LM負荷選擇單藥或聯(lián)合治療。1驅(qū)動基因突變陽性NSCLC-LM的免疫治療選擇2.1PD-1/PD-L1抑制劑單藥治療KEYNOTE-189、KEYNOTE-407等研究顯示，帕博利珠單抗聯(lián)合化療可顯著延長驅(qū)動基因陰性NSCLC患者的OS，亞組分析顯示腦轉(zhuǎn)移患者同樣獲益。對于PD-L1高表達、LM負荷低（如無明確強化、CSF腫瘤細胞陰性）的患者，PD-1抑制劑單藥（如帕博利珠單抗200mgQ3W、納武利尤單抗240mgQ2W）可作為一線選擇，ORR約30%-40%，中位OS約12-16個月。值得注意的是，LM患者BBB通透性可能增加，ICIs腦脊液濃度約為血漿的1%-10%，但臨床研究顯示單藥治療仍可使部分患者癥狀緩解。例如，JAVELINSolidTumor研究中，阿維單抗治療PD-L1陽性LM患者的ORR為20%，中位PFS約6個月。1驅(qū)動基因突變陽性NSCLC-LM的免疫治療選擇2.2聯(lián)合治療策略對于LM負荷高（如廣泛腦膜強化、CSF腫瘤細胞≥10個/μL）或合并腦實質(zhì)轉(zhuǎn)移的患者，單藥療效有限，推薦聯(lián)合治療：-免疫+化療：帕博利珠單抗+培美曲塞/鉑類（如順鉑、卡鉑）是常用方案?；熆煽焖俳档湍[瘤負荷，免疫治療可激活長期免疫記憶。KEYNOTE-189研究顯示，帕博利珠單抗+化療驅(qū)動基因陰性NSCLC患者的3年OS率達31.9%，腦轉(zhuǎn)移亞組OS顯著優(yōu)于單純化療。-免疫+抗血管生成：貝伐珠單抗可抑制血管生成，改善BBB通透性，同時調(diào)節(jié)免疫微環(huán)境（如減少VEGF介導(dǎo)的T細胞抑制）。IMpower150研究顯示，阿替利珠單抗+貝伐珠單抗+化療（“ABCP方案”）驅(qū)動基因陰性NSCLC患者的ORR達57.3%，腦轉(zhuǎn)移亞組PFS顯著延長。LM患者中，ABCP方案可快速緩解頭痛、顱神經(jīng)麻痹等癥狀，CSF腫瘤細胞轉(zhuǎn)陰率約40%。1驅(qū)動基因突變陽性NSCLC-LM的免疫治療選擇2.2聯(lián)合治療策略3.3驅(qū)動基因陰性PD-L1低表達/陰性NSCLC-LM的免疫治療探索驅(qū)動基因陰性PD-L1低表達（TPS1%-49%）或陰性（TPS<1%）的NSCLC-LM患者，免疫治療單藥療效有限，需以聯(lián)合治療為主，通過多種機制協(xié)同激活抗腫瘤免疫應(yīng)答。1驅(qū)動基因突變陽性NSCLC-LM的免疫治療選擇3.1雙免疫聯(lián)合治療CTLA-4抑制劑（如伊匹木單抗）可增強T細胞活化，與PD-1抑制劑（如納武利尤單抗）聯(lián)合可產(chǎn)生協(xié)同效應(yīng)。CheckMate227研究顯示，納武利尤單抗+伊匹木單抗（1mg/kgQ6w）驅(qū)動基因陰性NSCLC患者的3年OS率達33%，PD-L1低表達亞組OS顯著優(yōu)于化療。LM患者中，雙免疫聯(lián)合的ORR約25%-30%，但需注意CTLA-4抑制劑相關(guān)的irAEs（如結(jié)腸炎、垂體炎）發(fā)生率較高，需密切監(jiān)測。1驅(qū)動基因突變陽性NSCLC-LM的免疫治療選擇3.2免疫+局部治療LM患者常合并局部癥狀（如顱神經(jīng)麻痹、腦積水），局部治療（WBRT、鞘內(nèi)化療）可快速緩解癥狀，與免疫治療序貫或聯(lián)合可能增效。-WBRT+免疫：WBRT可通過放射免疫增敏效應(yīng)（如釋放腫瘤抗原、促進T細胞浸潤）增強免疫治療效果。NCT02640763研究顯示，WBRT+帕博利珠單抗治療NSCLC-LM患者的ORR為45%，中位OS為9.2個月，顯著優(yōu)于單純WBRT。但需注意，WBRT可能引起放射性腦損傷，免疫治療需在WBRT結(jié)束后4-6周啟動，以降低疊加毒性。-鞘內(nèi)化療+免疫：鞘內(nèi)注射甲氨蝶呤、阿糖胞苷可直接殺滅腦膜腫瘤細胞，與免疫治療聯(lián)合可改善局部控制。研究顯示，鞘內(nèi)化療+帕博利珠單抗治療LM患者的CSF腫瘤細胞轉(zhuǎn)陰率約50%，但需警惕鞘內(nèi)化療相關(guān)的神經(jīng)毒性（如化學(xué)性腦膜炎）。4小細胞肺癌（SCLC）腦膜轉(zhuǎn)移的免疫治療分層SCLC占肺癌的15%-20%，其LM發(fā)生率約10%-15%，預(yù)后極差，中位OS僅2-4個月。SCLC高度免疫原性，PD-L1表達率約20%-40%，但ICIs單藥療效有限，需結(jié)合化療。4小細胞肺癌（SCLC）腦膜轉(zhuǎn)移的免疫治療分層4.1一線治療IMpower133研究顯示，阿替利珠單抗+依托泊苷+鉑類可延長廣泛期SCLC患者的OS（中位OS12.3個月vs10.3個月），亞組分析顯示LM患者同樣獲益。CASPIAN研究顯示，度伐利尤單抗+依托泊苷+鉑類可將OS延長至12.9個月，LM亞組中位OS約6個月。因此，對于SCLC-LM患者，推薦“免疫+化療”一線治療，可快速降低腫瘤負荷，延長生存期。4小細胞肺癌（SCLC）腦膜轉(zhuǎn)移的免疫治療分層4.2二線治療一線化療進展后，若PD-L1高表達，可考慮PD-1抑制劑單藥（如帕博利珠單抗）；若PD-L1低表達/陰性，可聯(lián)合CTLA-4抑制劑（如納武利尤單抗+伊匹木單抗）。KEYNOTE-158研究顯示，帕博利珠單抗治療SCLC-LM患者的ORR為8.3%，中位PFS約2.1個月，僅少數(shù)患者長期獲益。05特殊人群的免疫治療分層考量特殊人群的免疫治療分層考量除分子分型與臨床特征外，特殊人群（如老年患者、合并自身免疫病者、妊娠期患者）的免疫治療需個體化評估，平衡療效與安全性。4.1老年患者（≥65歲）老年LM患者常合并多種基礎(chǔ)疾?。ㄈ绺哐獕骸⑻悄虿。庖吖δ軠p退，藥物耐受性較差。免疫治療需根據(jù)PS評分、器官功能調(diào)整劑量：-PS0-1分：可減量使用ICIs（如帕博利珠單抗減至100mgQ3W），聯(lián)合化療或抗血管生成藥物；-PS2分：優(yōu)先單藥免疫治療（如納武利尤單抗240mgQ4W），密切監(jiān)測irAEs；-PS≥3分：暫緩免疫治療，以支持治療為主。特殊人群的免疫治療分層考量研究顯示，老年患者（≥70歲）接受ICIs治療的中位OS與年輕患者無顯著差異，但irAEs發(fā)生率升高（尤其是肺炎、內(nèi)分泌毒性），需加強監(jiān)測。2合并自身免疫病的患者自身免疫病（如系統(tǒng)性紅斑狼瘡、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、炎癥性腸病）患者接受ICIs治療可能誘發(fā)疾病復(fù)發(fā)或加重irAEs，需嚴(yán)格評估：-疾病穩(wěn)定期：若6個月內(nèi)無疾病活動，可謹(jǐn)慎使用ICIs，優(yōu)先選擇PD-1抑制劑（CTLA-4抑制劑相關(guān)irAEs風(fēng)險更高），密切監(jiān)測自身免疫指標(biāo)及臨床癥狀；-疾病活動期：暫緩免疫治療，先控制自身免疫病，待穩(wěn)定后再評估；-器官特異性自身免疫?。喝缱陨砻庖咝阅X炎、重癥肌無力，ICIs使用風(fēng)險極高，不建議應(yīng)用。3妊娠期與哺乳期患者LM妊娠期患者治療需兼顧母體與胎兒安全。ICIs可通過胎盤屏障，動物研究顯示可能導(dǎo)致胎兒免疫耐受損傷，因此妊娠期禁用ICIs。推薦以化療為主（如培美曲塞、鉑類，避開妊娠早期），必要時局部治療（WBRT、鞘內(nèi)化療）。哺乳期患者使用ICIs期間需暫停哺乳，避免藥物經(jīng)乳汁傳遞。06療效評估與動態(tài)調(diào)整策略療效評估與動態(tài)調(diào)整策略LM的療效評估需結(jié)合臨床癥狀、影像學(xué)及CSF指標(biāo)，動態(tài)調(diào)整治療方案，以最大化生存獲益。1療效評估標(biāo)準(zhǔn)1.1臨床癥狀評估采用LM特異性癥狀量表（如LeptomeningealAssessmentScale,LAS）評估頭痛、顱神經(jīng)麻痹、腦膜刺激征等變化，癥狀改善提示治療有效，加重則需警惕進展。1療效評估標(biāo)準(zhǔn)1.2影像學(xué)評估采用RANO-LM標(biāo)準(zhǔn)：-完全緩解（CR）：所有強化灶消失，CSF腫瘤細胞陰性，臨床癥狀完全緩解；-部分緩解（PR）：強化灶減少≥50%，CSF腫瘤細胞計數(shù)降低≥50%，臨床癥狀顯著改善；-疾病穩(wěn)定（SD）：強化灶變化<25%，CSF腫瘤細胞計數(shù)變化<25%，臨床癥狀穩(wěn)定；-疾病進展（PD）：強化灶增加≥25%，或出現(xiàn)新發(fā)病灶，CSF腫瘤細胞計數(shù)增加≥50%，臨床癥狀加重。1療效評估標(biāo)準(zhǔn)1.3CSF指標(biāo)評估動態(tài)監(jiān)測CSF腫瘤細胞計數(shù)、CEA、CYFRA21-1、LDH及細胞因子水平。例如，治療后CSF腫瘤細胞轉(zhuǎn)陰且CEA持續(xù)下降，提示治療有效；若CSF腫瘤細胞計數(shù)反彈或CEA升高，即使影像學(xué)未進展，也需考慮“生化進展”，及時調(diào)整治療。2動態(tài)調(diào)整策略2.1治療有效患者的維持治療有效（CR/PR/SD）患者需繼續(xù)原方案治療，定期（每2-3個月）復(fù)查MRI及CSF指標(biāo)。免疫治療通常持續(xù)1-2年或至疾病進展，若出現(xiàn)irAEs，需根據(jù)嚴(yán)重程度暫停或減量。2動態(tài)調(diào)整策略2.2疾病進展患者的處理-寡進展：僅局部病灶進展（如單一顱神經(jīng)癥狀加重、MRI新發(fā)小強化灶），可繼續(xù)原免疫治療聯(lián)合局部治療（如SRS、鞘內(nèi)化療）；-廣泛進展：多部位進展（如廣泛腦膜強化、CSF腫瘤細胞顯著升高、新發(fā)腦實質(zhì)轉(zhuǎn)移），需更換治療方案：-驅(qū)動基因陽性：換用新一代TKI或聯(lián)合ICIs；-驅(qū)動基因陰性：換用其他ICIs（如PD-1抑制劑換CTLA-4抑制劑）或聯(lián)合化療/抗血管生成藥物；-SCLC：換用拓撲替單抗、洛鉑等化療藥物±免疫治療。07當(dāng)前挑戰(zhàn)與未來展望當(dāng)前挑戰(zhàn)與未來展望盡管免疫治療為肺癌腦膜轉(zhuǎn)移患者帶來了新的希望，但仍面臨諸多挑戰(zhàn)，未來需在生物標(biāo)志物、聯(lián)合策略及個體化治療方向進一步探索。1當(dāng)前挑戰(zhàn)1.1生物標(biāo)志物的局限性PD-L1表達、腫瘤突變負荷（TMB）等現(xiàn)有生物標(biāo)志物對LM患者的預(yù)測價值有限，CSF檢測的標(biāo)準(zhǔn)化程度不足，難以指導(dǎo)臨床決策。1當(dāng)前挑戰(zhàn)1.2免疫微環(huán)境的復(fù)雜性LM免疫微環(huán)境存在高度異質(zhì)性，如Treg細胞、MDSCs富集，以及免疫檢查點分子（如LAG-3、TIM-3）上調(diào)，可能導(dǎo)致ICIs耐藥。1當(dāng)前挑戰(zhàn)1.3治療毒性的管理免疫治療相關(guān)的irAEs（如免疫相關(guān)性腦炎、腦膜炎）與LM癥狀