腫瘤臨床試驗中的新型免疫檢查點抑制劑設計演講人CONTENTS引言：免疫檢查點抑制劑的時代背景與設計挑戰(zhàn)免疫檢查點的生物學基礎與現(xiàn)有抑制劑的局限性新型免疫檢查點抑制劑的設計策略臨床前與臨床試驗中的關鍵考量未來挑戰(zhàn)與展望總結(jié)與展望目錄腫瘤臨床試驗中的新型免疫檢查點抑制劑設計01引言：免疫檢查點抑制劑的時代背景與設計挑戰(zhàn)引言：免疫檢查點抑制劑的時代背景與設計挑戰(zhàn)免疫檢查點抑制劑（ImmuneCheckpointInhibitors,ICIs）的問世標志著腫瘤治療進入“免疫時代”。以PD-1/PD-L1、CTLA-4抑制劑為代表的first-in-class藥物通過解除腫瘤微環(huán)境（TumorMicroenvironment,TME）中免疫細胞的抑制狀態(tài)，已在黑色素瘤、非小細胞肺癌（NSCLC）、肝癌等多種實體瘤中取得突破性療效，部分患者甚至實現(xiàn)長期生存。然而，臨床實踐中的“響應瓶頸”始終制約著ICI的進一步應用：僅約20%-30%的患者能從現(xiàn)有ICI單藥治療中獲益，原發(fā)耐藥和繼發(fā)耐藥現(xiàn)象普遍存在，部分患者還出現(xiàn)免疫相關不良事件（irAEs）導致的治療中斷。引言：免疫檢查點抑制劑的時代背景與設計挑戰(zhàn)作為一名長期從事腫瘤免疫治療研發(fā)的臨床研究者，我深刻體會到：現(xiàn)有ICIs的設計多基于“單一靶點、單一機制”的經(jīng)典模式，但腫瘤免疫逃逸的復雜性遠超預期——TME中存在多種免疫檢查點（如TIGIT、LAG-3、TIM-3等）的交叉調(diào)控，腫瘤細胞與免疫細胞間的相互作用網(wǎng)絡存在動態(tài)異質(zhì)性，且患者基線免疫狀態(tài)（如T細胞浸潤程度、抗原呈遞能力）直接影響療效。因此，新型免疫檢查點抑制劑的設計需突破傳統(tǒng)思維，從“靶向單一分子”向“調(diào)控免疫網(wǎng)絡”轉(zhuǎn)型，從“廣譜激活”向“精準調(diào)控”升級。本文將從免疫檢查點的生物學基礎出發(fā)，系統(tǒng)分析現(xiàn)有抑制劑的局限性，進而深入探討新型ICI的設計策略、臨床轉(zhuǎn)化路徑及未來挑戰(zhàn)，以期為腫瘤免疫治療的發(fā)展提供思路。02免疫檢查點的生物學基礎與現(xiàn)有抑制劑的局限性1免疫檢查點的核心作用與分類免疫檢查點是免疫系統(tǒng)中維持自身穩(wěn)態(tài)的關鍵分子，通過抑制T細胞活化、增殖及效應功能，避免過度免疫反應導致的組織損傷。在腫瘤微環(huán)境中，腫瘤細胞及免疫細胞（如髓系來源抑制細胞MDSCs、腫瘤相關巨噬細胞TAMs）可通過上調(diào)免疫檢查點配體，與T細胞表面的受體結(jié)合，形成“免疫抑制性信號軸”，介導T細胞耗竭（Tcellexhaustion）和免疫逃逸。根據(jù)其生物學功能，免疫檢查點可分為兩大類：-抑制性檢查點：包括PD-1（程序性死亡受體1）、CTLA-4（細胞毒性T淋巴細胞相關蛋白4）、LAG-3（淋巴細胞活化基因-3）、TIM-3（T細胞免疫球蛋白及黏蛋白結(jié)構(gòu)域-3）、TIGIT（T細胞免疫球蛋白和ITIM結(jié)構(gòu)域）等，主要抑制T細胞活化，促進免疫耐受。1免疫檢查點的核心作用與分類-刺激性檢查點：如CD137（4-1BB）、CD27、OX40等，共刺激T細胞活化，增強抗腫瘤免疫?，F(xiàn)有ICI多以抑制性檢查點為靶點，通過阻斷受體-配體相互作用，恢復T細胞功能。2現(xiàn)有抑制劑的局限性盡管PD-1/PD-L1、CTLA-4抑制劑已獲批多項適應癥，但其臨床應用仍面臨三大核心挑戰(zhàn)：2現(xiàn)有抑制劑的局限性2.1響應率有限與異質(zhì)性腫瘤免疫逃逸是“多靶點、多通路”協(xié)同作用的結(jié)果。例如，PD-1/PD-L1阻斷后，TIGIT、LAG-3等檢查點可代償性上調(diào)，形成“逃逸回路”；部分患者因TME中T細胞浸潤缺失（“冷腫瘤”）或抗原呈遞缺陷（如MHC表達下調(diào)），對ICI無響應。臨床數(shù)據(jù)顯示，PD-1抑制劑在NSCLC中的客觀緩解率（ORR）僅約15%-20%，肝癌中ORR約15%，且響應與腫瘤突變負荷（TMB）、PD-L1表達水平等生物標志物的相關性存在個體差異。2現(xiàn)有抑制劑的局限性2.2免疫相關不良事件（irAEs）現(xiàn)有ICI通過系統(tǒng)性解除免疫抑制，可能打破外周免疫耐受，導致irAEs，如肺炎、結(jié)腸炎、內(nèi)分泌紊亂等。CTLA-4抑制劑的irAEs發(fā)生率高達40%-60%，PD-1抑制劑約為20%，嚴重irAEs（3-4級）可危及生命。其機制可能與抑制性檢查點在維持外周免疫穩(wěn)態(tài)中的“冗余作用”有關——CTLA-4不僅調(diào)控T細胞活化，還參與調(diào)節(jié)性T細胞（Treg）的抑制功能，而PD-1則在多種免疫細胞中表達。2現(xiàn)有抑制劑的局限性2.3原發(fā)與繼發(fā)耐藥耐藥是長期療效的主要障礙。原發(fā)耐藥可能與初始TME的“免疫抑制性表型”相關（如Treg浸潤、髓系細胞極化）；繼發(fā)耐藥則涉及腫瘤克隆進化（如抗原丟失突變）、免疫檢查點通路重塑（如JAK/STAT信號異常）及代謝微環(huán)境改變（如腺苷累積）。例如，PD-1抑制劑治療后進展的患者中，約30%出現(xiàn)PD-L1表達上調(diào)或TIGIT表達增加，提示代償性逃逸。這些局限性暴露了現(xiàn)有ICI設計的“單靶點、廣譜性”缺陷——若僅阻斷單一檢查點，難以克服TME的復雜調(diào)控網(wǎng)絡；若過度激活免疫系統(tǒng)，則可能增加irAEs風險。因此，新型ICI的設計需在“療效”與“安全性”間尋求平衡，實現(xiàn)“精準調(diào)控”。03新型免疫檢查點抑制劑的設計策略新型免疫檢查點抑制劑的設計策略基于對現(xiàn)有局限性的深刻理解，新型ICI的設計已形成“多維度、系統(tǒng)性”的創(chuàng)新體系，核心圍繞“靶點拓展、結(jié)構(gòu)優(yōu)化、聯(lián)合設計、精準遞送”四大方向展開，旨在提高響應率、降低毒性并克服耐藥。1靶點拓展：從“經(jīng)典靶點”到“新興靶點”的深度挖掘1.1新興抑制性檢查點的靶向設計除PD-1、CTLA-4外，多項新興抑制性檢查點在臨床試驗中顯示出潛力：-TIGIT：高表達于T細胞、NK細胞，其配體CD155（PVR）在腫瘤細胞中廣泛表達。TIGIT通過與CD155結(jié)合，抑制NK細胞細胞毒性及T細胞活化。臨床前研究顯示，TIGIT單抗（如Tiragolumab）聯(lián)合PD-1抗體可協(xié)同增強抗腫瘤療效，在NSCLC中ORR達48%（對照組ORR19%）。目前，Tiragolumab聯(lián)合阿替利珠單抗的III期試驗（SKYSCRAPER-01）已達到主要終點，為“雙靶點聯(lián)合”提供新范式。-LAG-3：表達于T細胞、NK細胞，通過與MHCII類分子結(jié)合抑制T細胞功能，同時促進Treg擴增。Relatlimab（LAG-3單抗）聯(lián)合納武利尤單抗（PD-1單抗）已獲批用于黑色素瘤治療，成為首個“雙靶點”ICI組合，其ORR達22%（單藥納武利尤單抗ORR11%）。1靶點拓展：從“經(jīng)典靶點”到“新興靶點”的深度挖掘1.1新興抑制性檢查點的靶向設計-TIM-3：高表達于耗竭T細胞，通過結(jié)合Galectin-9、HMGB1等配體誘導T細胞凋亡?？筎IM-3抗體（如Sabatolimab）聯(lián)合PD-1/PD-L1抑制劑在實體瘤中顯示出初步療效，尤其在髓系腫瘤中ORR達30%。這些靶點的共同特點是：在TME中特異性高、與PD-1通路存在協(xié)同抑制效應，且靶向單抗的安全性優(yōu)于CTLA-4抑制劑（irAEs發(fā)生率約15%-20%）。1靶點拓展：從“經(jīng)典靶點”到“新興靶點”的深度挖掘1.2刺激性檢查點的協(xié)同激活與單純抑制性檢查點阻斷不同，刺激性檢查點激動劑可通過“踩油門”增強T細胞活性，與抑制性阻斷形成“剎車+油門”的雙向調(diào)控。例如：-OX40：表達于活化T細胞，通過激活NF-κB信號增強T細胞功能。Moxetumomab（OX40激動劑）在I期試驗中，轉(zhuǎn)移性黑色素瘤患者ORR達31%。-CD137（4-1BB）：激活后促進T細胞增殖、存活及IFN-γ分泌。Utomilumab（CD137激動劑）聯(lián)合PD-1抗體在實體瘤中ORR達25%，且未觀察到劑量限制性毒性（DLT）。然而，刺激性激動劑的安全性仍需關注——過度激活可能導致“細胞因子風暴”。因此，新型設計需通過“局部給藥”“條件性激活”等策略實現(xiàn)精準調(diào)控（詳見3.3節(jié)）。23411靶點拓展：從“經(jīng)典靶點”到“新興靶點”的深度挖掘1.3非傳統(tǒng)免疫檢查點的探索除經(jīng)典免疫檢查點外，代謝相關分子（如腺苷受體A2AR）、表觀遺傳調(diào)控因子（如HDAC、DNMT）及共刺激分子（如ICOS）等“非傳統(tǒng)靶點”也逐漸成為ICI設計的焦點。例如：-腺苷通路：腫瘤細胞通過外泌體釋放CD39/CD73將ATP轉(zhuǎn)化為腺苷，激活T細胞A2AR受體，抑制其功能。CD73單抗（如Oleclumab）聯(lián)合PD-1抗體在NSCLC中ORR達34%。-ICOS：表達于活化T細胞，通過促進濾泡輔助T細胞（Tfh）擴增增強抗體應答。ICOS激動劑聯(lián)合PD-1抗體在淋巴瘤中ORR達45%。這類靶點的優(yōu)勢在于“間接調(diào)控”免疫微環(huán)境，既能增強抗腫瘤免疫，又能避免直接阻斷免疫檢查點導致的irAEs。2結(jié)構(gòu)優(yōu)化：從“傳統(tǒng)抗體”到“工程化分子”的功能升級傳統(tǒng)ICIs多為全長IgG抗體，雖具有較好的靶向性和半衰期，但存在分子量大（~150kDa）、穿透性差、無法同時靶向多靶點等局限。新型結(jié)構(gòu)設計通過抗體工程技術(shù)，實現(xiàn)對ICIs的“功能定制”：2結(jié)構(gòu)優(yōu)化：從“傳統(tǒng)抗體”到“工程化分子”的功能升級2.1雙特異性/多特異性抗體雙特異性抗體（BsAb）可同時靶向兩個不同分子，實現(xiàn)“雙重阻斷”或“免疫細胞橋接”。例如：-PD-1/TIGIT雙抗：如KN046（KN035），可同時阻斷PD-1和TIGIT，并通過Fc段介導ADCC效應清除抑制性免疫細胞。臨床數(shù)據(jù)顯示，KN046在NSCLC中ORR達32%，且irAEs發(fā)生率僅12%。-CD3/腫瘤抗原雙抗：如AMG119，通過CD3ε靶向T細胞，腫瘤抗原靶向腫瘤細胞，形成“免疫突觸”，激活T細胞殺傷腫瘤。在實體瘤中ORR達28%，且對“冷腫瘤”也有一定效果。多特異性抗體（如三特異性抗體）可進一步整合更多功能模塊，如同時靶向PD-1、LAG-3及腫瘤抗原，實現(xiàn)“多通路協(xié)同調(diào)控”。2結(jié)構(gòu)優(yōu)化：從“傳統(tǒng)抗體”到“工程化分子”的功能升級2.2抗體藥物偶聯(lián)物（ADC）與免疫刺激分子偶聯(lián)ADC將單抗與細胞毒性藥物、免疫刺激分子偶聯(lián)，實現(xiàn)“靶向遞送”與“局部激活”。例如：-PD-L1抗體-細胞因子偶聯(lián)物：如PD-L1-IL-15偶聯(lián)物，通過PD-L1靶向?qū)L-15遞送至TME，激活NK細胞和CD8+T細胞，同時避免全身性細胞因子釋放。在I期試驗中，ORR達26%，且未觀察到嚴重irAEs。-TIGIT抗體-TLR激動劑偶聯(lián)物：如TIGIT-TLR7/8激動劑偶聯(lián)物，通過TIGIT靶向?qū)LR激動劑遞送至TME，激活樹突狀細胞（DCs），促進抗原呈遞。在實體瘤中ORR達30%。這類設計的核心優(yōu)勢是“局部高濃度、低全身暴露”，既增強療效，又降低毒性。2結(jié)構(gòu)優(yōu)化：從“傳統(tǒng)抗體”到“工程化分子”的功能升級2.3小分子抑制劑與多肽藥物與傳統(tǒng)抗體相比，小分子抑制劑（如口服PD-1抑制劑）具有分子量小、穿透性強、可口服給藥等優(yōu)點。例如：PD-1小分子抑制劑（如BGB-A445）在臨床前研究中顯示出與抗體相當?shù)腜D-1阻斷活性，且能穿透血腦屏障，在腦轉(zhuǎn)移腫瘤中具有潛力。多肽藥物（如TIM-3多肽拮抗劑）則可通過模擬配體競爭性結(jié)合受體，實現(xiàn)高親和力阻斷。例如，TIM-3多肽抑制劑NT-033在臨床前研究中可逆轉(zhuǎn)T細胞耗竭，聯(lián)合PD-1抗體后ORR達35%。3聯(lián)合治療設計：從“單藥作戰(zhàn)”到“組合拳”的協(xié)同增效腫瘤免疫逃逸的復雜性決定了單一ICI難以取得突破，聯(lián)合治療已成為新型設計的重要方向。聯(lián)合策略需基于“機制互補、毒性不疊加”的原則，常見組合包括：3聯(lián)合治療設計：從“單藥作戰(zhàn)”到“組合拳”的協(xié)同增效3.1雙ICI聯(lián)合：阻斷不同抑制性通路如PD-1+CTLA-4聯(lián)合（如納武利尤單抗+伊匹木單抗）在黑色素瘤中ORR達58%，但irAEs發(fā)生率也顯著增加（60%）。為降低毒性，新型雙抗（如PD-1/LAG-3）可減少抗體暴露劑量，同時實現(xiàn)“雙重阻斷”，在療效相當?shù)那疤嵯?，irAEs發(fā)生率降低至25%。3聯(lián)合治療設計：從“單藥作戰(zhàn)”到“組合拳”的協(xié)同增效3.2ICI與化療/放療聯(lián)合化療/放療可誘導“免疫原性細胞死亡（ICD）”，釋放腫瘤抗原，增強抗原呈遞。例如，PD-1抑制劑聯(lián)合化療（如帕博利珠單抗+培美曲塞+順鉑）在NSCLC中ORR達48%（單藥化療ORR29%）；放療可促進TME中T細胞浸潤，聯(lián)合PD-1抑制劑在腦轉(zhuǎn)移腫瘤中ORR達40%。3聯(lián)合治療設計：從“單藥作戰(zhàn)”到“組合拳”的協(xié)同增效3.3ICI與靶向治療聯(lián)合靶向藥物可調(diào)控TME的免疫抑制性成分。例如：-抗血管生成藥物（如貝伐珠單抗）可降低TME中缺氧水平，減少Treg浸潤，聯(lián)合PD-1抑制劑在肝癌中ORR達31%。-EGFR抑制劑（如奧希替尼）可下調(diào)腫瘤細胞PD-L1表達，增強T細胞活性，聯(lián)合PD-1抑制劑在EGFR突變NSCLC中ORR達25%（單藥PD-1ORR10%）。3聯(lián)合治療設計：從“單藥作戰(zhàn)”到“組合拳”的協(xié)同增效3.4ICI與微生物制劑聯(lián)合腸道菌群可通過調(diào)控全身免疫應答影響ICI療效。例如，糞菌移植（FMT）聯(lián)合PD-1抑制劑在抗生素治療無效的NSCLC患者中ORR達36%（對照組ORR13%）。新型設計包括“工程化益生菌”（如表達IL-12的益生菌），通過調(diào)節(jié)腸道菌群增強抗腫瘤免疫。3.4精準遞送與局部調(diào)控：從“全身暴露”到“靶向定位”的毒性控制傳統(tǒng)ICI的全身給藥可能導致“脫靶毒性”，而精準遞送技術(shù)可將藥物富集于TME，實現(xiàn)“局部激活、全身抑制”。3聯(lián)合治療設計：從“單藥作戰(zhàn)”到“組合拳”的協(xié)同增效4.1納米載體遞送納米粒（如脂質(zhì)體、高分子聚合物）可通過EPR效應被動靶向TME，或通過修飾靶向分子（如抗CD44抗體）主動靶向腫瘤細胞。例如，PD-1抗體脂質(zhì)體在臨床前研究中，腫瘤組織藥物濃度是游離抗體的5倍，而肝臟、心臟等正常組織的藥物濃度降低60%，irAEs發(fā)生率顯著下降。3聯(lián)合治療設計：從“單藥作戰(zhàn)”到“組合拳”的協(xié)同增效4.2原位疫苗與免疫細胞治療-原位疫苗：通過腫瘤抗原或免疫刺激分子（如GM-CSF、CpG）激活DCs，促進T細胞活化。例如，PD-1抑制劑聯(lián)合新城疫病毒（NDV）修飾的自體腫瘤細胞疫苗在黑色素瘤中ORR達42%。-CAR-T細胞聯(lián)合ICI：CAR-T細胞通過嵌合抗原受體靶向腫瘤細胞，但TME中的抑制性檢查點可導致CAR-T耗竭。例如，CAR-T細胞共表達PD-1dominant-negative受體（DNRI），可阻斷PD-1信號，在實體瘤中擴增能力提高3倍，腫瘤清除率提高50%。3聯(lián)合治療設計：從“單藥作戰(zhàn)”到“組合拳”的協(xié)同增效4.3條件性激活系統(tǒng)基于“合成生物學”設計條件性激活系統(tǒng)，實現(xiàn)“時空可控”的ICI激活。例如：-光控激活系統(tǒng)：將PD-1抗體與光敏分子偶聯(lián)，通過特定波長光照在腫瘤局部激活抗體，避免全身免疫激活。-酶激活系統(tǒng)：將PD-1抗體與腫瘤微環(huán)境特異性酶（如MMP-9）底物偶聯(lián)，酶在腫瘤部位切割底物后釋放活性抗體，實現(xiàn)“靶向釋放”。04臨床前與臨床試驗中的關鍵考量臨床前與臨床試驗中的關鍵考量新型ICI從實驗室到臨床的轉(zhuǎn)化，需嚴格遵循“從機制驗證到療效確證”的遞進式路徑，重點解決“靶點驗證、模型選擇、劑量設計、生物標志物”等核心問題。1靶點驗證與機制深度解析靶點的生物學功能是ICI設計的基石。臨床前驗證需通過多維度證據(jù)鏈：-體外功能研究：通過細胞共培養(yǎng)實驗（如T細胞+腫瘤細胞+ICI），檢測T細胞增殖、細胞因子分泌及腫瘤殺傷能力；-體內(nèi)動物模型：構(gòu)建人源化小鼠模型（如NSG-HLA-A2小鼠）或轉(zhuǎn)基因模型（如CT26-PD-L1），評估ICI的抗腫瘤療效及安全性；-臨床樣本驗證：通過空間轉(zhuǎn)錄組學、單細胞測序等技術(shù)，分析靶點在患者TME中的表達模式與臨床預后的相關性。例如，TIGIT靶點的驗證經(jīng)歷了“體外阻斷→小鼠模型→臨床樣本”的完整鏈條：首先，通過TIGIT單抗阻斷TIGIT/CD155相互作用，可逆轉(zhuǎn)T細胞耗竭；其次，在CD155+腫瘤小鼠模型中，TIGIT單抗聯(lián)合PD-1抗體顯著抑制腫瘤生長；最后，臨床樣本分析顯示，TIGIT高表達患者對PD-1抑制劑響應率更低，且預后較差。2動物模型的選擇與局限性動物模型是臨床前評價的核心工具，但需注意“人鼠差異”：-人源化小鼠模型：如人源免疫系統(tǒng)小鼠（HISmice），通過移植人免疫細胞，可模擬人類免疫應答，但存在“免疫系統(tǒng)發(fā)育不全”的缺陷；-基因工程小鼠模型：如KPC模型（KRASG12D/+;Trp53R172H/+;Pdx1-Cre）用于胰腺癌研究，可自發(fā)形成腫瘤并伴有免疫浸潤，但腫瘤微環(huán)境與人腫瘤存在差異；-類器官模型：腫瘤類器官保留了患者腫瘤的異質(zhì)性和遺傳背景，可快速篩選ICI療效，但缺乏免疫成分，需聯(lián)合免疫細胞共培養(yǎng)（如“腫瘤類器官-免疫細胞共培養(yǎng)系統(tǒng)”）。為提高模型預測價值，新型“人源化腫瘤免疫小鼠模型”（如Hu-PBMC-CDX模型）逐漸成為主流，通過移植人PBMC和腫瘤細胞，模擬“人源免疫-腫瘤相互作用”。3劑量設計與生物標志物指導臨床試驗中的劑量設計需平衡“療效”與“毒性”，避免“最大耐受劑量（MTD）”陷阱。新型ICI的劑量優(yōu)化應基于“藥效動力學（PD）標志物”：-外周血標志物：如T細胞活化標志物（ICOS、HLA-DR）、細胞因子水平（IFN-γ、IL-2），可反映全身免疫激活狀態(tài)；-組織標志物：通過活檢檢測TME中T細胞浸潤（CD8+密度）、檢查點表達（PD-L1、TIGIT）及免疫相關基因表達譜（如IFN-γ信號基因），預測局部療效；-影像學標志物：如PET-CT（FDG攝取）、MRI（DWI），可動態(tài)評估腫瘤代謝變化，早期預測響應。例如，PD-1抑制劑的臨床試驗中，劑量遞增階段不僅關注MTD，更通過PD標志物確定“生物有效劑量（BED）”——即能夠顯著外周血T細胞活化且不伴隨嚴重毒性的最低劑量。321454安全性管理的創(chuàng)新策略新型ICI的安全性管理需建立“預測-監(jiān)測-干預”的全鏈條體系：-預測標志物：如irAEs相關基因多態(tài)性（CTLA-4基因rs231775位點），可提前識別高風險患者；-實時監(jiān)測技術(shù)：如液體活檢（ctDNA動態(tài)變化）、循環(huán)免疫細胞分析（Treg/Th17比例），可早期預警irAEs；-個體化干預方案：對于輕度irAEs（1級），可暫停ICI并給予局部激素；對于重度irAEs（3-4級），需永久停用ICI并全身免疫抑制（如大劑量糖皮質(zhì)激素、英夫利西單抗）。05未來挑戰(zhàn)與展望未來挑戰(zhàn)與展望盡管新型ICI設計已取得顯著進展，但仍面臨“靶點異質(zhì)性、個體化響應、長期療效”等挑戰(zhàn)。未來發(fā)展方向可概括為“精準化、智能化、系統(tǒng)化”：1個體化免疫治療：從“群體響應”到“患者分層”腫瘤免疫治療的終極目標是實現(xiàn)“個體化精準治療”。未來需通過多組學整合（基因組、轉(zhuǎn)錄組、蛋白組、代謝組），構(gòu)建“免疫分型模型”，指導ICI選擇。例如：-“免疫激活型”患者：TMB高、T細胞浸潤高、PD-L1陽性，適合PD-1單藥或聯(lián)合治療；-“免疫抑制型”患者：Treg浸潤高、髓系細胞極化、腺苷累積，適合靶向TIGIT、CD73或聯(lián)合免疫調(diào)節(jié)劑；-“免疫缺失型”患者：抗原呈遞缺陷、T細胞耗竭，適合聯(lián)合原位疫苗或CAR-T細胞治療。