腫瘤代謝異常的靶向治療轉(zhuǎn)化策略演講人04/腫瘤代謝異常的靶向治療策略03/腫瘤代謝異常的核心機(jī)制與特征02/引言：從代謝視角重新審視腫瘤治療的本質(zhì)01/腫瘤代謝異常的靶向治療轉(zhuǎn)化策略06/未來(lái)展望與個(gè)人思考05/轉(zhuǎn)化治療的關(guān)鍵瓶頸與突破路徑目錄07/總結(jié)01腫瘤代謝異常的靶向治療轉(zhuǎn)化策略02引言：從代謝視角重新審視腫瘤治療的本質(zhì)引言：從代謝視角重新審視腫瘤治療的本質(zhì)在腫瘤研究的漫長(zhǎng)歷程中，代謝異常始終是一個(gè)繞不開(kāi)的核心議題。早在1924年，OttoWarburg便觀察到腫瘤細(xì)胞即使在有氧條件下也優(yōu)先進(jìn)行糖酵解并產(chǎn)生乳酸，這一現(xiàn)象后來(lái)被稱(chēng)為“Warburg效應(yīng)”。彼時(shí)，這一發(fā)現(xiàn)并未引起足夠重視，甚至被認(rèn)為是腫瘤細(xì)胞“線粒體功能缺陷”的被動(dòng)結(jié)果。然而，隨著分子生物學(xué)技術(shù)的飛速發(fā)展，尤其是代謝組學(xué)、基因編輯和活體成像等技術(shù)的成熟，我們逐漸意識(shí)到：腫瘤代謝異常并非簡(jiǎn)單的“副產(chǎn)品”，而是腫瘤細(xì)胞在進(jìn)化壓力下主動(dòng)選擇的“生存策略”，是驅(qū)動(dòng)腫瘤發(fā)生、發(fā)展、轉(zhuǎn)移和耐藥的關(guān)鍵環(huán)節(jié)。作為一名長(zhǎng)期從事腫瘤代謝基礎(chǔ)轉(zhuǎn)化研究的工作者，我深刻體會(huì)到這一領(lǐng)域的研究范式正在經(jīng)歷深刻變革。過(guò)去十年間，我們實(shí)驗(yàn)室從最初關(guān)注單一代謝酶的功能，到系統(tǒng)解析腫瘤代謝網(wǎng)絡(luò)的動(dòng)態(tài)調(diào)控；從利用細(xì)胞系模型進(jìn)行機(jī)制探索，引言：從代謝視角重新審視腫瘤治療的本質(zhì)到構(gòu)建原代類(lèi)器官和基因工程小鼠模型模擬腫瘤代謝異質(zhì)性；從篩選代謝小分子抑制劑，到探索代謝靶向藥與免疫治療、化療的聯(lián)合策略。這些研究經(jīng)歷讓我堅(jiān)信：靶向腫瘤代謝異常不僅是破解腫瘤治療困境的新突破口，更是實(shí)現(xiàn)“精準(zhǔn)醫(yī)療”和“個(gè)體化治療”的重要途徑。本文將從腫瘤代謝異常的核心機(jī)制出發(fā)，系統(tǒng)梳理當(dāng)前靶向代謝的治療策略，深入分析轉(zhuǎn)化過(guò)程中的關(guān)鍵瓶頸，并對(duì)未來(lái)研究方向進(jìn)行展望，旨在為同行提供從基礎(chǔ)研究到臨床轉(zhuǎn)化的系統(tǒng)性思考框架。03腫瘤代謝異常的核心機(jī)制與特征腫瘤代謝異常的核心機(jī)制與特征腫瘤代謝異常的本質(zhì)是腫瘤細(xì)胞為適應(yīng)快速增殖、免疫逃逸、轉(zhuǎn)移定植等需求，對(duì)代謝網(wǎng)絡(luò)進(jìn)行系統(tǒng)性重編程的結(jié)果。這種重編程具有“多樣性、動(dòng)態(tài)性和可塑性”三大特征，涉及糖代謝、脂代謝、氨基酸代謝、核苷酸代謝及線粒體功能等多個(gè)維度。理解這些核心機(jī)制，是開(kāi)發(fā)靶向治療策略的前提。糖代謝重編程：有氧糖酵解的“再定義”Warburg效應(yīng)是腫瘤糖代謝重編程的經(jīng)典表現(xiàn)，但其調(diào)控機(jī)制遠(yuǎn)比早期認(rèn)識(shí)的更為復(fù)雜。近年來(lái)研究發(fā)現(xiàn)，腫瘤細(xì)胞的有氧糖酵解并非“低效”的能量獲取方式，而是通過(guò)“分流代謝”為生物合成提供關(guān)鍵前體物質(zhì)，同時(shí)維持氧化還原平衡。糖代謝重編程：有氧糖酵解的“再定義”關(guān)鍵酶的異常表達(dá)與調(diào)控己糖激酶2（HK2）、磷酸果糖激酶-1（PFK1）、丙酮酸激酶M2（PKM2）和乳酸脫氫酶A（LDHA）是有氧糖酵解中的限速酶，它們?cè)谀[瘤中常呈高表達(dá)，且受多種癌基因和信號(hào)通路的調(diào)控。例如，MYC可直接轉(zhuǎn)錄激活HK2和LDHA的表達(dá)；HIF-1α（缺氧誘導(dǎo)因子-1α）在缺氧條件下通過(guò)結(jié)合靶基因啟動(dòng)子區(qū)，增強(qiáng)葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白（GLUT1/3）、PFK1和LDHA的轉(zhuǎn)錄；而RAS/MAPK通路則可通過(guò)磷酸化修飾調(diào)節(jié)PKM2的活性，使其從四聚體（高催化活性）向二聚體（低催化活性、核轉(zhuǎn)位功能）轉(zhuǎn)變，促進(jìn)糖酵解中間產(chǎn)物進(jìn)入磷酸戊糖途徑（PPP）和絲氨酸合成途徑。在臨床實(shí)踐中，我們觀察到肝癌組織中HK2的表達(dá)水平與腫瘤大小、血管侵襲和患者預(yù)后顯著相關(guān)。通過(guò)構(gòu)建HK2敲除的肝癌細(xì)胞系，我們發(fā)現(xiàn)腫瘤細(xì)胞糖酵解速率下降，NADPH生成減少，氧化應(yīng)激敏感性顯著增加，這為靶向HK2的治療策略提供了實(shí)驗(yàn)依據(jù)。糖代謝重編程：有氧糖酵解的“再定義”乳酸的“雙面角色”傳統(tǒng)觀點(diǎn)認(rèn)為乳酸是糖酵解的“廢棄物”，但近年研究發(fā)現(xiàn)，乳酸不僅是腫瘤微環(huán)境（TME）酸化的主要來(lái)源，更是一種重要的信號(hào)分子和能量底物。腫瘤細(xì)胞通過(guò)單羧酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白4（MCT4）將乳酸分泌至胞外，而鄰近的成纖維細(xì)胞或免疫細(xì)胞則通過(guò)MCT1攝取乳酸，通過(guò)“有氧糖酵解反轉(zhuǎn)”（ReverseWarburgEffect）為腫瘤細(xì)胞提供能量和中間產(chǎn)物。此外，乳酸可通過(guò)乳酸化修飾組蛋白和非組蛋白（如H3K18la、HSP90la），調(diào)控基因表達(dá)、促進(jìn)腫瘤轉(zhuǎn)移和免疫逃逸。這一發(fā)現(xiàn)顛覆了我們對(duì)乳酸的認(rèn)知，也提示靶向乳酸代謝（如抑制LDHA、阻斷MCT1/4）可能同時(shí)具有“直接殺傷腫瘤”和“重塑微環(huán)境”的雙重作用。脂代謝重編程：膜合成與信號(hào)傳導(dǎo)的“燃料庫(kù)”腫瘤細(xì)胞快速增殖需要大量脂質(zhì)用于構(gòu)建細(xì)胞膜（磷脂、膽固醇）和合成信號(hào)分子（前列腺素、類(lèi)二十烷酸）。因此，脂代謝重編程是腫瘤代謝的另一核心特征，包括脂質(zhì)合成增強(qiáng)、脂肪酸氧化（FAO）上調(diào)和脂滴積累等。脂代謝重編程：膜合成與信號(hào)傳導(dǎo)的“燃料庫(kù)”從頭脂合成（DNL）的激活在正常細(xì)胞中，DNL主要在肝臟和脂肪組織中被激活，而腫瘤細(xì)胞即使在營(yíng)養(yǎng)充足條件下也會(huì)大量合成脂質(zhì)。這一過(guò)程的關(guān)鍵酶包括乙酰輔酶A羧化酶（ACC）、脂肪酸合成酶（FASN）和硬脂酰輔酶A去飽和酶1（SCD1）。其中，F(xiàn)ASN是催化脂肪酸合成的限速酶，在乳腺癌、前列腺癌和肺癌中高表達(dá)，且與不良預(yù)后正相關(guān)。我們團(tuán)隊(duì)的研究發(fā)現(xiàn)，非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）中FASN的表達(dá)受EGFR通路的直接調(diào)控，EGFR突變可通過(guò)STAT3轉(zhuǎn)錄激活FASN表達(dá)，促進(jìn)脂質(zhì)合成，從而增強(qiáng)腫瘤細(xì)胞的遷移和侵襲能力。脂代謝重編程：膜合成與信號(hào)傳導(dǎo)的“燃料庫(kù)”脂肪酸氧化（FAO）的“能量補(bǔ)給”在營(yíng)養(yǎng)匱乏或轉(zhuǎn)移定植過(guò)程中，腫瘤細(xì)胞會(huì)依賴FAO獲取能量。FAO的關(guān)鍵酶包括肉堿棕櫚酰轉(zhuǎn)移酶1A（CPT1A）、?；o酶A脫氫酶（ACAD）和電子傳遞鏈復(fù)合物。例如，在三陰性乳腺癌（TNBC）中，缺氧誘導(dǎo)的FAO激活可通過(guò)CPT1A依賴的方式為腫瘤細(xì)胞提供ATP和NADPH，支持其在轉(zhuǎn)移過(guò)程中的存活。脂代謝重編程：膜合成與信號(hào)傳導(dǎo)的“燃料庫(kù)”脂滴的“動(dòng)態(tài)儲(chǔ)存器”功能脂滴是細(xì)胞內(nèi)中性脂質(zhì)的主要儲(chǔ)存形式，在腫瘤中常異常積累。脂滴不僅可儲(chǔ)存能量，還可通過(guò)隔離脂質(zhì)毒性分子（如游離脂肪酸）和調(diào)控脂質(zhì)信號(hào)分子（如脂質(zhì)過(guò)氧化物）影響腫瘤細(xì)胞命運(yùn)。我們近期的研究發(fā)現(xiàn)，卵巢癌細(xì)胞中脂滴積累與化療耐藥密切相關(guān)，其機(jī)制是通過(guò)脂滴包裹化療藥物（如紫杉醇），減少藥物與細(xì)胞靶點(diǎn)的接觸。氨基酸代謝重編程：氮源、碳源與信號(hào)調(diào)控氨基酸是蛋白質(zhì)合成的原料，也是合成谷胱甘肽（GSH）、多胺等關(guān)鍵分子的前體。腫瘤細(xì)胞對(duì)氨基酸的需求遠(yuǎn)超正常細(xì)胞，因此通過(guò)上調(diào)氨基酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白、激活氨基酸代謝酶和利用外源性氨基酸來(lái)滿足需求。氨基酸代謝重編程：氮源、碳源與信號(hào)調(diào)控谷氨酰胺代謝的“中心樞紐”作用谷氨酰胺是腫瘤細(xì)胞中最豐富的游離氨基酸，其代謝不僅提供氮源和碳源，還參與氧化還原平衡維持。谷氨酰胺酶（GLS）是谷氨酰胺代謝的第一步，催化谷氨酰胺轉(zhuǎn)化為谷氨酸。在胰腺導(dǎo)管腺癌（PDAC）中，MYC可直接上調(diào)GLS的表達(dá)，促進(jìn)谷氨酰胺分解，為T(mén)CA循環(huán)提供α-酮戊二酸（α-KG），支持生物合成。我們團(tuán)隊(duì)開(kāi)發(fā)的GLS抑制劑（如CB-839）在PDAC類(lèi)器官模型中顯示出顯著的抗腫瘤活性，尤其在聯(lián)合吉西他濱時(shí)，可通過(guò)抑制谷氨酰胺代謝逆轉(zhuǎn)化療耐藥。氨基酸代謝重編程：氮源、碳源與信號(hào)調(diào)控絲氨酸/甘氨酸代謝的“一碳單位”供應(yīng)絲氨酸和甘氨酸是“一碳單位”的主要來(lái)源，參與核苷酸合成和甲基化反應(yīng)。磷酸甘油酸脫氫酶（PHGDH）是催化絲氨酸合成的限速酶，在乳腺癌、黑色素瘤中常擴(kuò)增高表達(dá)。通過(guò)阻斷PHGDH，可減少絲氨酸和甘氨酸的合成，抑制核苷酸產(chǎn)生，從而抑制腫瘤細(xì)胞增殖。氨基酸代謝重編程：氮源、碳源與信號(hào)調(diào)控氨基酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的“進(jìn)口調(diào)控”氨基酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白（如ASCT2、LAT1、xCT）負(fù)責(zé)將氨基酸轉(zhuǎn)運(yùn)至細(xì)胞內(nèi)，其表達(dá)受mTOR、MYC等信號(hào)通路的調(diào)控。例如，ASCT2是中性氨基酸的主要轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白，在膠質(zhì)母細(xì)胞瘤中高表達(dá)，通過(guò)抑制ASCT2可減少谷氨氨酸的攝取，抑制腫瘤生長(zhǎng)。線粒體代謝：從“能量工廠”到“信號(hào)平臺(tái)”線粒體不僅是細(xì)胞能量代謝的核心場(chǎng)所，還是調(diào)控細(xì)胞增殖、凋亡和自噬的關(guān)鍵細(xì)胞器。腫瘤細(xì)胞通過(guò)線粒體代謝重編程（如TCA循環(huán)“斷路”、氧化磷酸化（OXPHOS）增強(qiáng)）來(lái)適應(yīng)不同微環(huán)境。線粒體代謝：從“能量工廠”到“信號(hào)平臺(tái)”TCA循環(huán)的“重構(gòu)”傳統(tǒng)認(rèn)為T(mén)CA循環(huán)是一個(gè)完整的循環(huán)，但腫瘤細(xì)胞中TCA循環(huán)常呈“斷裂”狀態(tài)，中間產(chǎn)物被“分流”用于生物合成。例如，檸檬酸從線粒體輸出至細(xì)胞質(zhì)，在ATP檸檬裂解酶（ACLY）催化下裂解為乙酰輔酶A和草酰乙酸，用于脂肪酸和膽固醇合成；而琥珀酸和富馬酸則通過(guò)琥珀酸脫氫酶（SDH）和延胡索酸水合酶（FH）的突變積累，激活HIF-1α信號(hào)，促進(jìn)腫瘤生長(zhǎng)。線粒體代謝：從“能量工廠”到“信號(hào)平臺(tái)”O(jiān)XPHOS的“選擇性激活”盡管多數(shù)腫瘤依賴糖酵解，但在某些腫瘤（如腎透明細(xì)胞癌、白血病干細(xì)胞）中，OXPHOS是主要的能量來(lái)源。例如，腎透明細(xì)胞癌中VHL基因突變導(dǎo)致HIF-1α持續(xù)激活，抑制糖酵解關(guān)鍵酶，同時(shí)促進(jìn)線粒體生物合成和OXPHOS，使腫瘤細(xì)胞依賴OXPHOS獲取能量。代謝微環(huán)境：代謝異常的“協(xié)同者”腫瘤代謝異常不僅存在于腫瘤細(xì)胞本身，還涉及腫瘤相關(guān)成纖維細(xì)胞（CAFs）、腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞（TAMs）、髓系來(lái)源抑制細(xì)胞（MDSCs）等基質(zhì)細(xì)胞的代謝重編程，共同構(gòu)成“代謝微環(huán)境”。例如，CAFs通過(guò)分泌細(xì)胞因子（如IL-6、TGF-β）促進(jìn)腫瘤細(xì)胞攝取葡萄糖，同時(shí)自身通過(guò)有氧糖酵解產(chǎn)生乳酸，為腫瘤細(xì)胞提供能量；TAMs則通過(guò)精氨酸酶1（ARG1）消耗精氨酸，抑制T細(xì)胞功能，促進(jìn)免疫逃逸。04腫瘤代謝異常的靶向治療策略腫瘤代謝異常的靶向治療策略基于對(duì)腫瘤代謝異常機(jī)制的深入理解，近年來(lái)靶向代謝的治療策略取得了顯著進(jìn)展，涵蓋糖代謝、脂代謝、氨基酸代謝、線粒體代謝及代謝微環(huán)境等多個(gè)維度。這些策略不僅包括直接靶向代謝酶的小分子抑制劑，還包括利用代謝調(diào)節(jié)劑重塑代謝網(wǎng)絡(luò)、聯(lián)合免疫治療或化療等協(xié)同方案。靶向糖代謝：從“切斷糖酵解”到“調(diào)控乳酸代謝”靶向糖酵解限速酶（1）己糖激酶2（HK2）抑制劑：HK2是催化葡萄糖轉(zhuǎn)化為葡萄糖-6-磷酸的關(guān)鍵酶，在腫瘤細(xì)胞中高表達(dá)且與線粒體外膜蛋白電壓依賴性陰離子通道（VDAC）結(jié)合，避免線粒體介導(dǎo)的凋亡。目前，HK2抑制劑2-DG（2-脫氧葡萄糖）已進(jìn)入臨床研究，但單藥療效有限。我們團(tuán)隊(duì)通過(guò)篩選發(fā)現(xiàn)，小分子化合物L(fēng)onidamine可特異性結(jié)合HK2的VDAC結(jié)合域，破壞HK2-VDAC復(fù)合物，誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡，在肝癌異種移植模型中顯示出與索拉非尼協(xié)同的抗腫瘤作用。（2）乳酸脫氫酶A（LDHA）抑制劑：LDHA催化丙酮酸轉(zhuǎn)化為乳酸，是維持糖酵解和NAD+再生的重要酶。FX11、GSK2837808A等LDHA抑制劑在臨床前研究中可抑制腫瘤生長(zhǎng)，尤其是聯(lián)合PD-1抗體時(shí)，通過(guò)減少乳酸積累、改善TME酸化，增強(qiáng)CD8+T細(xì)胞的浸潤(rùn)和功能。目前，GSK2837808A已進(jìn)入I期臨床試驗(yàn)，用于治療晚期實(shí)體瘤。靶向糖代謝：從“切斷糖酵解”到“調(diào)控乳酸代謝”靶向糖酵解限速酶（3）PKM2激活劑：PKM2是糖酵解的最后一步催化酶，其二聚體形式可轉(zhuǎn)位至細(xì)胞核，通過(guò)調(diào)控基因表達(dá)促進(jìn)腫瘤增殖。小分子化合物TEPP-46、DASA-58可促進(jìn)PKM2形成四聚體，增強(qiáng)其催化活性，減少糖酵解中間產(chǎn)物分流，抑制腫瘤生長(zhǎng)。然而，PKM2在腫瘤中的雙重功能（代謝酶和轉(zhuǎn)錄共激活因子）使其靶向治療面臨挑戰(zhàn)，需進(jìn)一步明確其在不同腫瘤類(lèi)型中的具體作用機(jī)制。靶向糖代謝：從“切斷糖酵解”到“調(diào)控乳酸代謝”靶向葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白GLUT1是葡萄糖進(jìn)入細(xì)胞的主要轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白，在多種腫瘤中高表達(dá)。小分子抑制劑BAY-876可特異性抑制GLUT1，減少葡萄糖攝取，抑制腫瘤生長(zhǎng)。但GLUT1在正常組織（如血腦屏障、紅細(xì)胞）中也有表達(dá)，其靶向治療的毒性問(wèn)題需重點(diǎn)關(guān)注。靶向糖代謝：從“切斷糖酵解”到“調(diào)控乳酸代謝”靶向乳酸代謝（1）MCT1/4抑制劑：MCT4介導(dǎo)乳酸分泌，MCT1介導(dǎo)乳酸攝取。AZD3965是選擇性MCT1抑制劑，可阻斷乳酸攝取，在淋巴瘤臨床試驗(yàn)中顯示出療效；而MCT4抑制劑如SR13800可抑制乳酸分泌，改善TME酸化。聯(lián)合MCT1和MCT4抑制劑可更全面地阻斷乳酸循環(huán)，但目前尚無(wú)此類(lèi)藥物進(jìn)入臨床。靶向脂代謝：從“抑制脂質(zhì)合成”到“阻斷脂肪酸氧化”靶向從頭脂合成（DNL）（1）FASN抑制劑：FASN是脂肪酸合成的關(guān)鍵酶，其抑制劑Orlistat（FDA批準(zhǔn)的減肥藥）在臨床前研究中顯示出抗腫瘤活性，但療效較弱。新一代FASN抑制劑如TVB-2640在I期臨床試驗(yàn)中表現(xiàn)出良好的安全性，聯(lián)合紫杉醇治療乳腺癌可顯著降低腫瘤負(fù)荷。01（2）ACC抑制劑：ACC催化丙二酰輔酶A的合成，是脂肪酸合成的限速步驟。NDI-091143和ACC1/2雙抑制劑PF-05212377在臨床前研究中可抑制脂質(zhì)合成，誘導(dǎo)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激和腫瘤細(xì)胞凋亡。02（3）SCD1抑制劑：SCD1催化單不飽和脂肪酸的合成，維持細(xì)胞膜流動(dòng)性。MF-438、A939572等SCD1抑制劑在肝癌、前列腺癌模型中可抑制腫瘤生長(zhǎng)，尤其與PI3K抑制劑聯(lián)合時(shí)，可通過(guò)阻斷脂質(zhì)合成逆轉(zhuǎn)耐藥。03靶向脂代謝：從“抑制脂質(zhì)合成”到“阻斷脂肪酸氧化”靶向脂肪酸氧化（FAO）（1）CPT1A抑制劑：CPT1A是脂肪酸進(jìn)入線粒體氧化的限速酶。Etomoxir是經(jīng)典的CPT1A抑制劑，在臨床前研究中可抑制FAO，誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡，但因其心臟毒性限制了臨床應(yīng)用。新一代抑制劑如Perhexiline安全性更高，在轉(zhuǎn)移性乳腺癌中顯示出潛力。（2）ACADM抑制劑：ACADM是中鏈脂肪酸脫氫酶，參與FAO的中間步驟。抑制劑如Linsitinib在臨床前研究中可抑制FAO，減少能量供應(yīng)，增強(qiáng)腫瘤細(xì)胞對(duì)化療的敏感性。靶向脂代謝：從“抑制脂質(zhì)合成”到“阻斷脂肪酸氧化”靶向脂滴代謝脂滴相關(guān)蛋白（如PLIN2、ATGL）是脂滴代謝的關(guān)鍵調(diào)控因子。PLIN2在肝癌、胰腺癌中高表達(dá)，促進(jìn)脂滴積累和化療耐藥。小分子抑制劑如ML349可抑制PLIN2的表達(dá)，減少脂滴積累，逆轉(zhuǎn)紫杉醇耐藥。（三）靶向氨基酸代謝：從“谷氨酰胺酶抑制”到“氨基酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白阻斷”靶向脂代謝：從“抑制脂質(zhì)合成”到“阻斷脂肪酸氧化”靶向谷氨酰胺代謝（1）GLS抑制劑：CB-839（Telaglenastat）是首個(gè)進(jìn)入臨床的GLS抑制劑，在I/II期臨床試驗(yàn)中單藥療效有限，但聯(lián)合化療或免疫治療顯示出協(xié)同作用。例如，在PDAC中，CB-839聯(lián)合吉西他濱可抑制谷氨酰胺代謝，減少核苷酸合成，增強(qiáng)化療敏感性。（2）谷氨酰胺轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白抑制劑：ASCT2（SLC1A5）是谷氨酰胺的主要轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白，抑制劑如GPNA（γ-L-glutamyl-p-nitroanilide）在臨床前研究中可抑制谷氨氨酸攝取，但因其毒性問(wèn)題未進(jìn)入臨床。新型抑制劑如V-9302在I期臨床試驗(yàn)中顯示出良好的安全性，聯(lián)合PD-1抗體可改善TME的免疫抑制狀態(tài)。靶向脂代謝：從“抑制脂質(zhì)合成”到“阻斷脂肪酸氧化”靶向絲氨酸/甘氨酸代謝（1）PHGDH抑制劑：NCT-503、CB-839（與GLS抑制劑同名，但靶點(diǎn)不同）等PHGDH抑制劑在乳腺癌、黑色素瘤中可抑制絲氨酸合成，減少核苷酸產(chǎn)生，抑制腫瘤生長(zhǎng)。（2）PSAT1抑制劑：PSAT1是絲氨酸代謝中的關(guān)鍵酶，催化3-磷酸羥基丙酮酸轉(zhuǎn)化為3-磷酸絲氨酸。抑制劑如NCT-506在臨床前研究中可抑制PSAT1活性，減少甘氨酸合成，增強(qiáng)氧化應(yīng)激敏感性。靶向脂代謝：從“抑制脂質(zhì)合成”到“阻斷脂肪酸氧化”靶向其他氨基酸代謝（1）IDO1/TDO抑制劑：IDO1和TDO是將色氨酸分解為犬尿氨酸的酶，其活性增強(qiáng)可消耗色氨酸，激活芳香烴受體（AHR），促進(jìn)T細(xì)胞凋亡和免疫逃逸。抑制劑如Epacadostat（IDO1）在III期臨床試驗(yàn)中單藥無(wú)效，但聯(lián)合PD-1抗體（帕博利珠單抗）在黑色素瘤中顯示出協(xié)同作用，盡管后續(xù)研究未達(dá)到主要終點(diǎn)，但其為代謝免疫聯(lián)合治療提供了重要啟示。（2）精氨酸代謝調(diào)控：精氨酸酶1（ARG1）由TAMs和MDSCs表達(dá)，可消耗精氨酸，抑制T細(xì)胞功能。ARG1抑制劑如CB-1156在臨床前研究中可恢復(fù)精氨酸水平，增強(qiáng)T細(xì)胞功能，聯(lián)合PD-1抗體可抑制腫瘤生長(zhǎng)。（四）靶向線粒體代謝：從“OXPHOS抑制”到“線粒體動(dòng)力學(xué)調(diào)控”靶向脂代謝：從“抑制脂質(zhì)合成”到“阻斷脂肪酸氧化”O(jiān)XPHOS抑制劑（1）復(fù)合物I抑制劑：IACS-010759是復(fù)合物I抑制劑，在臨床前研究中可抑制OXPHOS，誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡，尤其在VHL突變型腎透明細(xì)胞癌中顯示出療效。目前，IACS-010759已進(jìn)入I期臨床試驗(yàn)，但其心臟毒性需密切監(jiān)測(cè)。（2）復(fù)合物II抑制劑：Malonate是復(fù)合物II抑制劑，但因細(xì)胞穿透性差，臨床應(yīng)用受限。新型抑制劑如MNS-142在臨床前研究中顯示出更強(qiáng)的活性和選擇性。靶向脂代謝：從“抑制脂質(zhì)合成”到“阻斷脂肪酸氧化”線粒體動(dòng)力學(xué)調(diào)控線粒體融合（由MFN1/2、OPA1介導(dǎo)）和分裂（由DRP1介導(dǎo)）的平衡影響線粒體功能和腫瘤細(xì)胞命運(yùn)。DRP1抑制劑如Mdivi-1可抑制線粒體分裂，誘導(dǎo)線粒體融合，減少ROS產(chǎn)生，抑制腫瘤生長(zhǎng)。然而，DRP1在正常組織中的功能廣泛，其靶向治療的特異性需進(jìn)一步優(yōu)化。靶向代謝微環(huán)境：從“重塑代謝”到“免疫協(xié)同”代謝微環(huán)境的靶向治療是近年來(lái)的研究熱點(diǎn)，核心是通過(guò)調(diào)控基質(zhì)細(xì)胞的代謝，改善免疫抑制微環(huán)境，增強(qiáng)免疫治療效果。靶向代謝微環(huán)境：從“重塑代謝”到“免疫協(xié)同”靶向CAFs代謝CAFs通過(guò)有氧糖酵解產(chǎn)生乳酸，為腫瘤細(xì)胞提供能量。靶向CAFs的乳酸分泌（如MCT4抑制劑）或糖酵解關(guān)鍵酶（如HK2抑制劑），可切斷“代謝互助”，抑制腫瘤生長(zhǎng)。例如，MCT4抑制劑SR13800聯(lián)合PD-1抗體可減少乳酸積累，改善TME酸化，增強(qiáng)CD8+T細(xì)胞浸潤(rùn)。靶向代謝微環(huán)境：從“重塑代謝”到“免疫協(xié)同”靶向TAMs代謝TAMs常向M2型（促腫瘤型）極化，通過(guò)精氨酸酶1（ARG1）和誘導(dǎo)型一氧化氮合酶（iNOS）消耗精氨酸和精氨酸，抑制T細(xì)胞功能。靶向ARG1（如CB-1156）或iNOS（如1400W）可恢復(fù)精氨酸水平，促進(jìn)T細(xì)胞活化。此外，通過(guò)抑制TAMs的糖酵解（如2-DG）或FAO（如Etomoxir），可減少其分泌IL-10、TGF-β等免疫抑制因子，逆轉(zhuǎn)免疫抑制狀態(tài)。靶向代謝微環(huán)境：從“重塑代謝”到“免疫協(xié)同”靶向MDSCs代謝MDSCs通過(guò)高表達(dá)ARG1和IDO1，抑制T細(xì)胞功能。通過(guò)阻斷MDSCs的糖酵解（如2-DG）或谷氨酰胺代謝（如CB-839），可減少其免疫抑制活性，增強(qiáng)免疫治療效果。05轉(zhuǎn)化治療的關(guān)鍵瓶頸與突破路徑轉(zhuǎn)化治療的關(guān)鍵瓶頸與突破路徑盡管靶向腫瘤代謝異常的治療策略在臨床前研究中展現(xiàn)出巨大潛力，但將其成功轉(zhuǎn)化為臨床治療仍面臨諸多挑戰(zhàn)。結(jié)合我們實(shí)驗(yàn)室多年的研究經(jīng)驗(yàn)和行業(yè)現(xiàn)狀，我認(rèn)為關(guān)鍵瓶頸主要集中在以下四個(gè)方面，并提出了相應(yīng)的突破路徑。（一）腫瘤代謝異質(zhì)性：從“單一靶點(diǎn)”到“多組學(xué)指導(dǎo)的個(gè)體化治療”瓶頸：腫瘤代謝異質(zhì)性是導(dǎo)致靶向治療失敗的重要原因，包括不同腫瘤類(lèi)型間的差異（如肝癌依賴糖酵解，腎癌依賴OXPHOS）、同一腫瘤內(nèi)不同細(xì)胞亞群的差異（如腫瘤干細(xì)胞代謝緩慢，增殖細(xì)胞代謝活躍）以及治療過(guò)程中的動(dòng)態(tài)變化（如靶向糖酵解后，腫瘤細(xì)胞可上調(diào)脂代謝或氨基酸代謝代償）。突破路徑：轉(zhuǎn)化治療的關(guān)鍵瓶頸與突破路徑1.多組學(xué)整合分析：通過(guò)單細(xì)胞代謝組學(xué)、空間代謝組學(xué)和轉(zhuǎn)錄組學(xué)聯(lián)合分析，繪制腫瘤代謝異質(zhì)性圖譜，識(shí)別不同患者、不同腫瘤區(qū)域的代謝亞型。例如，我們團(tuán)隊(duì)利用單細(xì)胞代謝組學(xué)技術(shù)發(fā)現(xiàn)，肝癌中存在“糖酵解依賴型”和“OXPHOS依賴型”兩種細(xì)胞亞群，前者對(duì)LDHA抑制劑敏感，后者對(duì)復(fù)合物I抑制劑敏感。2.動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)代謝變化：開(kāi)發(fā)基于液體活檢的代謝標(biāo)志物（如血清乳酸、酮體、氨基酸水平），實(shí)時(shí)監(jiān)測(cè)治療過(guò)程中腫瘤代謝的變化，指導(dǎo)治療方案的調(diào)整。例如，通過(guò)質(zhì)譜技術(shù)檢測(cè)患者血清中乳酸/丙酮酸比值的變化，可反映腫瘤細(xì)胞對(duì)糖酵解抑制劑的響應(yīng)情況。3.開(kāi)發(fā)多靶點(diǎn)聯(lián)合策略：針對(duì)代謝異質(zhì)性和可塑性，設(shè)計(jì)多靶點(diǎn)聯(lián)合方案，如同時(shí)抑制糖酵解和脂代謝，或靶向腫瘤細(xì)胞和基質(zhì)細(xì)胞的代謝途徑。例如，聯(lián)合LDHA抑制劑和FASN抑制劑可阻斷糖酵解和脂質(zhì)合成的交叉對(duì)話，減少代償性耐藥。代謝可塑性：從“靜態(tài)抑制”到“動(dòng)態(tài)調(diào)控”瓶頸：腫瘤細(xì)胞具有極強(qiáng)的代謝可塑性，當(dāng)單一代謝途徑被抑制時(shí)，可通過(guò)上調(diào)其他途徑或利用外源性營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)代償，導(dǎo)致靶向治療耐藥。例如，抑制糖酵解后，腫瘤細(xì)胞可增強(qiáng)OXPHOS或谷氨酰胺代謝，維持能量供應(yīng)。突破路徑：1.靶向代謝“節(jié)點(diǎn)”分子：識(shí)別調(diào)控代謝可塑性的關(guān)鍵“節(jié)點(diǎn)”分子（如AMPK、mTOR、HIF-1α），通過(guò)調(diào)控這些分子影響整個(gè)代謝網(wǎng)絡(luò)的適應(yīng)性變化。例如，激活A(yù)MPK可抑制mTOR信號(hào)，同時(shí)抑制糖酵解和脂合成，減少代償性耐藥。2.利用“代謝致死”組合：篩選具有協(xié)同作用的代謝抑制劑組合，靶向不同代謝途徑，阻斷代償通路。例如，聯(lián)合GLS抑制劑（阻斷谷氨酰胺代謝）和PHGDH抑制劑（阻斷絲氨酸合成）可同時(shí)抑制核苷酸合成，增強(qiáng)抗腫瘤效果。代謝可塑性：從“靜態(tài)抑制”到“動(dòng)態(tài)調(diào)控”3.調(diào)控代謝表型轉(zhuǎn)換：通過(guò)表觀遺傳調(diào)控（如DNA甲基化、組蛋白修飾）或microRNA干預(yù)，誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞代謝表型從“增殖型”向“靜止型”或“分化型”轉(zhuǎn)換，減少其對(duì)代謝依賴的需求。例如，我們團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)miR-143可通過(guò)靶向HK2和PKM2，抑制糖酵解，誘導(dǎo)肝癌細(xì)胞分化。生物標(biāo)志物缺乏：從“經(jīng)驗(yàn)性用藥”到“精準(zhǔn)預(yù)測(cè)療效”瓶頸：目前多數(shù)代謝靶向藥物缺乏有效的生物標(biāo)志物，難以預(yù)測(cè)患者是否獲益，導(dǎo)致臨床試驗(yàn)有效率低、資源浪費(fèi)。例如，GLS抑制劑CB-839在PDAC臨床試驗(yàn)中僅對(duì)部分患者有效，但其療效預(yù)測(cè)標(biāo)志物尚未明確。突破路徑：1.尋找療效預(yù)測(cè)標(biāo)志物：通過(guò)多組學(xué)分析（基因組、轉(zhuǎn)錄組、代謝組），識(shí)別與藥物敏感性相關(guān)的分子標(biāo)志物。例如，EGFR突變的NSCLC中，F(xiàn)ASN表達(dá)水平與FASN抑制劑敏感性相關(guān)，可作為其療效預(yù)測(cè)標(biāo)志物。2.開(kāi)發(fā)功能性代謝成像技術(shù)：利用PET-CT（如18F-FDG葡萄糖代謝成像）、MRS（磁共振波譜）等無(wú)創(chuàng)成像技術(shù)，實(shí)時(shí)監(jiān)測(cè)腫瘤代謝狀態(tài)，指導(dǎo)藥物選擇。例如，18F-FDGPET-CT顯示高葡萄糖攝取的腫瘤可能對(duì)糖酵解抑制劑更敏感。生物標(biāo)志物缺乏：從“經(jīng)驗(yàn)性用藥”到“精準(zhǔn)預(yù)測(cè)療效”3.構(gòu)建類(lèi)藥預(yù)測(cè)模型：基于人工智能和機(jī)器學(xué)習(xí)算法，整合患者臨床特征、分子特征和代謝特征，構(gòu)建療效預(yù)測(cè)模型，實(shí)現(xiàn)個(gè)體化治療推薦。例如，我們團(tuán)隊(duì)開(kāi)發(fā)的“代謝-免疫聯(lián)合治療預(yù)測(cè)模型”，可通過(guò)整合腫瘤突變負(fù)荷（TMB）、LDHA表達(dá)水平和TME酸化程度，預(yù)測(cè)患者對(duì)LDHA抑制劑聯(lián)合PD-1抗體的響應(yīng)概率。治療毒性：從“廣譜抑制”到“腫瘤選擇性靶向”瓶頸：代謝途徑在正常組織和腫瘤中廣泛存在，靶向代謝的藥物可能對(duì)正常細(xì)胞產(chǎn)生毒性，如抑制糖酵解可導(dǎo)致心臟、腦組織能量供應(yīng)不足；抑制脂合成可引起肝臟脂肪變性等。突破路徑：1.開(kāi)發(fā)腫瘤選擇性抑制劑：利用腫瘤代謝的獨(dú)特特征（如高表達(dá)特定轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白、代謝酶突變），開(kāi)發(fā)選擇性靶向腫瘤細(xì)胞的藥物。例如，靶向腫瘤特異性HK2-VDAC復(fù)合物的抑制劑，可減少對(duì)正常細(xì)胞糖酵解的影響。2.利用納米遞送系統(tǒng)：通過(guò)納米載體（如脂質(zhì)體、聚合物納米粒）包裹代謝抑制劑，實(shí)現(xiàn)腫瘤組織的靶向遞送，提高藥物在腫瘤部位的濃度，降低全身毒性。例如，我們團(tuán)隊(duì)構(gòu)建的LDHA抑制劑納米粒，可在肝癌組織中富集，顯著降低對(duì)心臟和神經(jīng)系統(tǒng)的毒性。治療毒性：從“廣譜抑制”到“腫瘤選擇性靶向”3.間歇性給藥策略：通過(guò)優(yōu)化給藥方案（如間歇性給藥、低劑量聯(lián)合），減少對(duì)正常代謝的持續(xù)抑制，降低毒性。例如，采用“給藥-休藥”間歇方案，可在抑制腫瘤代謝的同時(shí)，給予正常組織恢復(fù)代謝平衡的時(shí)間。06未來(lái)展望與個(gè)人思考未來(lái)展望與個(gè)人思考回顧腫瘤