202X演講人2026-01-12腫瘤代謝編輯與免疫治療增敏04/腫瘤代謝紊亂對免疫抑制微環(huán)境的塑造機制03/腫瘤代謝編輯的基礎(chǔ)與核心機制02/引言：腫瘤代謝微環(huán)境與免疫治療的時代交匯01/腫瘤代謝編輯與免疫治療增敏06/挑戰(zhàn)與未來方向：邁向個體化代謝免疫治療05/代謝編輯增敏免疫治療的策略與臨床進展目錄07/結(jié)論：代謝編輯——免疫治療增敏的“密鑰”01PARTONE腫瘤代謝編輯與免疫治療增敏02PARTONE引言：腫瘤代謝微環(huán)境與免疫治療的時代交匯引言：腫瘤代謝微環(huán)境與免疫治療的時代交匯作為腫瘤研究領(lǐng)域的關(guān)鍵命題，免疫治療的突破性進展已徹底改變了部分惡性腫瘤的治療格局。以免疫檢查點抑制劑（ICIs）、CAR-T細胞療法為代表的免疫治療策略，通過激活機體自身免疫系統(tǒng)清除腫瘤細胞，在黑色素瘤、非小細胞肺癌（NSCLC）等多種腫瘤中展現(xiàn)出持久的臨床應(yīng)答。然而，響應(yīng)率有限、耐藥及復(fù)發(fā)仍是制約其療效的核心瓶頸——這一現(xiàn)象的背后，腫瘤微環(huán)境（TME）的復(fù)雜調(diào)控網(wǎng)絡(luò)，尤其是代謝微環(huán)境的異常扮演著關(guān)鍵角色。腫瘤細胞并非孤立存在，其與免疫細胞、基質(zhì)細胞共同構(gòu)成動態(tài)交互的生態(tài)系統(tǒng)。在此生態(tài)中，腫瘤細胞通過“代謝重編程”獲取生存優(yōu)勢，同時通過代謝產(chǎn)物的分泌塑造免疫抑制性微環(huán)境，削弱免疫細胞功能。近年來，“腫瘤代謝編輯”（MetabolicEditing）概念的提出，為破解這一困境提供了新思路。引言：腫瘤代謝微環(huán)境與免疫治療的時代交匯其核心在于：通過靶向調(diào)控腫瘤細胞及免疫細胞的代謝通路，主動重塑代謝網(wǎng)絡(luò)平衡，解除免疫抑制，從而增敏免疫治療。作為深耕腫瘤代謝與免疫調(diào)控領(lǐng)域的研究者，我深刻認識到：代謝編輯不僅是理解腫瘤免疫逃逸的新視角，更是撬動免疫治療療效的關(guān)鍵支點。本文將從代謝編輯的機制基礎(chǔ)、對免疫微環(huán)境的塑造、增敏策略的探索及臨床轉(zhuǎn)化挑戰(zhàn)等維度，系統(tǒng)闡述腫瘤代謝編輯與免疫治療增敏的內(nèi)在邏輯與實踐路徑。03PARTONE腫瘤代謝編輯的基礎(chǔ)與核心機制腫瘤代謝編輯的基礎(chǔ)與核心機制代謝編輯并非簡單的代謝抑制，而是基于對腫瘤代謝網(wǎng)絡(luò)動態(tài)性、可塑性的深入理解，通過精準干預(yù)關(guān)鍵代謝酶、轉(zhuǎn)運體及代謝物，實現(xiàn)對腫瘤細胞代謝表型的“重編程”，同時兼顧對免疫細胞代謝功能的調(diào)控。其核心機制涵蓋糖代謝、脂代謝、氨基酸代謝及核苷酸代謝等多個維度，各通路相互交織，形成復(fù)雜的調(diào)控網(wǎng)絡(luò)。2.1糖代謝編輯：從“Warburg效應(yīng)”到乳酸調(diào)控的免疫密碼腫瘤細胞的糖代謝重編程以“Warburg效應(yīng)”為核心特征，即在有氧條件下仍偏好糖酵解供能，這一過程不僅為腫瘤細胞提供快速增殖所需的ATP、生物合成前體（如磷酸戊糖途徑的核糖、NADPH），更通過乳酸等代謝產(chǎn)物調(diào)控免疫微環(huán)境。1.1乳酸的“雙面角色”：從促腫瘤到免疫抑制1乳酸是糖酵解的關(guān)鍵終產(chǎn)物，其積累不僅通過酸化微環(huán)境直接抑制T細胞、NK細胞的活性與增殖，還可作為信號分子通過多種機制介導(dǎo)免疫抑制：2-GPR81-Ca2+信號通路：乳酸與免疫細胞表面的GPR81受體結(jié)合，激活細胞內(nèi)Ca2+信號，抑制T細胞受體（TCR）下游的NFAT、NF-κB等轉(zhuǎn)錄因子，減少IFN-γ、TNF-α等效應(yīng)細胞因子的分泌。3-組蛋白乳酸化修飾：乳酸競爭性抑制組蛋白去乙?；福℉DAC），促進組蛋白H3K18乳酸化，抑制T細胞中關(guān)鍵效應(yīng)基因（如IFNG）的轉(zhuǎn)錄，導(dǎo)致T細胞功能耗竭。4-誘導(dǎo)M2型巨噬細胞極化：乳酸通過促進巨噬細胞中HIF-1α的穩(wěn)定化，誘導(dǎo)其向M2型（免疫抑制型）分化，分泌IL-10、TGF-β等因子，進一步抑制抗腫瘤免疫。1.2糖代謝編輯的靶點探索基于乳酸的關(guān)鍵作用，靶向乳酸代謝的編輯策略成為研究熱點：-抑制乳酸生成：靶向乳酸脫氫酶A（LDHA）可減少乳酸產(chǎn)生。例如，小分子抑制劑FX11通過結(jié)合LDHA的底物結(jié)合位點，抑制丙酮酸向乳酸的轉(zhuǎn)化，在動物模型中顯著降低腫瘤乳酸水平，增強CD8+T細胞浸潤與功能。-促進乳酸清除：過表達乳酸單羧酸轉(zhuǎn)運體1（MCT1）可加速乳酸從腫瘤細胞外排，減少局部積累。研究顯示，在腫瘤細胞中過表達MCT1聯(lián)合PD-1抑制劑，可顯著改善T細胞功能，抑制腫瘤生長。-乳酸利用重編程：部分腫瘤細胞和免疫細胞（如腫瘤相關(guān)巨噬細胞，TAMs）可將乳酸作為能源物質(zhì)通過“逆向Warburg效應(yīng)”或“乳酸氧化”供能。編輯乳酸轉(zhuǎn)運體MCT4（腫瘤細胞主要外排載體）和MCT1（免疫細胞主要攝取載體），可重新分配乳酸流向，減少對免疫細胞的抑制。1.2糖代謝編輯的靶點探索2脂代謝編輯：脂質(zhì)堆積與免疫細胞功能的“代謝對話”脂代謝重編程是腫瘤代謝編輯的另一重要維度，腫瘤細胞通過上調(diào)脂肪酸合成（FAS）、脂肪酸氧化（FAO）等過程，獲取膜磷脂、信號分子等生物合成前體，同時脂質(zhì)代謝產(chǎn)物（如前列腺素、脂質(zhì)過氧化物）可直接調(diào)控免疫細胞活性。2.1脂質(zhì)積累與免疫抑制腫瘤細胞中脂質(zhì)合成關(guān)鍵酶（如脂肪酸合成酶FASN、乙酰輔酶A羧化酶ACC）的高表達，導(dǎo)致細胞內(nèi)脂質(zhì)（如甘油三酯、膽固醇酯）過度積累。這些脂質(zhì)不僅促進腫瘤細胞增殖與轉(zhuǎn)移，還可通過以下機制抑制免疫：-誘導(dǎo)T細胞脂質(zhì)毒性：腫瘤細胞分泌的脂質(zhì)（如氧化低密度脂蛋白ox-LDL）可被T細胞內(nèi)化，導(dǎo)致線粒體功能障礙、活性氧（ROS）過度積累，誘導(dǎo)T細胞凋亡或耗竭。-促進髓系來源抑制細胞（MDSCs）擴增：脂質(zhì)代謝產(chǎn)物（如前列腺素E2，PGE2）可激活MDSCs中的PI3K/Akt信號通路，促進其分化與擴增，MDSCs則通過精氨酸酶1（ARG1）、誘導(dǎo)型一氧化氮合酶（iNOS）等抑制T細胞功能。-調(diào)節(jié)巨噬細胞極化：膽固醇酯積累可促進巨噬細胞向M2型極化，而飽和脂肪酸則可通過激活TLR4信號，增強M2型巨噬細胞的免疫抑制功能。2.2脂代謝編輯的關(guān)鍵靶點-抑制脂肪酸合成：FASN抑制劑（如TVB-2640）在臨床試驗中顯示出與免疫檢查點抑制劑聯(lián)合應(yīng)用的潛力。例如，在晚期NSCLC患者中，TVB-2640聯(lián)合PD-1抑制劑可降低腫瘤組織內(nèi)脂質(zhì)積累，增加CD8+T細胞浸潤，且安全性可控。-調(diào)節(jié)脂肪酸氧化：FAO抑制劑（如etomoxir）通過抑制肉堿棕櫚酰轉(zhuǎn)移酶1（CPT1），阻斷脂肪酸進入線粒體進行氧化。研究顯示，etomoxir可逆轉(zhuǎn)腫瘤相關(guān)成纖維細胞（CAFs）介導(dǎo)的脂質(zhì)轉(zhuǎn)移，恢復(fù)CD8+T細胞的代謝活性，增強抗腫瘤免疫。-促進膽固醇外排：ATP結(jié)合盒轉(zhuǎn)運體A1（ABCA1）介導(dǎo)膽固醇外排，其表達下調(diào)與T細胞功能耗竭相關(guān)。激活A(yù)BCA1（如通過LXR激動劑）可減少T細胞內(nèi)膽固醇積累，改善線粒體功能，增強PD-1抑制劑的療效。1232.2脂代謝編輯的關(guān)鍵靶點3氨基酸代謝編輯：剝奪免疫細胞“代謝武器”氨基酸是蛋白質(zhì)合成、信號轉(zhuǎn)導(dǎo)及氧化還原平衡的關(guān)鍵底物，腫瘤細胞通過過度消耗或競爭性攝取必需氨基酸（如色氨酸、精氨酸、谷氨酰胺），創(chuàng)造“氨基酸饑餓”微環(huán)境，抑制免疫細胞功能。3.1色氨酸代謝與IDO/TDO介導(dǎo)的免疫抑制色氨酸是T細胞增殖與活化必需的氨基酸，腫瘤細胞及免疫細胞中的吲哚胺2,3-雙加氧酶（IDO）和色氨酸2,3-雙加氧酶（TDO）可將色氨酸代謝為犬尿氨酸，后者通過以下機制抑制免疫：-激活芳烴受體（AhR）：犬尿氨酸作為AhR的配體，誘導(dǎo)初始T細胞分化為調(diào)節(jié)性T細胞（Treg），抑制CD8+T細胞功能。-抑制mTOR信號：犬尿氨酸競爭性抑制mTORC1活性，阻斷T細胞的糖酵解與生物合成，導(dǎo)致T細胞增殖停滯。IDO抑制劑（如epacadostat）雖在III期臨床試驗中未達到主要終點，但其聯(lián)合PD-1抑制劑在部分患者（如高IDO表達腫瘤）中顯示出療效差異，提示需要更精準的篩選標志物與聯(lián)合策略。3.2精氨酸代謝與ARG1介導(dǎo)的T細胞抑制精氨酸是T細胞TCR信號傳導(dǎo)、細胞因子分泌的關(guān)鍵氨基酸。腫瘤細胞、MDSCs及巨噬細胞中的精氨酸酶1（ARG1）可將精氨酸分解為鳥氨酸與尿素，導(dǎo)致局部精氨酸耗竭，抑制T細胞增殖與IFN-γ產(chǎn)生。靶向ARG1的小分子抑制劑（如CB-1158）在臨床前模型中可恢復(fù)T細胞功能，聯(lián)合PD-1抑制劑顯著抑制腫瘤生長。3.3谷氨酰胺代謝：腫瘤與免疫細胞的“代謝爭奪戰(zhàn)”谷氨酰胺是腫瘤細胞與免疫細胞（尤其是活化的T細胞）的重要能源與氮源。腫瘤細胞通過高表達谷氨酰胺轉(zhuǎn)運體ASCT2（SLC1A5）和谷氨酰胺酶（GLS），大量攝取谷氨酰胺，導(dǎo)致微環(huán)境中谷氨酰胺匱乏，抑制T細胞線粒體氧化磷酸化與IFN-γ產(chǎn)生。然而，谷氨酰胺代謝并非“零和博弈”——適度抑制腫瘤細胞GLS（如抑制劑CB-839）可誘導(dǎo)代謝應(yīng)激，增強腫瘤抗原呈遞，同時保留T細胞的谷氨酰胺利用能力，促進抗腫瘤免疫。3.3谷氨酰胺代謝：腫瘤與免疫細胞的“代謝爭奪戰(zhàn)”4核苷酸代謝編輯：平衡DNA合成與免疫激活核苷酸（嘌呤、嘧啶）是DNA/RNA合成與細胞增殖的必需原料，腫瘤細胞通過上調(diào)從頭合成途徑（如DHODH、IMPDH）滿足快速增殖需求，同時核苷酸代謝產(chǎn)物（如腺苷）可發(fā)揮強效免疫抑制作用。腺苷是由細胞外ATP經(jīng)CD39（水解為AMP）、CD73（水解為腺苷）產(chǎn)生，通過激活免疫細胞表面的A2A受體（A2AR）抑制cAMP信號，阻斷T細胞、NK細胞的細胞毒性及細胞因子分泌。靶向CD73（如抗體oleclumab）和A2AR（如拮抗劑ciforadenant）的藥物在臨床試驗中顯示出與PD-1抑制劑聯(lián)合應(yīng)用的潛力，尤其在腺苷富集的腫瘤（如膠質(zhì)母細胞瘤、胰腺癌）中療效顯著。04PARTONE腫瘤代謝紊亂對免疫抑制微環(huán)境的塑造機制腫瘤代謝紊亂對免疫抑制微環(huán)境的塑造機制腫瘤代謝編輯并非孤立作用于腫瘤細胞，而是通過代謝產(chǎn)物、代謝酶及信號通路的交互作用，系統(tǒng)性塑造免疫抑制性微環(huán)境，為免疫治療增敏提供干預(yù)靶點。1代謝物介導(dǎo)的免疫細胞功能抑制如前所述，乳酸、犬尿氨酸、腺苷、脂質(zhì)等代謝產(chǎn)物可直接或間接抑制免疫細胞功能：乳酸通過酸化微環(huán)境與組蛋白修飾抑制T細胞；腺苷通過A2AR-cAMP軸阻斷T細胞活化；犬尿氨酸通過AhR誘導(dǎo)Treg分化；脂質(zhì)積累通過線粒體功能障礙誘導(dǎo)T細胞耗竭。這些代謝物共同構(gòu)成“免疫抑制代謝網(wǎng)絡(luò)”，形成多重屏障，削弱免疫治療效果。2免疫細胞的代謝重編程與功能耗竭免疫細胞的活化與效應(yīng)功能依賴于特定的代謝模式：靜息態(tài)T細胞以氧化磷酸化（OXPHOS）為主，而活化的效應(yīng)T細胞（如CD8+T細胞）需向糖酵解與谷氨酰胺代謝轉(zhuǎn)換，以滿足快速增殖與能量需求。然而，腫瘤微環(huán)境中的代謝競爭（如葡萄糖、谷氨酰胺剝奪）與抑制性代謝產(chǎn)物（如乳酸）可導(dǎo)致T細胞代謝紊亂，表現(xiàn)為OXPHOS與糖酵解均受損，進入“代謝應(yīng)激狀態(tài)”，最終功能耗竭（表現(xiàn)為PD-1、TIM-3等抑制性分子高表達，IFN-γ分泌減少）。與T細胞不同，腫瘤相關(guān)巨噬細胞（TAMs）的代謝重編程則偏向氧化磷酸化與脂肪酸氧化，支持其M2型極化與免疫抑制功能。編輯TAMs的代謝通路（如抑制FAO或促進糖酵解）可逆轉(zhuǎn)其極化狀態(tài)，增強抗腫瘤免疫。3代謝調(diào)控與免疫檢查點分子的交互作用代謝狀態(tài)與免疫檢查點分子表達存在密切調(diào)控關(guān)系：-PD-1與糖代謝：PD-1信號的持續(xù)激活可抑制T細胞的糖酵解關(guān)鍵酶（如HK2、PKM2），減少ATP與NADPH產(chǎn)生，促進T細胞功能耗竭。相反，恢復(fù)T細胞糖酵解可降低PD-1表達，增強PD-1抑制劑療效。-CTLA-4與脂代謝：CTLA-4可通過上調(diào)T細胞中脂質(zhì)合成基因（如FASN、ACC），增加脂質(zhì)積累，抑制T細胞增殖。抑制脂質(zhì)合成可減少CTLA-4表達，增強抗腫瘤免疫。這種“代謝-檢查點”軸的存在，為代謝編輯與免疫檢查點抑制劑的聯(lián)合應(yīng)用提供了理論基礎(chǔ)：通過代謝干預(yù)改善免疫細胞功能狀態(tài)，可增強免疫檢查點抑制劑的敏感性。05PARTONE代謝編輯增敏免疫治療的策略與臨床進展代謝編輯增敏免疫治療的策略與臨床進展基于對腫瘤代謝編輯機制的深入理解，當前研究已發(fā)展出多種聯(lián)合策略，旨在通過代謝干預(yù)重塑免疫微環(huán)境，增敏免疫治療。這些策略涵蓋小分子代謝調(diào)節(jié)劑、代謝重編程聯(lián)合療法、代謝干預(yù)與免疫檢查點的協(xié)同等多個維度，部分已進入臨床驗證階段。1靶向代謝關(guān)鍵酶的小分子調(diào)節(jié)劑如前所述，靶向糖代謝（LDHA、HK2）、脂代謝（FASN、ACC）、氨基酸代謝（IDO、GLS）、核苷酸代謝（DHODH、CD73）等關(guān)鍵酶的小分子抑制劑，可直接調(diào)控腫瘤代謝產(chǎn)物水平，解除免疫抑制。1靶向代謝關(guān)鍵酶的小分子調(diào)節(jié)劑1.1臨床前研究亮點-LDHA抑制劑聯(lián)合PD-1抑制劑：在黑色素瘤模型中，LDHA抑制劑GSK2837808A可顯著降低腫瘤乳酸水平，增加CD8+T細胞浸潤與IFN-γ分泌，聯(lián)合PD-1抑制劑完全抑制腫瘤生長，且無復(fù)發(fā)跡象。-FASN抑制劑聯(lián)合CAR-T細胞：FASN抑制劑TVB-2640可減少腫瘤細胞表面PD-L1表達（脂代謝可調(diào)控PD-L1穩(wěn)定性），同時改善CAR-T細胞的脂質(zhì)代謝，減輕CAR-T細胞耗竭，在實體瘤模型中顯著增強CAR-T細胞的抗腫瘤活性。1靶向代謝關(guān)鍵酶的小分子調(diào)節(jié)劑1.2臨床試驗進展目前，多項代謝調(diào)節(jié)劑聯(lián)合免疫檢查點抑制劑的臨床試驗正在進行中：-NCT03808558（FASN抑制劑+PD-1抑制劑）：評估TVB-2640聯(lián)合帕博利珠單抗在晚期實體瘤患者中的安全性與有效性，初步結(jié)果顯示疾病控制率（DCR）達45%，且耐受性良好。-NCT04265534（CD73抑制劑+PD-1/PD-L1抑制劑）：oleclumab聯(lián)合度伐利尤單抗在晚期NSCLC患者中的II期試驗顯示，相較于單藥，聯(lián)合治療可顯著延長無進展生存期（PFS），且腺苷水平降低與療效正相關(guān)。2代謝重編程聯(lián)合免疫治療：打破“代謝壁壘”代謝重編程聯(lián)合策略旨在通過系統(tǒng)性調(diào)整腫瘤與免疫細胞的代謝平衡，打破“代謝壁壘”，增強免疫治療效果。2代謝重編程聯(lián)合免疫治療：打破“代謝壁壘”2.1調(diào)節(jié)微環(huán)境pH值：乳酸清除與免疫激活腫瘤微環(huán)境的酸化是抑制免疫細胞功能的關(guān)鍵因素。除靶向乳酸代謝外，碳酸酐酶IX（CAIX）抑制劑（如SLC-0111）可減少CO2與H+生成，提高微環(huán)境pH值。在臨床前模型中，SLC-0111聯(lián)合PD-1抑制劑可顯著改善T細胞功能，抑制腫瘤生長。2代謝重編程聯(lián)合免疫治療：打破“代謝壁壘”2.2谷氨酰胺代謝干預(yù)：平衡腫瘤與免疫需求谷氨酰胺抑制劑CB-839聯(lián)合PD-1抑制劑的臨床試驗（NCT03428217）在腎細胞癌中顯示出一定療效，尤其在高GLS表達的患者中。進一步研究發(fā)現(xiàn)，CB-839可誘導(dǎo)腫瘤細胞內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激，上調(diào)MHC-I分子表達，增強抗原呈遞，同時保留T細胞的谷氨酰胺利用能力，實現(xiàn)“抑瘤-免疫激活”的雙重效果。2代謝重編程聯(lián)合免疫治療：打破“代謝壁壘”2.3腸道菌群代謝產(chǎn)物調(diào)節(jié)：系統(tǒng)免疫激活腸道菌群代謝產(chǎn)物（如短鏈脂肪酸SCFAs、色氨酸代謝物）可通過調(diào)節(jié)腸道免疫與系統(tǒng)免疫影響腫瘤治療。例如，丁酸鈉可抑制HDAC，促進Treg分化，而某些益生菌（如脆弱擬桿菌）可產(chǎn)生色氨酸代謝物，激活A(yù)hR，增強CD8+T細胞功能。調(diào)節(jié)腸道菌群代謝已成為免疫治療增敏的新興方向，相關(guān)臨床試驗（如NCT04465652）正在探索益生菌聯(lián)合PD-1抑制劑在晚期黑色素瘤中的療效。3代謝編輯與過繼細胞治療的協(xié)同優(yōu)化過繼細胞治療（如CAR-T、TILs）的療效受腫瘤微環(huán)境代謝抑制的影響顯著。代謝編輯可通過改善CAR-T細胞的代謝狀態(tài)與功能，增強其在實體瘤中的抗腫瘤活性。3代謝編輯與過繼細胞治療的協(xié)同優(yōu)化3.1CAR-T細胞的代謝重編程-增強糖酵解能力：通過過表達糖酵解關(guān)鍵酶（如PKM2）或?qū)肫咸烟寝D(zhuǎn)運體（如GLUT1），可增強CAR-T細胞的糖酵解活性，提高其在葡萄糖匱乏微環(huán)境中的生存與增殖能力。-調(diào)節(jié)線粒體功能：線粒體是T細胞OXPHOS與能量代謝的核心。通過激活線粒體生物合成（如PGC-1α過表達）或減少線粒體ROS（如過表達超氧化物歧化酶），可改善CAR-T細胞的代謝穩(wěn)定性，減輕耗竭。3代謝編輯與過繼細胞治療的協(xié)同優(yōu)化3.2實體瘤微環(huán)境的代謝干預(yù)實體瘤的物理屏障與代謝屏障（如缺氧、乳酸積累）是CAR-T細胞浸潤與功能的主要障礙。聯(lián)合靶向乳酸代謝（如LDHA抑制劑）或缺氧誘導(dǎo)因子（HIF-1α）抑制劑，可改善CAR-T細胞的浸潤與活性。例如，在胰腺癌模型中，LDHA抑制劑聯(lián)合CAR-T細胞可顯著增加腫瘤內(nèi)CAR-T細胞浸潤，完全抑制腫瘤生長。06PARTONE挑戰(zhàn)與未來方向：邁向個體化代謝免疫治療挑戰(zhàn)與未來方向：邁向個體化代謝免疫治療盡管腫瘤代謝編輯在免疫治療增敏中展現(xiàn)出巨大潛力，但其臨床轉(zhuǎn)化仍面臨諸多挑戰(zhàn)。腫瘤代謝的異質(zhì)性、代謝網(wǎng)絡(luò)的代償性耐藥、個體化代謝特征的精準識別等問題，亟待通過多學(xué)科交叉研究解決。1腫瘤代謝異質(zhì)性：精準編輯的前提與障礙腫瘤代謝異質(zhì)性不僅表現(xiàn)為不同腫瘤類型（如糖代謝依賴程度在肺癌與胰腺癌中存在差異），同一腫瘤內(nèi)部的不同區(qū)域（如原發(fā)灶與轉(zhuǎn)移灶、腫瘤核心與邊緣）也呈現(xiàn)代謝特征差異。這種異質(zhì)性導(dǎo)致“一刀切”的代謝編輯策略療效有限。未來需結(jié)合多組學(xué)技術(shù)（代謝組學(xué)、轉(zhuǎn)錄組學(xué)、蛋白質(zhì)組學(xué)），建立腫瘤代謝分型體系，針對不同分型制定個體化代謝編輯策略。2代謝網(wǎng)絡(luò)的代償與耐藥：聯(lián)合治療的必然選擇代謝網(wǎng)絡(luò)具有高度冗余性，抑制單一代謝通路?？杉せ畲鷥斝酝罚ㄈ缫种铺墙徒饪稍鰪姽劝滨０芬蕾嚕?。例如，LDHA抑制劑可誘導(dǎo)腫瘤細胞增加谷氨酰胺攝取，通過谷氨酰胺-檸檬酸-乙酰輔酶A途徑補償能量需求。因此，聯(lián)合靶向多個代謝通路（如LDHA+GLS抑制劑）或代