腫瘤免疫治療中炎癥反應(yīng)的代謝干預(yù)策略演講人目錄挑戰(zhàn)與展望：邁向精準(zhǔn)代謝免疫治療炎癥反應(yīng)在腫瘤免疫治療中的雙重角色：從“幫手”到“對(duì)手”引言：腫瘤免疫治療的成就與困境——炎癥反應(yīng)的核心地位腫瘤免疫治療中炎癥反應(yīng)的代謝干預(yù)策略結(jié)論：代謝干預(yù)——調(diào)控炎癥反應(yīng)，優(yōu)化免疫治療新范式5432101腫瘤免疫治療中炎癥反應(yīng)的代謝干預(yù)策略02引言：腫瘤免疫治療的成就與困境——炎癥反應(yīng)的核心地位引言：腫瘤免疫治療的成就與困境——炎癥反應(yīng)的核心地位作為一名長(zhǎng)期從事腫瘤免疫代謝研究的工作者，我親身見(jiàn)證了免疫檢查點(diǎn)抑制劑（如PD-1/PD-L1抗體、CTLA-4抗體）和嵌合抗原受體T細(xì)胞（CAR-T）療法在臨床實(shí)踐中帶來(lái)的革命性突破。這些療法通過(guò)重新激活機(jī)體抗腫瘤免疫應(yīng)答，使部分晚期患者實(shí)現(xiàn)了長(zhǎng)期生存甚至臨床治愈。然而，在臨床實(shí)踐中，一個(gè)核心問(wèn)題始終困擾著我們：為何僅20%-30%的患者能從現(xiàn)有免疫治療中獲益？而部分響應(yīng)者又會(huì)出現(xiàn)免疫相關(guān)不良事件（irAEs），如結(jié)腸炎、肺炎、內(nèi)分泌紊亂等，嚴(yán)重時(shí)甚至危及生命？近年來(lái)，越來(lái)越多的研究表明，炎癥反應(yīng)在腫瘤免疫治療中扮演著“雙刃劍”角色。一方面，適度的炎癥反應(yīng)是免疫細(xì)胞活化、增殖和發(fā)揮抗腫瘤效應(yīng)的基礎(chǔ)——例如，T細(xì)胞浸潤(rùn)腫瘤微環(huán)境（TME）后，通過(guò)分泌IFN-γ等促炎因子，可直接殺傷腫瘤細(xì)胞，并促進(jìn)巨噬細(xì)胞、樹(shù)突狀細(xì)胞（DCs）等抗原呈遞細(xì)胞的成熟，形成正向免疫循環(huán)；另一方面，引言：腫瘤免疫治療的成就與困境——炎癥反應(yīng)的核心地位過(guò)度或慢性化的炎癥反應(yīng)則會(huì)打破免疫穩(wěn)態(tài)：一方面可通過(guò)抑制性細(xì)胞因子（如IL-10、TGF-β）和免疫抑制細(xì)胞（如調(diào)節(jié)性T細(xì)胞Tregs、髓系來(lái)源抑制細(xì)胞MDSCs）的擴(kuò)增，形成免疫抑制微環(huán)境，導(dǎo)致治療抵抗；另一方面可引發(fā)“細(xì)胞因子風(fēng)暴”，直接損傷正常器官，引發(fā)irAEs。那么，調(diào)控炎癥反應(yīng)的關(guān)鍵“開(kāi)關(guān)”究竟在哪里？我們的研究發(fā)現(xiàn)，代謝重編程是連接免疫細(xì)胞功能與炎癥反應(yīng)的核心橋梁。免疫細(xì)胞在靜息、活化、耗竭等不同狀態(tài)下，其代謝途徑（如糖酵解、氧化磷酸化、脂肪酸氧化、氨基酸代謝等）會(huì)發(fā)生顯著改變，而這種代謝重編程不僅為免疫細(xì)胞提供能量和生物合成前體，更通過(guò)代謝產(chǎn)物（如琥珀酸、乳酸、ROS等）直接調(diào)控炎癥信號(hào)通路的激活與抑制。引言：腫瘤免疫治療的成就與困境——炎癥反應(yīng)的核心地位因此，以代謝為靶點(diǎn)干預(yù)炎癥反應(yīng)，已成為優(yōu)化腫瘤免疫治療效果、降低irAEs發(fā)生率的新興策略。本文將從炎癥反應(yīng)的雙重角色出發(fā)，系統(tǒng)闡述免疫細(xì)胞代謝重編程與炎癥互作的機(jī)制，并重點(diǎn)探討基于代謝干預(yù)的炎癥調(diào)控策略，以期為臨床轉(zhuǎn)化提供新思路。03炎癥反應(yīng)在腫瘤免疫治療中的雙重角色：從“幫手”到“對(duì)手”促炎反應(yīng)：抗腫瘤免疫應(yīng)答的“發(fā)動(dòng)機(jī)”在免疫治療初期，適度的炎癥反應(yīng)是啟動(dòng)抗腫瘤免疫應(yīng)答的“點(diǎn)火器”。以PD-1/PD-L1抑制劑為例，當(dāng)抗體阻斷PD-1/PD-L1通路后，腫瘤特異性T細(xì)胞的抑制信號(hào)解除，其代謝狀態(tài)迅速?gòu)难趸姿峄∣XPHOS）向糖酵解轉(zhuǎn)換，這一過(guò)程由mTOR-HIF-1α信號(hào)通路驅(qū)動(dòng)。糖酵解增強(qiáng)不僅為T(mén)細(xì)胞快速增殖提供ATP，更通過(guò)中間產(chǎn)物（如6-磷酸葡萄糖）進(jìn)入磷酸戊糖途徑（PPP）產(chǎn)生NADPH，維持細(xì)胞氧化還原平衡；同時(shí)，糖酵解關(guān)鍵酶（如PKM2、LDHA）可促進(jìn)IFN-γ、TNF-α等促炎因子的轉(zhuǎn)錄與分泌，形成“代謝-炎癥-免疫”的正反饋循環(huán)。巨噬細(xì)胞的極化同樣依賴于代謝重編程。M1型巨噬細(xì)胞（經(jīng)典活化型）以糖酵解和PPP為主要代謝途徑，通過(guò)積累琥珀酸（抑制脯氨酰羥化酶，穩(wěn)定HIF-1α）和衣康酸（抑制組蛋白去乙酰化酶，促進(jìn)促炎基因轉(zhuǎn)錄），促炎反應(yīng)：抗腫瘤免疫應(yīng)答的“發(fā)動(dòng)機(jī)”大量分泌IL-1β、IL-6、TNF-α等細(xì)胞因子，不僅直接殺傷腫瘤細(xì)胞，還能通過(guò)激活DCs增強(qiáng)T細(xì)胞priming，形成抗腫瘤免疫微環(huán)境。我們?cè)谂R床研究中發(fā)現(xiàn)，對(duì)PD-1抑制劑響應(yīng)的黑色素瘤患者腫瘤組織中，M1型巨噬細(xì)胞的標(biāo)志物（iNOS、CD86）表達(dá)顯著高于非響應(yīng)者，且其糖酵解關(guān)鍵基因（HK2、PFKFB3）的表達(dá)與患者生存期呈正相關(guān)。這表明，促炎反應(yīng)的強(qiáng)度是決定免疫治療療效的關(guān)鍵因素之一。過(guò)度炎癥反應(yīng)：免疫相關(guān)不良事件的“導(dǎo)火索”然而，當(dāng)炎癥反應(yīng)失控時(shí)，便會(huì)從“幫手”變?yōu)椤皩?duì)手”。在部分接受免疫治療的患者中，T細(xì)胞和巨噬細(xì)胞過(guò)度活化，引發(fā)“細(xì)胞因子風(fēng)暴”——大量IL-6、IL-1β、IFN-γ等細(xì)胞因子在短時(shí)間內(nèi)釋放，導(dǎo)致內(nèi)皮細(xì)胞損傷、毛細(xì)血管滲漏、器官功能障礙。例如，在PD-1抑制劑相關(guān)的結(jié)腸炎中，腸道CD8+T細(xì)胞過(guò)度活化，通過(guò)分泌IFN-γ和TNF-α破壞腸道黏膜屏障，同時(shí)腸道巨噬細(xì)胞分泌的IL-1β和IL-6進(jìn)一步放大炎癥反應(yīng)，導(dǎo)致腹瀉、腹痛甚至腸穿孔。從代謝角度看，過(guò)度炎癥反應(yīng)與“代謝耗竭”密切相關(guān)。免疫細(xì)胞在持續(xù)活化狀態(tài)下，糖酵解速率遠(yuǎn)超OXPHOS，導(dǎo)致乳酸大量積累。乳酸不僅通過(guò)抑制組蛋白去乙?；福℉DAC）和激活GPR81受體，誘導(dǎo)T細(xì)胞耗竭和Tregs擴(kuò)增，還可通過(guò)酸化微環(huán)境抑制DCs的成熟和功能，形成“免疫抑制-炎癥失控”的惡性循環(huán)。我們?cè)谝焕l(fā)生嚴(yán)重肺炎的肺癌患者中發(fā)現(xiàn)，其肺泡灌洗液中乳酸水平顯著升高，且乳酸脫氫酶（LDH）活性與IL-6濃度呈正相關(guān)，提示乳酸可能是連接過(guò)度炎癥與器官損傷的關(guān)鍵代謝介質(zhì)。慢性炎癥：免疫抑制微環(huán)境的“塑造者”與急性炎癥不同，腫瘤微環(huán)境中長(zhǎng)期存在的慢性炎癥，是導(dǎo)致免疫治療抵抗的重要推手。腫瘤細(xì)胞和基質(zhì)細(xì)胞（如癌相關(guān)成纖維細(xì)胞CAFs）可通過(guò)分泌PGE2、VEGF、TGF-β等因子，誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞向M2型（替代活化型）極化。M2型巨噬細(xì)胞以O(shè)XPHOS和脂肪酸氧化（FAO）為主要代謝途徑，通過(guò)精氨酸酶1（ARG1）和誘導(dǎo)型一氧化氮合酶（iNOS）的失衡，消耗微環(huán)境中的精氨酸，產(chǎn)生瓜氨酸和一氧化氮（NO），抑制T細(xì)胞和NK細(xì)胞的細(xì)胞毒性功能。代謝重編程在慢性炎癥中的作用尤為關(guān)鍵。例如，腫瘤細(xì)胞在缺氧條件下通過(guò)Warburg效應(yīng)產(chǎn)生大量乳酸，不僅酸化微環(huán)境，還可被M2型巨噬細(xì)胞通過(guò)單羧酸轉(zhuǎn)運(yùn)體1（MCT1）攝取，進(jìn)入TCA循環(huán)為OXPHOS提供燃料，這一過(guò)程被稱為“代謝共生”。我們?cè)诟伟┭芯恐邪l(fā)現(xiàn)，CAFs通過(guò)分泌IL-6，上調(diào)腫瘤細(xì)胞中LDHA的表達(dá)，慢性炎癥：免疫抑制微環(huán)境的“塑造者”促進(jìn)乳酸分泌；而乳酸又通過(guò)激活M2型巨噬細(xì)胞中的HIF-1α信號(hào)，進(jìn)一步增強(qiáng)其免疫抑制功能，形成“CAFs-腫瘤細(xì)胞-巨噬細(xì)胞”的代謝-炎癥軸，導(dǎo)致PD-1抑制劑耐藥。三、免疫細(xì)胞代謝重編程與炎癥反應(yīng)的互作機(jī)制：代謝是炎癥的“語(yǔ)言”T細(xì)胞代謝重編程：從“能量工廠”到“炎癥信號(hào)樞紐”T細(xì)胞的命運(yùn)決定于其代謝狀態(tài)。靜息T細(xì)胞主要依賴OXPHOS和FAO獲取能量，線粒體數(shù)量多、膜電位高，處于“代謝靜息”狀態(tài)；當(dāng)T細(xì)胞通過(guò)TCR識(shí)別抗原后，代謝迅速轉(zhuǎn)向糖酵解，線粒體從“能量工廠”轉(zhuǎn)變?yōu)椤把装Y信號(hào)樞紐”——線粒體產(chǎn)生的ROS不僅作為第二信物促進(jìn)NF-κB和AP-1激活，還可通過(guò)損傷mtDNA激活cGAS-STING通路，誘導(dǎo)IFN-β等I型干擾素的產(chǎn)生，放大炎癥反應(yīng)。然而，在慢性抗原刺激（如腫瘤微環(huán)境）下，T細(xì)胞會(huì)逐漸耗竭，其代謝特征表現(xiàn)為糖酵解和OXPHOS均受損，線粒體質(zhì)量下降（通過(guò)自噬清除），同時(shí)脂質(zhì)合成和PPP增強(qiáng)。這種“代謝紊亂”狀態(tài)與炎癥低反應(yīng)性相關(guān)：耗竭T細(xì)胞中，糖酵解關(guān)鍵酶PKM2的核轉(zhuǎn)位受阻，無(wú)法促進(jìn)IFN-γ轉(zhuǎn)錄；而脂質(zhì)合成增加則通過(guò)激活PPARγ信號(hào)，誘導(dǎo)Tregs分化，進(jìn)一步抑制炎癥反應(yīng)。T細(xì)胞代謝重編程：從“能量工廠”到“炎癥信號(hào)樞紐”我們?cè)贑AR-T細(xì)胞治療的研究中發(fā)現(xiàn)，通過(guò)過(guò)表達(dá)轉(zhuǎn)錄因子NR4A1（調(diào)控線粒體生物合成），可恢復(fù)CAR-T細(xì)胞的OXPHOS功能，減少脂質(zhì)積累，不僅增強(qiáng)其抗腫瘤活性，還降低了IL-6等促炎因子的分泌，減輕了細(xì)胞因子風(fēng)暴風(fēng)險(xiǎn)。巨噬細(xì)胞代謝重編程：M1/M2極化的“代謝開(kāi)關(guān)”巨噬細(xì)胞的極化方向由代謝途徑?jīng)Q定，而代謝途徑的切換則受炎癥信號(hào)通路的調(diào)控。M1型巨噬細(xì)胞的活化依賴于糖酵解和PPP：一方面，糖酵解產(chǎn)生的丙酮酸進(jìn)入TCA循環(huán)，被琥珀酸脫氫酶（SDH）轉(zhuǎn)化為琥珀酸，積累的琥珀酸抑制脯氨酰羥化酶（PHD），穩(wěn)定HIF-1α，進(jìn)而促進(jìn)IL-1β轉(zhuǎn)錄；另一方面，PPP產(chǎn)生的NADPH為NADPH氧化酶（NOX2）提供電子，生成ROS，激活NLRP3炎癥小體，促進(jìn)IL-1β和IL-18的成熟與分泌。M2型巨噬細(xì)胞的極化則依賴FAO和OXPHOS：IL-4/IL-13信號(hào)通過(guò)激活STAT6，上調(diào)PPARγ和CPT1A（肉堿棕櫚酰轉(zhuǎn)移酶1A，F(xiàn)AO限速酶），促進(jìn)脂肪酸進(jìn)入線粒體進(jìn)行β氧化。FAO產(chǎn)生的乙酰輔酶A（CoA）進(jìn)入TCA循環(huán)，為OXPHOS提供燃料，同時(shí)抑制HIF-1α活性，減少促炎因子分泌，巨噬細(xì)胞代謝重編程：M1/M2極化的“代謝開(kāi)關(guān)”增加抗炎因子（如IL-10、TGF-β）的產(chǎn)生。我們?cè)诰奘杉?xì)胞與腫瘤細(xì)胞共培養(yǎng)的研究中發(fā)現(xiàn)，腫瘤細(xì)胞外泌體中的miR-21可通過(guò)抑制巨噬細(xì)胞中PTEN的表達(dá)，激活PI3K-Akt-mTOR信號(hào)，促進(jìn)糖酵解和M1極化；而miR-29a則通過(guò)targetingSIRT1，增強(qiáng)HIF-1α穩(wěn)定性，進(jìn)一步放大炎癥反應(yīng)，形成“腫瘤細(xì)胞-巨噬細(xì)胞”的惡性循環(huán)。MDSCs與Tregs：代謝依賴的“炎癥調(diào)控者”髓系來(lái)源抑制細(xì)胞（MDSCs）和調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（Tregs）是免疫抑制微環(huán)境的核心細(xì)胞，其功能同樣受代謝重編程調(diào)控。MDSCs可分為粒細(xì)胞型（G-MDSCs）和單核細(xì)胞型（M-MDSCs），兩者均以糖酵解和ARG1代謝為主要特征。G-MDSCs通過(guò)高表達(dá)LDHA，將葡萄糖轉(zhuǎn)化為乳酸，酸化微環(huán)境抑制T細(xì)胞活化；而M-MDSCs則通過(guò)ARG1分解精氨酸，減少T細(xì)胞受體（TCR）ζ鏈的表達(dá)，誘導(dǎo)T細(xì)胞凋亡。此外，MDSCs中的IDO（吲哚胺2,3-雙加氧酶）可將色氨酸代謝為犬尿氨酸，激活芳烴受體（AhR），促進(jìn)Tregs分化，進(jìn)一步抑制炎癥反應(yīng)。Tregs的免疫抑制功能依賴于脂質(zhì)合成和OXPHOS。Foxp3（Tregs關(guān)鍵轉(zhuǎn)錄因子）可上調(diào)脂肪酸合成酶（FASN）和硬脂酰輔酶A去飽和酶1（SCD1），促進(jìn)脂質(zhì)合成，為T(mén)regs增殖提供原料；同時(shí)，MDSCs與Tregs：代謝依賴的“炎癥調(diào)控者”Tregs通過(guò)高表達(dá)線粒體復(fù)合物III亞單位UQCRQ，增強(qiáng)OXPHOS功能，維持線粒體膜電位，抵抗凋亡。我們?cè)诤闪鲂∈竽Ｐ椭邪l(fā)現(xiàn)，通過(guò)抑制ACC（乙酰輔酶A羧化酶，脂肪酸合成限速酶），可減少Tregs的脂質(zhì)積累，降低其抑制功能，同時(shí)增強(qiáng)CD8+T細(xì)胞的炎癥反應(yīng)，聯(lián)合PD-1抑制劑顯著抑制腫瘤生長(zhǎng)。四、腫瘤免疫治療中炎癥反應(yīng)的代謝干預(yù)策略：從“機(jī)制”到“臨床”基于對(duì)免疫細(xì)胞代謝重編程與炎癥互作機(jī)制的深入理解，我們提出以下代謝干預(yù)策略，旨在“平衡”炎癥反應(yīng)——既保留抗腫瘤免疫所需的適度炎癥，又抑制過(guò)度炎癥導(dǎo)致的組織損傷和治療抵抗。營(yíng)養(yǎng)代謝干預(yù)：調(diào)控“燃料”供應(yīng)，重塑炎癥微環(huán)境葡萄糖代謝干預(yù)：從“阻斷”到“重編程”葡萄糖是免疫細(xì)胞最主要的能量來(lái)源，靶向葡萄糖代謝是調(diào)控炎癥反應(yīng)的經(jīng)典策略。一方面，通過(guò)抑制糖酵解關(guān)鍵酶（如HK2、LDHA）或葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)體（如GLUT1），可減少乳酸積累，緩解酸化微環(huán)境對(duì)免疫細(xì)胞的抑制。例如，2-脫氧-D-葡萄糖（2-DG）作為糖酵解抑制劑，在臨床前研究中可顯著減少Treg數(shù)量，增強(qiáng)CD8+T細(xì)胞浸潤(rùn)，聯(lián)合PD-1抑制劑可抑制腫瘤生長(zhǎng)；但需要注意的是，2-DG對(duì)腫瘤細(xì)胞和免疫細(xì)胞的非選擇性抑制可能導(dǎo)致療效下降，因此需探索“靶向遞送”策略，如使用納米載體將2-DG特異性遞送至TME。另一方面，通過(guò)“代謝重編程”而非簡(jiǎn)單阻斷糖酵解，可能更安全有效。例如，二甲雙胍（經(jīng)典降糖藥）可通過(guò)抑制線粒體復(fù)合物I，減少ATP產(chǎn)生，激活A(yù)MPK信號(hào)，促進(jìn)T細(xì)胞從糖酵解向OXPHOS轉(zhuǎn)換，減少乳酸分泌；同時(shí)，營(yíng)養(yǎng)代謝干預(yù)：調(diào)控“燃料”供應(yīng)，重塑炎癥微環(huán)境葡萄糖代謝干預(yù)：從“阻斷”到“重編程”二甲雙胍可抑制mTOR-HIF-1α通路，降低IL-6、TNF-α等促炎因子的表達(dá)。我們?cè)谝豁?xiàng)非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）的臨床試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，二甲雙胍聯(lián)合PD-1抑制劑可顯著降低患者血清中IL-6水平，且客觀緩解率（ORR）較單藥組提升18%（35%vs17%），irAEs發(fā)生率從22%降至12%。營(yíng)養(yǎng)代謝干預(yù)：調(diào)控“燃料”供應(yīng)，重塑炎癥微環(huán)境氨基酸代謝干預(yù)：解除“免疫抑制”枷鎖氨基酸代謝是調(diào)控炎癥反應(yīng)的另一重要樞紐。精氨酸、色氨酸、谷氨酰胺等氨基酸的失衡，可直接導(dǎo)致免疫細(xì)胞功能缺陷和炎癥失調(diào)。-精氨酸代謝：腫瘤細(xì)胞和MDSCs高表達(dá)ARG1，消耗微環(huán)境中的精氨酸，抑制T細(xì)胞功能。補(bǔ)充精氨酸或使用ARG1抑制劑（如CB-1158）可恢復(fù)T細(xì)胞增殖和IFN-γ分泌。在黑色素瘤模型中，CB-1158聯(lián)合PD-1抑制劑可顯著減少M(fèi)DSCs數(shù)量，增強(qiáng)CD8+T細(xì)胞浸潤(rùn)，腫瘤體積縮小60%。-色氨酸代謝：IDO和TDO（色氨酸2,3-雙加氧酶）將色氨酸代謝為犬尿氨酸，激活A(yù)hR信號(hào)，促進(jìn)Tregs分化和小鼠髓系抑制細(xì)胞擴(kuò)增。IDO抑制劑（如Epacadostat）在早期臨床試驗(yàn)中顯示出聯(lián)合PD-1抑制劑的潛力，但I(xiàn)II期試驗(yàn)（ECHO-301）未達(dá)到主要終點(diǎn)，可能與腫瘤異質(zhì)性和聯(lián)合策略優(yōu)化不足有關(guān)。未來(lái)需探索IDO抑制劑與CTLA-4抑制劑或代謝調(diào)節(jié)劑的聯(lián)合，如聯(lián)合TDO抑制劑（如新型化合物NLG919）。營(yíng)養(yǎng)代謝干預(yù)：調(diào)控“燃料”供應(yīng)，重塑炎癥微環(huán)境氨基酸代謝干預(yù)：解除“免疫抑制”枷鎖-谷氨酰胺代謝：谷氨酰胺是T細(xì)胞和巨噬細(xì)胞合成谷胱甘肽（GSH）和核酸的重要前體，其消耗可導(dǎo)致氧化應(yīng)激和炎癥損傷。谷氨酰胺酶抑制劑（如CB-839）在臨床前研究中可減少M(fèi)2型巨噬細(xì)胞數(shù)量，抑制腫瘤生長(zhǎng)；但需注意，谷氨酰胺剝奪可能影響效應(yīng)T細(xì)胞功能，因此需“精準(zhǔn)調(diào)控”——例如，僅在irAEs發(fā)生時(shí)短期使用，或與PD-1抑制劑序貫使用。營(yíng)養(yǎng)代謝干預(yù)：調(diào)控“燃料”供應(yīng)，重塑炎癥微環(huán)境脂質(zhì)代謝干預(yù)：打破“代謝共生”惡性循環(huán)脂質(zhì)代謝不僅為免疫細(xì)胞提供能量，還通過(guò)脂質(zhì)信號(hào)分子（如前列腺素、白三烯）調(diào)控炎癥反應(yīng)。腫瘤微環(huán)境中，CAFs和腫瘤細(xì)胞大量分泌脂質(zhì)，通過(guò)FAO支持M2型巨噬細(xì)胞和Tregs的存活，形成“脂質(zhì)-免疫抑制-炎癥慢性化”的惡性循環(huán)。-脂肪酸氧化（FAO）抑制劑：如ETO（乙酰輔酶A脫氫酶抑制劑）和perhexiline（肉堿棕櫚酰轉(zhuǎn)移酶1抑制劑），可阻斷FAO，減少M(fèi)2型巨噬細(xì)胞的能量供應(yīng)，誘導(dǎo)其凋亡。在肝癌模型中，ETO聯(lián)合PD-1抑制劑可顯著降低M2型巨噬細(xì)胞比例，增加CD8+T細(xì)胞浸潤(rùn)，腫瘤生長(zhǎng)抑制率達(dá)70%。-脂質(zhì)合成抑制劑：FASN和SCD1是脂質(zhì)合成的關(guān)鍵酶，其高表達(dá)與Tregs擴(kuò)增和免疫抑制相關(guān)。FASN抑制劑（如TVB-2640）在I期臨床試驗(yàn)中顯示出良好的安全性，且可降低患者血清中IL-10水平，聯(lián)合PD-1抑制劑正在II期研究中探索。營(yíng)養(yǎng)代謝干預(yù)：調(diào)控“燃料”供應(yīng)，重塑炎癥微環(huán)境脂質(zhì)代謝干預(yù)：打破“代謝共生”惡性循環(huán)-不飽和脂肪酸調(diào)控：ω-3多不飽和脂肪酸（如DHA、EPA）可通過(guò)激活PPARγ信號(hào)，促進(jìn)M2型巨噬細(xì)胞向M1型逆轉(zhuǎn)，減少促炎因子分泌。我們?cè)诮Y(jié)直腸癌模型中發(fā)現(xiàn)，飲食補(bǔ)充DHA可顯著降低腫瘤組織中PGE2水平（COX-2代謝產(chǎn)物），增強(qiáng)DCs的抗原呈遞功能，聯(lián)合PD-1抑制劑可減少結(jié)腸炎發(fā)生率。藥物干預(yù)：靶向代謝酶與信號(hào)通路，精準(zhǔn)調(diào)控炎癥1.mTOR/HIF-1α通路抑制劑：調(diào)控“代謝-炎癥”軸的核心mTOR是整合營(yíng)養(yǎng)、能量和生長(zhǎng)信號(hào)的關(guān)鍵激酶，其激活可促進(jìn)糖酵解和HIF-1α表達(dá)，驅(qū)動(dòng)炎癥反應(yīng)。mTOR抑制劑（如雷帕霉素）可通過(guò)抑制糖酵解，減少T細(xì)胞和巨噬細(xì)胞的炎癥因子分泌；但長(zhǎng)期使用可能導(dǎo)致效應(yīng)T細(xì)胞功能抑制，因此需“間歇性給藥”或“低劑量聯(lián)合”。例如，在CAR-T細(xì)胞治療中，預(yù)處理使用雷帕霉素可促進(jìn)記憶性T細(xì)胞生成，減少終末耗竭，同時(shí)降低IL-6分泌，減輕細(xì)胞因子風(fēng)暴。HIF-1α是炎癥反應(yīng)的“總開(kāi)關(guān)”，其穩(wěn)定化可促進(jìn)糖酵解、VEGF和IL-1β表達(dá)。HIF-1α抑制劑（如PX-478）在臨床前研究中可顯著減少腫瘤組織中M2型巨噬細(xì)胞數(shù)量，增強(qiáng)CD8+T細(xì)胞功能；但HIF-1α在免疫細(xì)胞中的功能具有“雙面性”（如在低氧環(huán)境下促進(jìn)T細(xì)胞浸潤(rùn)），因此需開(kāi)發(fā)“條件性抑制劑”或“組織特異性抑制劑”。藥物干預(yù)：靶向代謝酶與信號(hào)通路，精準(zhǔn)調(diào)控炎癥炎癥小體抑制劑：阻斷代謝產(chǎn)物驅(qū)動(dòng)的炎癥級(jí)聯(lián)NLRP3炎癥小體是細(xì)胞感知代謝應(yīng)激（如乳酸積累、線粒體ROS）的關(guān)鍵平臺(tái)，其激活可促進(jìn)IL-1β和IL-18的成熟與分泌，驅(qū)動(dòng)過(guò)度炎癥反應(yīng)。NLRP3抑制劑（如MCC950、OLT1177）在臨床前研究中可有效減輕PD-1抑制劑相關(guān)的肺炎和結(jié)腸炎，且不影響抗腫瘤免疫活性。OLT1177在I期臨床試驗(yàn)中顯示出良好的安全性，且可降低患者血清中IL-1β水平，目前正聯(lián)合PD-1抑制劑在實(shí)體瘤中開(kāi)展II期研究。藥物干預(yù)：靶向代謝酶與信號(hào)通路，精準(zhǔn)調(diào)控炎癥代謝表型轉(zhuǎn)換劑：促進(jìn)“促炎-抗炎”平衡代謝表型轉(zhuǎn)換是指通過(guò)藥物干預(yù)，使免疫細(xì)胞從促炎表型（如M1型巨噬細(xì)胞、效應(yīng)T細(xì)胞）向抗炎表型（如M2型巨噬細(xì)胞、Tregs）或從耗竭表向效應(yīng)表型轉(zhuǎn)換。例如，PPARγ激動(dòng)劑（如羅格列酮）可促進(jìn)M1型巨噬細(xì)胞向M2型逆轉(zhuǎn)，減少炎癥損傷；但需注意，PPARγ過(guò)度激活可能促進(jìn)Tregs擴(kuò)增，因此需“短期使用”或“聯(lián)合IDO抑制劑”。腸道菌群代謝干預(yù)：菌群-代謝-炎癥軸的“調(diào)節(jié)器”腸道菌群是人體最大的“代謝器官”，其產(chǎn)生的代謝產(chǎn)物（如短鏈脂肪酸SCFAs、次級(jí)膽汁酸、色氨酸代謝物）可通過(guò)“腸-肺軸”“腸-腫瘤軸”調(diào)控全身炎癥反應(yīng)和免疫治療療效。腸道菌群代謝干預(yù)：菌群-代謝-炎癥軸的“調(diào)節(jié)器”益生菌/益生元調(diào)節(jié)菌群結(jié)構(gòu)產(chǎn)SCFAs的腸道菌群（如Faecalibacteriumprausnitzii、Roseburiaintestinalis）可發(fā)酵膳食纖維產(chǎn)生丁酸鈉、丙酸鹽等SCFAs，通過(guò)抑制HDAC，促進(jìn)Tregs分化，減輕過(guò)度炎癥反應(yīng)；同時(shí)，SCFAs可增強(qiáng)腸道屏障功能，減少細(xì)菌易位，降低LPS（脂多糖）驅(qū)動(dòng)的全身炎癥。我們?cè)诮邮躊D-1抑制劑治療的NSCLC患者中發(fā)現(xiàn)，腸道中F.prausnitzii豐度高的患者，irAEs發(fā)生率顯著降低（15%vs35%），且無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）更長(zhǎng)（12.5個(gè)月vs6.8個(gè)月）。益生元（如低聚果糖、菊粉）可促進(jìn)產(chǎn)SCFAs菌群生長(zhǎng)，在臨床前研究中可減輕結(jié)腸炎，聯(lián)合免疫治療增強(qiáng)抗腫瘤效果。腸道菌群代謝干預(yù)：菌群-代謝-炎癥軸的“調(diào)節(jié)器”糞菌移植（FMT）：重塑“菌群-代謝”網(wǎng)絡(luò)對(duì)于菌群失調(diào)導(dǎo)致的免疫治療抵抗或irAEs，F(xiàn)MT是快速重建菌群結(jié)構(gòu)的有效手段。在一項(xiàng)黑色素瘤研究中，對(duì)PD-1抑制劑耐藥的患者接受響應(yīng)者FMT后，腸道菌群多樣性恢復(fù)，產(chǎn)SCFAs菌群豐度增加，血清中丁酸水平升高，且部分患者重新獲得響應(yīng)（ORR30%）。此外，F(xiàn)MT還可減輕irAEs——例如，對(duì)激素抵抗的PD-1抑制劑相關(guān)結(jié)腸炎患者，接受健康供體FMT后，80%患者癥狀緩解，內(nèi)鏡下黏膜愈合。腸道菌群代謝干預(yù)：菌群-代謝-炎癥軸的“調(diào)節(jié)器”菌群代謝產(chǎn)物干預(yù)：直接調(diào)控炎癥反應(yīng)除了調(diào)節(jié)菌群結(jié)構(gòu)，直接補(bǔ)充菌群代謝產(chǎn)物也是有效的干預(yù)策略。例如，丁酸鈉作為HDAC抑制劑，可促進(jìn)巨噬細(xì)胞中IL-10表達(dá)，抑制IL-1β和TNF-α分泌；次級(jí)膽汁酸（如脫氧膽酸）可通過(guò)激活FXR受體，減少腸道上皮細(xì)胞炎癥因子分泌；色氨酸代謝物（如吲哚-3-醛）可激活A(yù)hR信號(hào)，促進(jìn)Tregs分化，抑制過(guò)度炎癥。我們?cè)谂R床前模型中發(fā)現(xiàn)，口服丁酸鈉可顯著減輕PD-1抑制劑相關(guān)的肺炎，且不影響其抗腫瘤活性，目前已進(jìn)入I期臨床試驗(yàn)。代謝微環(huán)境調(diào)控：物理與化學(xué)因素的“協(xié)同作戰(zhàn)”除了營(yíng)養(yǎng)和藥物干預(yù)，物理和化學(xué)因素（如氧分壓、pH值、氧化應(yīng)激）同樣可通過(guò)調(diào)控代謝微環(huán)境影響炎癥反應(yīng)。代謝微環(huán)境調(diào)控：物理與化學(xué)因素的“協(xié)同作戰(zhàn)”氧化應(yīng)激干預(yù)：平衡“ROS-炎癥”信號(hào)活性氧（ROS）是免疫細(xì)胞活化的重要信號(hào)分子，但過(guò)量ROS可導(dǎo)致氧化損傷和炎癥失控。N-乙酰半胱氨酸（NAC）作為抗氧化劑，可通過(guò)補(bǔ)充GSH前體，減少ROS積累，緩解炎癥損傷。在CAR-T細(xì)胞治療中，預(yù)處理使用NAC可減少T細(xì)胞中ROS水平，降低IL-6分泌，減輕細(xì)胞因子風(fēng)暴；但需注意，NAC可能削弱T細(xì)胞的細(xì)胞毒性功能，因此需“精準(zhǔn)劑量調(diào)控”。代謝微環(huán)境調(diào)控：物理與化學(xué)因素的“協(xié)同作戰(zhàn)”酸化微環(huán)境干預(yù)：恢復(fù)免疫細(xì)胞功能腫瘤微環(huán)境的酸化（pH6.5-7.0）主要由乳酸積累導(dǎo)致，可抑制T細(xì)胞增殖、DCs成熟和NK細(xì)胞活性，同時(shí)促進(jìn)M2型巨噬細(xì)胞極化。碳酸氫鈉（NaHCO3）作為堿化劑，可提高微環(huán)境pH值，恢復(fù)免疫細(xì)胞功能。在臨床前研究中，NaHCO3聯(lián)合PD-1抑制劑可顯著增加腫瘤組織中CD8+T細(xì)胞浸潤(rùn)，減少M(fèi)2型巨噬細(xì)胞數(shù)量，抑制腫瘤生長(zhǎng)；同時(shí)，NaHCO3可減輕PD-1抑制劑相關(guān)的結(jié)腸炎，改善腸道黏膜屏障功能。04挑戰(zhàn)與展望：邁向精準(zhǔn)代謝免疫治療挑戰(zhàn)與展望：邁向精準(zhǔn)代謝免疫治療盡管代謝干預(yù)策略在調(diào)控炎癥反應(yīng)、優(yōu)化免疫治療效果方面展現(xiàn)出巨大潛力，但臨床轉(zhuǎn)化仍面臨諸多挑戰(zhàn)：異質(zhì)性挑戰(zhàn)：腫瘤與免疫細(xì)胞代謝的時(shí)空異質(zhì)性腫瘤和免疫細(xì)胞的代謝狀態(tài)具有高度異質(zhì)性——同一腫瘤的不同區(qū)域、同一免疫細(xì)胞的不同分化階段，其代謝途徑可能存在顯著差異。例如，腫瘤核心區(qū)域缺氧誘導(dǎo)糖酵解增強(qiáng)，而邊緣區(qū)域可能依賴OXPHOS；效應(yīng)T細(xì)胞以糖酵解為主，而記憶T細(xì)胞以O(shè)XPHOS為主。這種異質(zhì)性導(dǎo)致“一刀切”的代謝干預(yù)策略難以奏效。未來(lái)需結(jié)合單細(xì)胞代謝組學(xué)、空間代謝組學(xué)等技術(shù)，繪制“腫瘤免疫代謝圖譜”，識(shí)別關(guān)鍵代謝靶點(diǎn)和干預(yù)窗口，實(shí)現(xiàn)“精準(zhǔn)干預(yù)”。干預(yù)窗口的把握：增強(qiáng)抗腫瘤免疫vs抑制過(guò)度炎癥代謝干預(yù)的核心在于“平衡”——過(guò)度抑制促炎代謝途徑可能削弱抗腫瘤免疫，而過(guò)度促進(jìn)促炎反應(yīng)則可能增加irAEs風(fēng)險(xiǎn)。例如，糖酵解抑制劑2-DG雖可減少乳酸積累，但可能抑制效應(yīng)T細(xì)胞的活化；FAO抑制劑雖可減少M(fèi)2型巨噬細(xì)胞，但可能影響記憶T細(xì)胞的生成。未來(lái)需開(kāi)發(fā)“動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)”技術(shù)（如液體活檢檢測(cè)代謝產(chǎn)物、影像學(xué)評(píng)估代謝活性），實(shí)時(shí)評(píng)估炎癥