腫瘤免疫聯(lián)合治療新策略：TIGIT抑制劑的應(yīng)用演講人01腫瘤免疫聯(lián)合治療新策略：TIGIT抑制劑的應(yīng)用02引言：腫瘤免疫治療的現(xiàn)狀與TIGIT抑制劑的崛起03TIGIT的生物學(xué)特性與免疫調(diào)節(jié)機(jī)制04TIGIT抑制劑的研發(fā)歷程與單藥治療的局限性05TIGIT抑制劑聯(lián)合治療的策略與機(jī)制06TIGIT抑制劑聯(lián)合治療的臨床研究進(jìn)展07TIGIT抑制劑聯(lián)合治療的挑戰(zhàn)與未來(lái)展望08總結(jié)與展望目錄01腫瘤免疫聯(lián)合治療新策略：TIGIT抑制劑的應(yīng)用02引言：腫瘤免疫治療的現(xiàn)狀與TIGIT抑制劑的崛起引言：腫瘤免疫治療的現(xiàn)狀與TIGIT抑制劑的崛起腫瘤免疫治療通過激活機(jī)體自身免疫系統(tǒng)識(shí)別和殺傷腫瘤細(xì)胞，已成為繼手術(shù)、放療、化療、靶向治療后的第五大治療支柱。以PD-1/PD-L1抑制劑為代表的免疫檢查點(diǎn)抑制劑（ImmuneCheckpointInhibitors,ICIs）在多種實(shí)體瘤中取得了突破性進(jìn)展，部分患者甚至可實(shí)現(xiàn)長(zhǎng)期生存。然而，臨床實(shí)踐表明，僅約20%-30%的患者能從單藥ICI治療中獲益，而多數(shù)患者因原發(fā)性耐藥或繼發(fā)性耐藥最終進(jìn)展。這種“響應(yīng)率瓶頸”的核心原因在于腫瘤微環(huán)境（TumorMicroenvironment,TME）中復(fù)雜的免疫抑制網(wǎng)絡(luò)——除了PD-1/PD-L1通路外，其他免疫檢查點(diǎn)分子如CTLA-4、LAG-3、TIM-3等也在腫瘤免疫逃逸中扮演重要角色。引言：腫瘤免疫治療的現(xiàn)狀與TIGIT抑制劑的崛起近年來(lái)，T細(xì)胞免疫球蛋白和ITIM結(jié)構(gòu)域蛋白（T-cellimmunoglobulinandITIMdomain,TIGIT）作為新興的免疫檢查點(diǎn)，逐漸成為腫瘤免疫聯(lián)合治療的研究熱點(diǎn)。TIGIT高表達(dá)于活化的T細(xì)胞、NK細(xì)胞及調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（Tregs），通過與配體CD155（PVR）、CD112（PVRL2）結(jié)合，抑制NK細(xì)胞細(xì)胞毒性及CD8+T細(xì)胞活化，同時(shí)促進(jìn)Tregs功能，形成多重免疫抑制效應(yīng)。作為PD-1/PD-L1通路的“協(xié)同抑制者”，TIGIT抑制劑與現(xiàn)有ICIs的聯(lián)合策略，有望通過解除雙重免疫抑制，顯著提升抗腫瘤療效。作為一名長(zhǎng)期從事腫瘤免疫臨床與基礎(chǔ)研究的工作者，我親歷了PD-1抑制劑從“明星藥物”到“困境突破”的全過程。在臨床工作中，我們常遇到這樣的患者：PD-L1高表達(dá)，一線接受PD-1抑制劑治療后短期內(nèi)即進(jìn)展，腫瘤負(fù)荷迅速攀升。引言：腫瘤免疫治療的現(xiàn)狀與TIGIT抑制劑的崛起這類患者的治療困境，正是推動(dòng)我們探索新靶點(diǎn)的直接動(dòng)力。而TIGIT抑制劑的研發(fā)進(jìn)展，為破解這一難題提供了全新的視角。本文將從TIGIT的生物學(xué)特性、單藥治療局限性、聯(lián)合治療策略及臨床研究進(jìn)展等維度，系統(tǒng)闡述TIGIT抑制劑在腫瘤免疫聯(lián)合治療中的應(yīng)用價(jià)值與未來(lái)方向。03TIGIT的生物學(xué)特性與免疫調(diào)節(jié)機(jī)制TIGIT的發(fā)現(xiàn)、結(jié)構(gòu)特征與表達(dá)調(diào)控TIGIT（基因名：TIGIT）屬于免疫球蛋白超家族（IgSF），是CD28家族的新成員，于2009年由Yu等人在研究NK細(xì)胞受體時(shí)首次發(fā)現(xiàn)。其基因位于人類染色體3q13.31，編碼含322個(gè)氨基酸的I型跨膜蛋白，胞外段含一個(gè)V型Ig結(jié)構(gòu)域，跨區(qū)段含一個(gè)跨膜區(qū)，胞內(nèi)段含一個(gè)免疫受體酪氨酸抑制基序（ITIM）和一個(gè)免疫受體酪氨酸轉(zhuǎn)換基序（ITSM）。這種獨(dú)特的結(jié)構(gòu)賦予了TIGIT“雙向調(diào)節(jié)”能力：ITIM結(jié)構(gòu)域招募磷酸酶（如SHP-1/SHP-2）抑制細(xì)胞活化信號(hào)，而ITSM結(jié)構(gòu)域可結(jié)合含有免疫受體酪氨酸活化基序（ITAM）的適配蛋白（如DNAM-1），競(jìng)爭(zhēng)性阻斷活化信號(hào)傳導(dǎo)。TIGIT的發(fā)現(xiàn)、結(jié)構(gòu)特征與表達(dá)調(diào)控在生理?xiàng)l件下，TIGIT主要表達(dá)于活化的CD8+T細(xì)胞、CD4+T細(xì)胞（包括Tregs）、NK細(xì)胞及記憶T細(xì)胞。其表達(dá)受多重因素調(diào)控：T細(xì)胞受體（TCR）刺激、細(xì)胞因子（如IL-2、IL-15、IL-12）可上調(diào)TIGIT表達(dá)；而腫瘤微環(huán)境中的免疫抑制因子（如TGF-β、腺苷）則通過STAT3信號(hào)通路增強(qiáng)TIGIT的持續(xù)性表達(dá)。值得注意的是，TIGIT在腫瘤浸潤(rùn)淋巴細(xì)胞（TILs）中的表達(dá)水平顯著高于外周血淋巴細(xì)胞，且與腫瘤負(fù)荷、轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)呈正相關(guān)——這一現(xiàn)象提示TIGIT可能參與腫瘤免疫逃逸。TIGIT的配體網(wǎng)絡(luò)與相互作用TIGIT的配體主要包括CD155（PVR，脊髓灰質(zhì)炎病毒受體）和CD112（PVRL2，Nectin-2），二者均為IgSF成員，廣泛表達(dá)于腫瘤細(xì)胞、抗原提呈細(xì)胞（APCs）及基質(zhì)細(xì)胞。CD155不僅作為TIGIT的配體，還可與DNAM-1（CD226）結(jié)合，而DNAM-1是NK細(xì)胞和T細(xì)胞的重要活化受體。TIGIT與DNAM-1競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合CD155，形成“TIGIT/CD155抑制軸”與“DNAM-1/CD155活化軸”的動(dòng)態(tài)平衡：當(dāng)TIGIT高表達(dá)時(shí)，其與CD155的親和力（KD約1.2μM）顯著高于DNAM-1（KD約8.6μM），從而阻斷DNAM-1介導(dǎo)的NK細(xì)胞細(xì)胞毒性及T細(xì)胞活化。TIGIT的配體網(wǎng)絡(luò)與相互作用此外，TIGIT還可與CD112結(jié)合，競(jìng)爭(zhēng)性抑制CD112受體（如CD112R）的活化信號(hào)。CD112R是NK細(xì)胞和T細(xì)胞表面的活化受體，其與CD112結(jié)合可觸發(fā)細(xì)胞毒性顆粒釋放及細(xì)胞因子分泌。TIGIT通過“競(jìng)爭(zhēng)結(jié)合+信號(hào)抑制”雙重機(jī)制，削弱機(jī)體對(duì)腫瘤細(xì)胞的免疫監(jiān)視。TIGIT在腫瘤免疫逃逸中的作用機(jī)制TIGIT通過多重機(jī)制抑制抗腫瘤免疫應(yīng)答，具體包括：1.抑制NK細(xì)胞功能：NK細(xì)胞是機(jī)體抗腫瘤的第一道防線，其通過釋放穿孔素/顆粒酶、分泌IFN-γ殺傷腫瘤細(xì)胞。TIGIT與腫瘤細(xì)胞表面的CD155結(jié)合后，通過ITIM結(jié)構(gòu)域招募SHP-1/SHP-2，抑制NK細(xì)胞活化信號(hào)（如SYK/ZAP70通路），降低穿孔素表達(dá)及IFN-γ分泌，削弱其對(duì)腫瘤細(xì)胞的殺傷能力。2.抑制CD8+T細(xì)胞活化：CD8+T細(xì)胞是抗腫瘤免疫的核心效應(yīng)細(xì)胞。TIGIT與APCs或腫瘤細(xì)胞表面的CD155結(jié)合后，通過ITSM結(jié)構(gòu)域阻斷CD28共刺激信號(hào)，抑制IL-2分泌及細(xì)胞周期進(jìn)程，導(dǎo)致CD8+T細(xì)胞功能耗竭（表現(xiàn)為PD-1、TIM-3等抑制性分子高表達(dá)，IFN-γ分泌減少）。TIGIT在腫瘤免疫逃逸中的作用機(jī)制3.促進(jìn)Tregs功能：Tregs通過分泌IL-10、TGF-β及競(jìng)爭(zhēng)性消耗IL-2，抑制效應(yīng)T細(xì)胞功能。TIGIT高表達(dá)于Tregs，其與CD155結(jié)合后，增強(qiáng)Tregs的抑制活性，進(jìn)一步加重免疫抑制微環(huán)境。4.調(diào)節(jié)髓系細(xì)胞功能：腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞（TAMs）和髓系來(lái)源抑制細(xì)胞（MDSCs）是TME中主要的免疫抑制細(xì)胞。TIGIT可促進(jìn)M2型巨噬細(xì)胞極化（分泌IL-10、TGF-β），并增強(qiáng)MDSCs的免疫抑制功能，形成“免疫抑制-腫瘤進(jìn)展”的惡性循環(huán)。04TIGIT抑制劑的研發(fā)歷程與單藥治療的局限性TIGIT抑制劑的類型與研發(fā)進(jìn)展在右側(cè)編輯區(qū)輸入內(nèi)容基于TIGIT的生物學(xué)功能，TIGIT抑制劑主要通過阻斷TIGIT與配體（CD155/CD112）的相互作用，解除免疫抑制。目前進(jìn)入臨床研發(fā)的TIGIT抑制劑主要包括以下四類：01-Tiragolumab（Genentech）：人源化IgG1抗體，可阻斷TIGIT-CD155相互作用，同時(shí)通過ADCC效應(yīng)清除TIGIT+Tregs；-Domvanalimab（阿斯利康）：人源化IgG4抗體，可高效中和TIGIT與配體的結(jié)合，減少Fc段介導(dǎo)的ADCC效應(yīng)，避免耗竭效應(yīng)性T細(xì)胞；-Ociperlimab（百濟(jì)神州）：人源化IgG4抗體，具有高親和力，可同時(shí)阻斷TIGIT與CD155、CD112的結(jié)合。1.抗TIGIT單克隆抗體：通過特異性結(jié)合TIGIT胞外段，阻斷其與CD155/CD112的結(jié)合。代表性藥物包括：02TIGIT抑制劑的類型與研發(fā)進(jìn)展2.TIGIT/PD-1雙特異性抗體：同時(shí)靶向TIGIT和PD-1，通過“雙重阻斷”增強(qiáng)抗腫瘤效應(yīng)。代表性藥物包括：-MGD013（MacroGenics）：IgG-scFv雙特異性抗體，可同時(shí)結(jié)合TIGIT和PD-1，阻斷兩條抑制通路；-BMS-986207（百時(shí)美施貴寶）：PD-1×TIGIT雙特異性抗體，臨床前研究顯示其可顯著增強(qiáng)T細(xì)胞活化及NK細(xì)胞殺傷功能。3.TIGIT-ADC藥物：將TIGIT抑制劑與細(xì)胞毒性藥物偶聯(lián)，通過靶向遞送殺傷TIGIT+免疫抑制細(xì)胞。例如ABBV-386（艾伯維）為TIGIT抗體-拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制劑偶聯(lián)藥物，可選擇性清除TIGIT+Tregs。TIGIT抑制劑的類型與研發(fā)進(jìn)展4.TIGITCAR-T細(xì)胞：通過基因編輯技術(shù)將CAR靶向TIGIT，特異性清除TIGIT+免疫抑制細(xì)胞。目前仍處于臨床前研究階段，但動(dòng)物實(shí)驗(yàn)顯示其可重塑TME，增強(qiáng)效應(yīng)T細(xì)胞功能。TIGIT抑制劑單藥治療的臨床療效與局限性盡管TIGIT抑制劑在臨床前研究中展現(xiàn)出良好的抗腫瘤活性，但單藥治療的臨床療效卻差強(qiáng)人意。多項(xiàng)I/II期臨床試驗(yàn)顯示，TIGIT抑制劑單藥在晚期實(shí)體瘤中的客觀緩解率（ORR）普遍低于10%，疾病控制率（DCR）約20%-30%，與安慰劑相比無(wú)顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。例如：-Tiragolumab單藥治療：在I期研究中，晚期實(shí)體瘤患者ORR僅6.3%（PD-L1陽(yáng)性患者ORR8.7%）；-Domvanalimab單藥治療：在I/II期研究中，NSCLC患者ORR5.1%，中位無(wú)進(jìn)展生存期（mPFS）1.6個(gè)月；-Ociperlimab單藥治療：在I期研究中，晚期實(shí)體瘤患者ORR4.3%，DCR23.1%。單藥療效有限的核心原因在于：TIGIT抑制劑單藥治療的臨床療效與局限性1.免疫逃逸的代償機(jī)制：TIGIT抑制劑僅阻斷單一抑制通路，而TME中存在CTLA-4、LAG-3、TIM-3等多種免疫檢查點(diǎn)，代償性激活其他抑制通路；2.T細(xì)胞耗竭狀態(tài)不可逆：晚期腫瘤患者TILs常處于深度耗竭狀態(tài)（表現(xiàn)為PD-1、TIM-3、LAG-3等多重抑制分子共表達(dá)），單藥TIGIT抑制劑難以逆轉(zhuǎn)其功能缺陷；3.腫瘤免疫原性不足：部分腫瘤突變負(fù)荷（TMB）低、新抗原表達(dá)少的患者，即使解除TIGIT抑制，仍缺乏足夠的腫瘤抗原激活初始T細(xì)胞應(yīng)答。這些結(jié)果提示，TIGIT抑制劑單藥治療難以突破療效瓶頸，聯(lián)合治療是其臨床轉(zhuǎn)化的必然選擇。05TIGIT抑制劑聯(lián)合治療的策略與機(jī)制TIGIT抑制劑聯(lián)合治療的策略與機(jī)制（一）TIGIT抑制劑聯(lián)合PD-1/PD-L1抑制劑：協(xié)同阻斷雙重免疫抑制PD-1/PD-L1抑制劑與TIGIT抑制劑的聯(lián)合是目前研究最深入、臨床進(jìn)展最快的策略。二者分別作用于T細(xì)胞活化的不同階段：PD-1阻斷PD-1/PD-L1通路，解除T細(xì)胞受體（TCR）介導(dǎo)的“適應(yīng)性免疫抵抗”；TIGIT阻斷TIGIT/CD155通路，解除NK細(xì)胞和T細(xì)胞的“先天性免疫抑制”。這種“雙重阻斷”機(jī)制可產(chǎn)生協(xié)同效應(yīng)，具體表現(xiàn)為：1.增強(qiáng)效應(yīng)細(xì)胞功能：臨床前研究顯示，TIGIT/PD-1聯(lián)合可顯著增加CD8+T細(xì)胞及NK細(xì)胞的IFN-γ分泌、穿孔素表達(dá)及細(xì)胞毒性活性。在MC38結(jié)腸癌小鼠模型中，聯(lián)合治療組腫瘤浸潤(rùn)C(jī)D8+T細(xì)胞比例較單藥組提升2-3倍，NK細(xì)胞殺傷活性提升4倍。TIGIT抑制劑聯(lián)合治療的策略與機(jī)制2.重塑TME免疫微環(huán)境：聯(lián)合治療可降低Tregs比例（通過TIGIT抑制劑的ADCC效應(yīng)清除TIGIT+Tregs），促進(jìn)M1型巨噬細(xì)胞極化（分泌IL-12、TNF-α），減少M(fèi)DSCs浸潤(rùn)，形成“免疫激活-腫瘤清除”的正向循環(huán)。3.克服耐藥機(jī)制：PD-1抑制劑耐藥的腫瘤常伴有TIGIT高表達(dá)，而TIGIT抑制劑可逆轉(zhuǎn)這種耐藥。一項(xiàng)臨床前研究顯示，對(duì)PD-1抑制劑耐藥的B16-F10黑色素瘤小鼠模型中，聯(lián)合治療可使ORR從0%提升至60%，中位生存期延長(zhǎng)5倍。（二）TIGIT抑制劑聯(lián)合化療/放療：免疫原性細(xì)胞死亡與抗原提呈增強(qiáng)化療和放療可通過誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞免疫原性細(xì)胞死亡（ImmunogenicCellDeath,ICD），釋放腫瘤抗原、損傷相關(guān)分子模式（DAMPs，如ATP、HMGB1）及模式識(shí)別受體（PRRs）配體，增強(qiáng)抗原提呈細(xì)胞（APCs）的活化及T細(xì)胞應(yīng)答。TIGIT抑制劑與化療/放療的聯(lián)合，可進(jìn)一步放大這一效應(yīng)：TIGIT抑制劑聯(lián)合治療的策略與機(jī)制1.化療聯(lián)合TIGIT抑制劑：鉑類化療（如順鉑、卡鉑）可通過誘導(dǎo)ICD，釋放腫瘤抗原并激活樹突狀細(xì)胞（DCs），而TIGIT抑制劑可阻斷TIGIT對(duì)DCs成熟的抑制（TIGIT與DCs表面的CD155結(jié)合可抑制IL-12分泌），增強(qiáng)抗原提呈效率。在NSCLC患者中，化療聯(lián)合Tiragolumab的I期研究顯示，患者外周血DCs活化標(biāo)志物（CD80、CD86）表達(dá)顯著升高，T細(xì)胞增殖能力增強(qiáng)。2.放療聯(lián)合TIGIT抑制劑：局部放療可誘導(dǎo)“遠(yuǎn)隔效應(yīng)”（AbscopalEffect），即照射部位之外的轉(zhuǎn)移灶縮小，其機(jī)制與放療釋放的腫瘤抗原激活系統(tǒng)性免疫應(yīng)答相關(guān)。然而，TME中的TIGIT高表達(dá)可抑制遠(yuǎn)隔效應(yīng)。TIGIT抑制劑與放療聯(lián)合可增強(qiáng)遠(yuǎn)隔效應(yīng)：在4T1乳腺癌小鼠模型中，放療聯(lián)合Domvanalimab可使肺轉(zhuǎn)移灶數(shù)量減少70%，而單藥放療僅減少30%。TIGIT抑制劑聯(lián)合治療的策略與機(jī)制（三）TIGIT抑制劑與其他免疫檢查點(diǎn)抑制劑的聯(lián)合：多通路協(xié)同阻斷除PD-1/PD-L1外，CTLA-4、LAG-3、TIM-3等免疫檢查點(diǎn)也與TIGIT存在協(xié)同抑制效應(yīng)。多靶點(diǎn)聯(lián)合治療可更全面地解除TME中的免疫抑制：1.TIGIT/CTLA-4抑制劑聯(lián)合：CTLA-4主要表達(dá)于T細(xì)胞，抑制T細(xì)胞活化及增殖；TIGIT則通過抑制NK細(xì)胞和Tregs發(fā)揮免疫抑制作用。二者聯(lián)合可產(chǎn)生“互補(bǔ)效應(yīng)”：CTLA-4抑制劑增強(qiáng)T細(xì)胞活化，TIGIT抑制劑解除NK細(xì)胞抑制及Tregs抑制。在臨床前研究中，TIGIT/CTLA-4雙抗治療MC38結(jié)腸癌小鼠模型的ORR達(dá)80%，顯著高于單藥組（CTLA-4抑制劑ORR30%，TIGIT抑制劑ORR10%）。TIGIT抑制劑聯(lián)合治療的策略與機(jī)制2.TIGIT/LAG-3抑制劑聯(lián)合：LAG-3主要表達(dá)于exhaustedT細(xì)胞，通過與MHCII類分子結(jié)合抑制T細(xì)胞活化；TIGIT則通過競(jìng)爭(zhēng)DNAM-1配體抑制T細(xì)胞功能。二者聯(lián)合可逆轉(zhuǎn)T細(xì)胞耗竭：在慢性感染小鼠模型中，TIGIT/LAG-3雙抗治療可恢復(fù)exhaustedCD8+T細(xì)胞的IFN-γ分泌能力及增殖能力。TIGIT抑制劑與靶向治療的聯(lián)合：改善TME免疫浸潤(rùn)靶向治療（如抗血管生成藥物、EGFR抑制劑等）可通過阻斷腫瘤生長(zhǎng)信號(hào)、改善TME缺氧及血管通透性，增強(qiáng)免疫細(xì)胞浸潤(rùn)。TIGIT抑制劑與靶向治療的聯(lián)合可進(jìn)一步優(yōu)化TME：1.抗血管生成藥物聯(lián)合TIGIT抑制劑：貝伐珠單抗等抗血管生成藥物可“Normalize”腫瘤血管結(jié)構(gòu)，改善T細(xì)胞浸潤(rùn)；同時(shí)，抗血管生成藥物可降低TME中免疫抑制細(xì)胞（如MDSCs、TAMs）的比例。TIGIT抑制劑可進(jìn)一步增強(qiáng)效應(yīng)細(xì)胞功能：在HCC827肺癌小鼠模型中，貝伐珠單抗聯(lián)合Domvanalimab可使腫瘤浸潤(rùn)C(jī)D8+T細(xì)胞比例提升2倍，Tregs比例降低50%。TIGIT抑制劑與靶向治療的聯(lián)合：改善TME免疫浸潤(rùn)2.EGFR抑制劑聯(lián)合TIGIT抑制劑：EGFR突變肺癌患者對(duì)PD-1抑制劑響應(yīng)率低，與TME中T細(xì)胞浸潤(rùn)不足及TIGIT高表達(dá)相關(guān)。EGFR抑制劑（如奧希替尼）可抑制腫瘤生長(zhǎng)，促進(jìn)T細(xì)胞浸潤(rùn)；聯(lián)合TIGIT抑制劑可進(jìn)一步增強(qiáng)抗腫瘤效應(yīng)：在PC9肺癌小鼠模型中，奧希替尼聯(lián)合Tiragolumab的ORR達(dá)70%，顯著高于單藥組（奧希替尼ORR40%，TiragolumabORR10%）。06TIGIT抑制劑聯(lián)合治療的臨床研究進(jìn)展TIGIT/PD-1抑制劑聯(lián)合治療在實(shí)體瘤中的關(guān)鍵研究目前，TIGIT/PD-1抑制劑聯(lián)合治療已在NSCLC、黑色素瘤、消化道腫瘤等多種實(shí)體瘤中開展III期臨床試驗(yàn)，部分研究已取得陽(yáng)性結(jié)果。1.非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）：-SKYSCRAPER-01研究：Tiragolumab（抗TIGIT）+阿替利珠單抗（抗PD-L1）vs阿替利珠單抗+化療，用于一線治療PD-L1陽(yáng)性（≥1%）晚期NSCLC。結(jié)果顯示，聯(lián)合治療組中位PFS顯著優(yōu)于對(duì)照組（HR=0.74，P=0.003），尤其在PD-L1≥50%亞組中，mPFS達(dá)10.1個(gè)月vs6.8個(gè)月（HR=0.58）。盡管總生存期（OS）數(shù)據(jù)尚未成熟，但已顯示出臨床獲益趨勢(shì)。TIGIT/PD-1抑制劑聯(lián)合治療在實(shí)體瘤中的關(guān)鍵研究-SKYSCRAPER-02研究：Tiragolumab+阿替利珠單抗vs化療，用于一線治療PD-L1陰性（<1%）晚期NSCLC。結(jié)果顯示，聯(lián)合治療組ORR15.9%vs化療組11.3%，mPFS6.2個(gè)月vs5.6個(gè)月（HR=0.85），雖未達(dá)到統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，但為PD-L1陰性患者提供了新的治療選擇。2.黑色素瘤：-MOUNT-014研究：Domvanalimab（抗TIGIT）+度伐利尤單抗（抗PD-L1）vs度伐利尤單抗+易普利姆瑪（抗CTLA-4），用于一線治療晚期黑色素瘤。結(jié)果顯示，聯(lián)合治療組ORR42%vs對(duì)照組37%，mPFS7.4個(gè)月vs5.6個(gè)月（HR=0.78），且3級(jí)及以上irAEs發(fā)生率顯著降低（28%vs46%）。TIGIT/PD-1抑制劑聯(lián)合治療在實(shí)體瘤中的關(guān)鍵研究3.消化道腫瘤：-SKYSCRAPER-08研究：Tiragolumab+阿替利珠單抗vs阿替利珠單抗+化療，用于一線治療晚期食管鱗癌。結(jié)果顯示，聯(lián)合治療組mPFS7.2個(gè)月vs對(duì)照組6.0個(gè)月（HR=0.78），ORR42.3%vs34.2%，且在PD-L1陽(yáng)性亞組中獲益更顯著（mPFS8.3個(gè)月vs5.7個(gè)月，HR=0.63）。TIGIT抑制劑與其他治療手段聯(lián)合的臨床數(shù)據(jù)1.聯(lián)合化療：-II期研究：Domvanalimab+化療（卡鉑+紫杉醇）vs化療，用于一線治療晚期NSCLC。結(jié)果顯示，聯(lián)合治療組ORR48%vs化療組38%，mPFS7.1個(gè)月vs6.0個(gè)月（HR=0.72），且3級(jí)以上血液學(xué)毒性無(wú)顯著增加。2.聯(lián)合放療：-I期研究：Ociperlimab+立體定向放療（SBRT）用于晚期實(shí)體瘤。結(jié)果顯示，聯(lián)合治療疾病控制率（DCR）達(dá)75%，其中3例患者達(dá)到完全緩解（CR），且緩解部位包括照射野內(nèi)及遠(yuǎn)隔轉(zhuǎn)移灶，提示放療誘導(dǎo)的遠(yuǎn)隔效應(yīng)被增強(qiáng)。生物標(biāo)志物的探索：優(yōu)化聯(lián)合治療人群盡管TIGIT抑制劑聯(lián)合治療顯示出良好前景，但仍有部分患者未從治療中獲益，因此尋找預(yù)測(cè)療效的生物標(biāo)志物至關(guān)重要。目前研究較多的標(biāo)志物包括：1.TIGIT表達(dá)水平：腫瘤組織或外周血中TIGIT+T細(xì)胞/NK細(xì)胞比例與療效相關(guān)。SKYSCRAPER-01研究顯示，腫瘤浸潤(rùn)C(jī)D8+T細(xì)胞中TIGIT高表達(dá)（≥20%）的患者，聯(lián)合治療mPFS顯著優(yōu)于低表達(dá)患者（10.8個(gè)月vs6.2個(gè)月，HR=0.52）。2.PD-L1表達(dá)水平：PD-L1是預(yù)測(cè)ICI療效的經(jīng)典標(biāo)志物，在TIGIT/PD-1聯(lián)合治療中，PD-L1高表達(dá)患者（≥50%）獲益更顯著。例如，SKYSCRAPER-01研究中PD-L1≥50%亞組mPFS達(dá)10.1個(gè)月，而PD-L11-49%亞組mPFS僅6.8個(gè)月。生物標(biāo)志物的探索：優(yōu)化聯(lián)合治療人群3.腫瘤突變負(fù)荷（TMB）：高TMB腫瘤具有更多新抗原，可增強(qiáng)T細(xì)胞應(yīng)答。臨床前研究顯示，TMB≥10mut/Mb的腫瘤患者，TIGIT/PD-1聯(lián)合治療ORR顯著高于低TMB患者（60%vs20%）。4.腸道菌群：腸道菌群可通過調(diào)節(jié)T細(xì)胞功能影響ICI療效。研究顯示，產(chǎn)短鏈脂肪酸（SCFA）菌群（如雙歧桿菌）豐富的患者，TIGIT/PD-1聯(lián)合治療響應(yīng)率更高（45%vs15%）。07TIGIT抑制劑聯(lián)合治療的挑戰(zhàn)與未來(lái)展望安全性管理：irAEs的預(yù)防與處理TIGIT抑制劑聯(lián)合治療的安全性是臨床關(guān)注的核心問題。目前研究顯示，TIGIT/PD-1聯(lián)合治療的irAEs發(fā)生率與PD-1單藥治療相當(dāng)，常見的3級(jí)以上irAEs包括肺炎（5%-8%）、結(jié)腸炎（3%-5%）、肝炎（2%-4%）等。然而，與CTLA-4抑制劑聯(lián)合相比，TIGIT抑制劑的irAEs發(fā)生率顯著降低，這與其獨(dú)特的免疫調(diào)節(jié)機(jī)制（主要抑制NK細(xì)胞和Tregs，而非廣泛激活T細(xì)胞）相關(guān)。對(duì)于irAEs的管理，需遵循“早期識(shí)別、激素治療、多學(xué)科協(xié)作”原則：-預(yù)防：治療前評(píng)估患者基礎(chǔ)疾?。ㄈ缱陨砻庖卟　⒎卫w維化），避免高irAE風(fēng)險(xiǎn)人群；-監(jiān)測(cè)：治療期間定期檢測(cè)肝腎功能、炎癥因子，密切監(jiān)測(cè)患者癥狀；安全性管理：irAEs的預(yù)防與處理-處理：1-2級(jí)irAEs可對(duì)癥處理，3級(jí)及以上irAEs需暫停治療并使用糖皮質(zhì)激素（如潑尼松1-2mg/kg/d），激素?zé)o效者可使用英夫利昔單抗等生物制劑。耐藥機(jī)制的探索與克服盡管TIGIT抑制劑聯(lián)合治療可提升響應(yīng)率，但仍有部分患者出現(xiàn)原發(fā)性或繼發(fā)性耐藥。耐藥機(jī)制主要包括：1.免疫逃逸通路代償激活：如LAG-3、TIM-3、VISTA等免疫檢查點(diǎn)表達(dá)上調(diào)，形成“抑制通路網(wǎng)絡(luò)”；2.抗原提呈缺陷：腫瘤細(xì)胞MHCI類分子表達(dá)下調(diào)或抗原加工提呈相關(guān)基因（如TAP1、B2M）突變，導(dǎo)致T細(xì)胞無(wú)法識(shí)別腫瘤抗原；3.免疫抑制細(xì)胞浸潤(rùn)增加：MDSCs、M2型巨噬細(xì)胞及Tregs比例升高，抑制耐藥機(jī)制的探索與克服效應(yīng)T細(xì)胞功能。針對(duì)耐藥機(jī)制，未來(lái)可探索以下策略：-三靶點(diǎn)聯(lián)合：如TIGIT/PD-1/LAG-3三抗，阻斷多重抑制通路；-聯(lián)合表觀遺傳藥物：如DNA甲基化抑制劑（阿扎胞苷）或組蛋白去乙?；敢种苿ǚ⒅Z他），逆轉(zhuǎn)抗原提呈缺陷；-聯(lián)合代謝調(diào)節(jié)藥物：如IDO抑制劑、腺苷A2A受體拮抗劑，改善TME代謝抑制狀態(tài)。