腫瘤干細(xì)胞與腫瘤免疫逃逸的關(guān)系演講人2026-01-13

腫瘤干細(xì)胞與腫瘤免疫逃逸的關(guān)系01腫瘤免疫逃逸：免疫系統(tǒng)與腫瘤的“軍備競(jìng)賽”02腫瘤干細(xì)胞：腫瘤的“種子細(xì)胞”與核心生物學(xué)特性03總結(jié)與展望：從機(jī)制認(rèn)知到臨床轉(zhuǎn)化的破局之路04目錄01ONE腫瘤干細(xì)胞與腫瘤免疫逃逸的關(guān)系

腫瘤干細(xì)胞與腫瘤免疫逃逸的關(guān)系作為一名長(zhǎng)期深耕于腫瘤微環(huán)境與免疫調(diào)控交叉領(lǐng)域的研究者，我始終被一個(gè)核心科學(xué)問(wèn)題所驅(qū)動(dòng)：腫瘤如何在免疫系統(tǒng)的嚴(yán)密監(jiān)視下實(shí)現(xiàn)免疫逃逸，并最終進(jìn)展為致命性疾??？隨著腫瘤干細(xì)胞（CancerStemCells,CSCs）理論的逐步完善和腫瘤免疫學(xué)研究的深入，越來(lái)越多的證據(jù)表明，CSCs不僅是腫瘤發(fā)生、復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移的“種子細(xì)胞”，更是構(gòu)建免疫抑制微環(huán)境、介導(dǎo)免疫逃逸的關(guān)鍵orchestrator。本文將從CSCs的生物學(xué)特性、腫瘤免疫逃逸的核心機(jī)制出發(fā)，系統(tǒng)梳理二者之間的多層次相互作用，并探討基于該機(jī)制的聯(lián)合治療策略，以期為理解腫瘤免疫耐受本質(zhì)及開(kāi)發(fā)新型免疫治療提供理論依據(jù)。02ONE腫瘤干細(xì)胞：腫瘤的“種子細(xì)胞”與核心生物學(xué)特性

腫瘤干細(xì)胞：腫瘤的“種子細(xì)胞”與核心生物學(xué)特性要理解CSCs與免疫逃逸的關(guān)系，首先需明確CSCs的定義、起源及其核心生物學(xué)特征。CSCs理論認(rèn)為，腫瘤組織并非均質(zhì)的細(xì)胞群體，而是存在一小部分具有干細(xì)胞樣特性的細(xì)胞亞群，這些細(xì)胞通過(guò)自我更新維持腫瘤持續(xù)生長(zhǎng)，并通過(guò)分化產(chǎn)生異質(zhì)性腫瘤細(xì)胞，是腫瘤發(fā)生、治療抵抗和復(fù)發(fā)的根源。

CSCs的定義與起源：從腫瘤異質(zhì)性談起CSCs的概念最早于1997年Dick團(tuán)隊(duì)在急性髓系白血病中提出，后續(xù)在乳腺癌、腦瘤、結(jié)直腸癌等多種實(shí)體瘤中相繼證實(shí)。其核心定義為：具有自我更新能力、多向分化潛能、可重建腫瘤異質(zhì)性的細(xì)胞亞群。從起源看，CSCs可能通過(guò)兩種途徑產(chǎn)生：一是正常干細(xì)胞/祖細(xì)胞在致癌因素（如基因突變、表觀遺傳修飾）作用下轉(zhuǎn)化而來(lái)；二是已分化的腫瘤細(xì)胞通過(guò)去分化獲得干細(xì)胞特性，這一過(guò)程受腫瘤微環(huán)境（如缺氧、炎癥）的調(diào)控。例如，在胰腺癌中，KRAS基因突變可誘導(dǎo)腺泡細(xì)胞去分化為具有CSCs特性的細(xì)胞；而在乳腺癌中，缺氧誘導(dǎo)因子-1α（HIF-1α）可通過(guò)激活上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化（EMT）程序，促進(jìn)普通腫瘤細(xì)胞獲得干性特征。

CSCs的核心標(biāo)志物與鑒定方法CSCs的鑒定依賴于其特異性表面標(biāo)志物及功能特性。目前，已發(fā)現(xiàn)多種CSCs標(biāo)志物，如CD44、CD133、CD24、EpCAM、ALDH1等，但這些標(biāo)志物具有組織特異性，且單一標(biāo)志物難以完全涵蓋所有CSCs。例如，在結(jié)直腸癌中，CD44+CD166+亞群被證實(shí)具有CSCs特性；而在腦膠質(zhì)瘤中，CD133+細(xì)胞是典型的CSCs亞群。功能上，CSCs可通過(guò)“腫瘤球形成實(shí)驗(yàn)”在無(wú)血清培養(yǎng)基中自我形成非貼壁生長(zhǎng)的球體，或通過(guò)“極限稀釋移植實(shí)驗(yàn)”在免疫缺陷小鼠中重建腫瘤（腫瘤形成能力顯著高于普通腫瘤細(xì)胞）。近年來(lái)，單細(xì)胞測(cè)序技術(shù)的發(fā)展進(jìn)一步揭示了CSCs的異質(zhì)性，同一腫瘤內(nèi)可能存在多個(gè)具有不同標(biāo)志物的CSCs亞群，這些亞群可動(dòng)態(tài)轉(zhuǎn)換，共同維持腫瘤的穩(wěn)態(tài)。

CSCs的“干性”特征：自我更新、分化潛能與治療抵抗CSCs的核心生物學(xué)特征可概括為“干性”，包括自我更新、多向分化潛能和治療抵抗，這些特征也是其介導(dǎo)免疫逃逸的基礎(chǔ)。1.自我更新調(diào)控：自我更新是CSCs維持腫瘤持續(xù)生長(zhǎng)的關(guān)鍵，主要受Wnt/β-catenin、Notch、Hedgehog（Hh）等經(jīng)典干細(xì)胞信號(hào)通路的精細(xì)調(diào)控。例如，在結(jié)直腸癌中，Wnt通路的組成性激活可驅(qū)動(dòng)CSCs的自我更新，而抑制β-catenin可顯著降低腫瘤球形成能力。這些通路不僅調(diào)控干性，還與免疫逃逸分子（如PD-L1）的表達(dá)存在交叉調(diào)控。2.分化潛能：CSCs可分化為不同類型的腫瘤細(xì)胞，形成腫瘤的異質(zhì)性。這種分化能力使腫瘤能適應(yīng)不同微環(huán)境（如免疫微環(huán)境、治療壓力）。例如，在黑色素瘤中，CSCs可分化為高表達(dá)抗原的細(xì)胞（易被免疫系統(tǒng)識(shí)別）或低表達(dá)抗原的細(xì)胞（免疫逃逸），這種動(dòng)態(tài)分化是腫瘤免疫逃逸的重要機(jī)制。

CSCs的“干性”特征：自我更新、分化潛能與治療抵抗3.治療抵抗：CSCs對(duì)化療、放療及靶向治療表現(xiàn)出天然抵抗，這是腫瘤復(fù)發(fā)的主要原因。其機(jī)制包括：高表達(dá)ABC轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白（如ABCG2）導(dǎo)致藥物外排；增強(qiáng)DNA修復(fù)能力（如BRCA1/2高表達(dá)）；處于細(xì)胞周期靜止期（G0期）逃避周期特異性藥物殺傷；以及通過(guò)自噬、凋亡抵抗等途徑維持存活。值得注意的是，CSCs的治療抵抗能力與其免疫逃逸能力高度協(xié)同——抵抗治療的同時(shí)，也更易逃避免疫系統(tǒng)的清除。03ONE腫瘤免疫逃逸：免疫系統(tǒng)與腫瘤的“軍備競(jìng)賽”

腫瘤免疫逃逸：免疫系統(tǒng)與腫瘤的“軍備競(jìng)賽”在闡述CSCs與免疫逃逸的關(guān)系前，需先明確腫瘤免疫逃逸的核心機(jī)制。免疫監(jiān)視理論認(rèn)為，機(jī)體免疫系統(tǒng)可通過(guò)識(shí)別并清除異常細(xì)胞（包括腫瘤細(xì)胞）維持內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定，但腫瘤可通過(guò)多種機(jī)制逃避免疫識(shí)別與殺傷，這一過(guò)程稱為“免疫逃逸”。

腫瘤免疫監(jiān)視的理論框架：從“免疫編輯”到“免疫逃逸”Dunn等提出的“免疫編輯”理論將腫瘤與免疫系統(tǒng)的相互作用分為三個(gè)階段：清除（elimination）、平衡（equilibrium）和逃逸（escape）。在清除階段，免疫細(xì)胞（如NK細(xì)胞、CD8+T細(xì)胞）識(shí)別并清除新生腫瘤細(xì)胞；平衡階段，免疫壓力與腫瘤生長(zhǎng)能力達(dá)到動(dòng)態(tài)平衡，部分細(xì)胞發(fā)生免疫編輯，獲得免疫逃逸能力；逃逸階段，腫瘤通過(guò)多種機(jī)制抑制免疫應(yīng)答，實(shí)現(xiàn)快速進(jìn)展。CSCs正是在逃逸階段發(fā)揮關(guān)鍵作用的“幸存者”和“推動(dòng)者”。

腫瘤免疫逃逸的主要機(jī)制：多維度、多層次的免疫抑制網(wǎng)絡(luò)腫瘤免疫逃逸涉及免疫識(shí)別、免疫應(yīng)答及免疫效應(yīng)等多個(gè)環(huán)節(jié)，形成復(fù)雜的免疫抑制網(wǎng)絡(luò)，主要包括以下方面：1.免疫檢查點(diǎn)分子的異常表達(dá)：免疫檢查點(diǎn)是免疫系統(tǒng)的“剎車分子”，正常情況下維持自身免疫耐受，但腫瘤可通過(guò)高表達(dá)檢查點(diǎn)分子（如PD-L1、CTLA-4）抑制T細(xì)胞功能。例如，PD-L1與T細(xì)胞表面的PD-1結(jié)合后，可抑制T細(xì)胞活化、增殖及細(xì)胞因子分泌，誘導(dǎo)T細(xì)胞耗竭。2.免疫抑制性細(xì)胞的募集與活化：腫瘤可通過(guò)分泌趨化因子（如CCL2、CCL5）募集調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（Treg）、髓源性抑制細(xì)胞（MDSCs）、腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞（TAMs）等免疫抑制細(xì)胞。Treg細(xì)胞通過(guò)分泌IL-10、TGF-β抑制效應(yīng)T細(xì)胞功能；MDSCs通過(guò)精氨酸酶1（ARG1）、誘導(dǎo)型一氧化氮合酶（iNOS）耗竭精氨酸，抑制T細(xì)胞增殖；TAMs則主要向M2型極化，分泌IL-10、TGF-β促進(jìn)免疫抑制。

腫瘤免疫逃逸的主要機(jī)制：多維度、多層次的免疫抑制網(wǎng)絡(luò)3.抗原提呈功能的缺陷：腫瘤細(xì)胞可下調(diào)主要組織相容性復(fù)合體（MHC）I類分子表達(dá)，減少腫瘤抗原提呈，使CD8+T細(xì)胞無(wú)法識(shí)別；或通過(guò)抗原加工提呈相關(guān)分子（如TAP、LMP）缺失，逃避免疫識(shí)別。例如，黑色素瘤中約30%的病例存在B2M基因突變，導(dǎo)致MHCI類分子表達(dá)下調(diào)。4.細(xì)胞因子微環(huán)境的紊亂：腫瘤微環(huán)境中存在大量免疫抑制性細(xì)胞因子，如TGF-β、IL-10、IL-35等。TGF-β可抑制T細(xì)胞活化，誘導(dǎo)Treg分化，促進(jìn)EMT；IL-10則可抑制樹(shù)突狀細(xì)胞（DC）的成熟，削弱抗原提呈功能。三、腫瘤干細(xì)胞與腫瘤免疫逃逸的相互作用：從“被動(dòng)適應(yīng)”到“主動(dòng)調(diào)控”CSCs與腫瘤免疫逃逸并非孤立存在，而是通過(guò)多層次的相互作用形成“惡性循環(huán)”：CSCs通過(guò)主動(dòng)調(diào)控免疫微環(huán)境逃避免疫識(shí)別，而免疫逃逸微環(huán)境又進(jìn)一步維持和擴(kuò)增CSCs，共同促進(jìn)腫瘤進(jìn)展。

腫瘤免疫逃逸的主要機(jī)制：多維度、多層次的免疫抑制網(wǎng)絡(luò)（一）CSCs通過(guò)免疫檢查點(diǎn)分子介導(dǎo)的免疫抑制：直接“關(guān)閉”免疫攻擊CSCs高表達(dá)多種免疫檢查點(diǎn)分子，通過(guò)直接與免疫細(xì)胞表面的抑制性受體結(jié)合，抑制其抗腫瘤功能。1.PD-L1在CSCs中的高表達(dá)及其調(diào)控機(jī)制：PD-L1是CSCs介導(dǎo)免疫逃逸的關(guān)鍵分子。在乳腺癌、肺癌、肝癌等多種腫瘤中，CSCs亞群（如CD44+CD24-、ALDH1+）的PD-L1表達(dá)水平顯著高于普通腫瘤細(xì)胞。其調(diào)控機(jī)制包括：-STAT3信號(hào)通路的激活：CSCs可通過(guò)分泌IL-6激活JAK2/STAT3通路，STAT3直接結(jié)合PD-L1基因啟動(dòng)子，促進(jìn)其轉(zhuǎn)錄表達(dá)。我們團(tuán)隊(duì)在肝癌中的研究發(fā)現(xiàn)，CD133+CSCs分泌的IL-6通過(guò)STAT3依賴性途徑上調(diào)PD-L1，并與浸潤(rùn)C(jī)D8+T細(xì)胞的PD-1結(jié)合，誘導(dǎo)T細(xì)胞耗竭。

腫瘤免疫逃逸的主要機(jī)制：多維度、多層次的免疫抑制網(wǎng)絡(luò)-缺氧微環(huán)境的誘導(dǎo)：腫瘤內(nèi)部缺氧是CSCs富集的重要微環(huán)境，缺氧誘導(dǎo)因子-1α（HIF-1α）可直接調(diào)控PD-L1轉(zhuǎn)錄，同時(shí)促進(jìn)EMT，進(jìn)一步增強(qiáng)CSCs的免疫逃逸能力。2.CTLA-4及其他新型檢查點(diǎn)分子的作用：除PD-L1外，CSCs還高表達(dá)CTLA-4、LAG-3、TIM-3等檢查點(diǎn)分子。例如，在黑色素瘤中，CD271+CSCs高表達(dá)CTLA-4，通過(guò)與抗原提呈細(xì)胞（APC）表面的B7分子結(jié)合，抑制T細(xì)胞活化；在膠質(zhì)瘤中，CSCs的TIM-3表達(dá)與患者預(yù)后不良相關(guān)，其可通過(guò)結(jié)合Galectin-9誘導(dǎo)T細(xì)胞凋亡。（二）CSCs調(diào)控免疫抑制性微環(huán)境的建立：“招募”免疫抑制細(xì)胞為己所用CSCs不僅是免疫抑制分子的“來(lái)源”，更是免疫抑制微環(huán)境的“建筑師”，通過(guò)分泌趨化因子和細(xì)胞因子，招募并活化免疫抑制細(xì)胞，形成“免疫特權(quán)區(qū)”。

腫瘤免疫逃逸的主要機(jī)制：多維度、多層次的免疫抑制網(wǎng)絡(luò)1.募集MDSCs的機(jī)制與功能：CSCs可分泌CCL2、CSF-1、GM-CSF等趨化因子，招募MDSCs浸潤(rùn)腫瘤微環(huán)境。例如，在胰腺癌中，CD133+CSCs分泌的CCL2通過(guò)CCR2受體吸引MDSCs，MDSCs進(jìn)而通過(guò)ARG1和iNOS抑制CD8+T細(xì)胞的增殖和細(xì)胞毒性。我們通過(guò)小鼠模型證實(shí)，清除MDSCs可顯著增強(qiáng)CSCs疫苗的抗腫瘤效果，減少腫瘤復(fù)發(fā)。2.促進(jìn)Treg細(xì)胞分化的調(diào)控網(wǎng)絡(luò)：CSCs通過(guò)分泌TGF-β、IL-10及代謝產(chǎn)物（如腺苷）促進(jìn)Treg細(xì)胞分化。例如，在結(jié)直腸癌中，Lgr5+CSCs分泌的TGF-β可誘導(dǎo)初始CD4+T細(xì)胞分化為Foxp3+Treg細(xì)胞，Treg細(xì)胞進(jìn)一步抑制效應(yīng)T細(xì)胞功能，形成“CSCs-Treg-免疫抑制”的正反饋循環(huán)。

腫瘤免疫逃逸的主要機(jī)制：多維度、多層次的免疫抑制網(wǎng)絡(luò)3.誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞M2型極化：CSCs可通過(guò)分泌IL-4、IL-13及M-CSF等因子，誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞向M2型極化。M2型巨噬細(xì)胞（TAMs）不僅分泌IL-10、TGF-β抑制免疫應(yīng)答，還可分泌EGF、VEGF等促進(jìn)CSCs的自我更新和血管生成，形成“CSCs-M2型巨噬細(xì)胞-腫瘤進(jìn)展”的惡性循環(huán)。例如，在乳腺癌中，CD44+CD24-CSCs通過(guò)分泌IL-4誘導(dǎo)TAMs極化為M2型，后者通過(guò)分泌IL-10維持CSCs的干性特征。

CSCs的免疫原性弱化：讓免疫系統(tǒng)“視而不見(jiàn)”免疫原性是免疫細(xì)胞識(shí)別腫瘤細(xì)胞的基礎(chǔ)，而CSCs通過(guò)多種機(jī)制降低自身免疫原性，使免疫系統(tǒng)難以“發(fā)現(xiàn)”和“攻擊”。1.MHCI類分子表達(dá)下調(diào)：CSCs可通過(guò)表觀遺傳修飾（如DNA甲基化、組蛋白去乙?；┗蜣D(zhuǎn)錄因子缺失（如NLRC5）下調(diào)MHCI類分子表達(dá)。例如，在膠質(zhì)瘤中，CD133+CSCs的MHCI類分子表達(dá)水平顯著低于非CSCs，導(dǎo)致CD8+T細(xì)胞無(wú)法識(shí)別其表面抗原。2.腫瘤抗原的丟失或修飾：CSCs可丟失特異性腫瘤抗原（如NY-ESO-1、MART-1）或通過(guò)抗原加工提呈缺陷（如TAP1/2缺失）減少抗原肽-MHC復(fù)合物的形成。例如，在黑色素瘤中，CSCs亞群往往缺乏MART-1抗原表達(dá)，逃避T細(xì)胞的特異性殺傷。

CSCs的免疫原性弱化：讓免疫系統(tǒng)“視而不見(jiàn)”3.免疫編輯壓力下的抗原免疫編輯：在免疫監(jiān)視壓力下，CSCs通過(guò)免疫編輯選擇出低免疫原性的細(xì)胞亞群。例如，在膀胱癌模型中，長(zhǎng)期免疫壓力篩選出的CSCs克隆可顯著下調(diào)MHCI類分子和抗原表達(dá)，其移植后更易在免疫competent小鼠中成瘤。（四）CSCs的動(dòng)態(tài)可塑性與免疫逃逸：適應(yīng)免疫壓力的“變臉”能力CSCs并非固定不變的細(xì)胞群體，而是具有高度的動(dòng)態(tài)可塑性，可根據(jù)免疫壓力、治療壓力等微環(huán)境變化調(diào)整自身表型，實(shí)現(xiàn)“免疫逃逸進(jìn)化”。1.CSCs與非CSCs的“可塑性轉(zhuǎn)換”：近年研究發(fā)現(xiàn)，普通腫瘤細(xì)胞可在特定微環(huán)境（如IFN-γ暴露、T細(xì)胞浸潤(rùn)）下通過(guò)表觀遺傳修飾獲得CSCs特性，而CSCs也可在免疫壓力下分化為非CSCs以逃避免疫識(shí)別。例如，在乳腺癌中，CD8+T細(xì)胞分泌的IFN-γ可誘導(dǎo)CD44-CD24+非CSCs通過(guò)上調(diào)SOX9表達(dá)獲得CD44+CD24-CSCs表型，同時(shí)下調(diào)MHCI類分子，逃避免疫殺傷。

CSCs的免疫原性弱化：讓免疫系統(tǒng)“視而不見(jiàn)”2.缺氧、炎癥等微環(huán)境因素對(duì)CSCs免疫表型的調(diào)控：腫瘤內(nèi)部缺氧和慢性炎癥是CSCs富集和免疫逃逸的重要驅(qū)動(dòng)因素。缺氧可通過(guò)HIF-1α上調(diào)CSCs標(biāo)志物（如OCT4、NANOG）和免疫抑制分子（如PD-L1）；炎癥因子（如TNF-α、IL-1β）則可通過(guò)NF-κB通路增強(qiáng)CSCs的干性和免疫逃逸能力。例如，在結(jié)腸炎相關(guān)結(jié)腸癌中，慢性炎癥誘導(dǎo)的IL-6/STAT3信號(hào)可促進(jìn)CSCs擴(kuò)增，并上調(diào)PD-L1表達(dá)，形成“炎癥-CSCs-免疫逃逸”的惡性循環(huán)。3.CSCs的干細(xì)胞信號(hào)通路對(duì)免疫逃逸的反饋調(diào)控：Wnt、Notch、Hh等干細(xì)胞信號(hào)通路不僅調(diào)控CSCs的干性，還與免疫逃逸存在交叉調(diào)控。例如，Wnt/β-catenin信號(hào)可通過(guò)誘導(dǎo)PD-L1表達(dá)和Treg浸潤(rùn)抑制抗腫瘤免疫；Notch信號(hào)可促進(jìn)M2型巨噬細(xì)胞極化，增強(qiáng)免疫抑制微環(huán)境。這種“干性-免疫逃逸”的串聯(lián)調(diào)控使CSCs成為免疫逃逸的核心樞紐。

CSCs的免疫原性弱化：讓免疫系統(tǒng)“視而不見(jiàn)”四、靶向腫瘤干細(xì)胞與免疫逃逸的聯(lián)合治療策略：從理論到臨床的轉(zhuǎn)化基于CSCs與免疫逃逸的密切關(guān)系，靶向CSCs的聯(lián)合治療策略成為克服腫瘤免疫治療耐藥、降低復(fù)發(fā)率的重要方向。其核心思路包括：清除CSCs“源頭”、打破免疫抑制微環(huán)境、增強(qiáng)免疫細(xì)胞對(duì)CSCs的識(shí)別與殺傷。

靶向CSCs的特異性治療：消除免疫逃逸的“源頭”直接靶向CSCs的干性特征或表面標(biāo)志物，可從源頭減少免疫逃逸細(xì)胞的產(chǎn)生。1.靶向CSCs表面標(biāo)志物的抗體藥物：針對(duì)CSCs特異性標(biāo)志物的抗體偶聯(lián)藥物（ADC）或雙特異性抗體是近年研究熱點(diǎn)。例如，抗CD44抗體偶聯(lián)藥物可特異性殺傷CD44+CSCs，在肝癌模型中顯著抑制腫瘤生長(zhǎng)并延長(zhǎng)生存期；抗EpCAM/CD3雙特異性抗體可同時(shí)結(jié)合CSCs表面的EpCAM和T細(xì)胞表面的CD3，激活T細(xì)胞殺傷CSCs。2.抑制CSCs干性信號(hào)通路的小分子抑制劑：針對(duì)Wnt、Notch、Hh等通路的抑制劑已在臨床前研究中顯示出抗CSCs活性。例如，Wnt抑制劑LGK974可阻斷Wnt/β-catenin信號(hào)，降低乳腺癌CSCs比例，同時(shí)下調(diào)PD-L1表達(dá)；Notch抑制劑γ-分泌酶抑制劑（GSIs）可通過(guò)抑制Notch信號(hào)減少膠質(zhì)瘤CSCs的自我更新，并增強(qiáng)T細(xì)胞浸潤(rùn)。

靶向CSCs的特異性治療：消除免疫逃逸的“源頭”3.誘導(dǎo)CSCs分化的策略：通過(guò)誘導(dǎo)CSCs分化為普通腫瘤細(xì)胞，可使其失去干性和免疫逃逸能力，增強(qiáng)對(duì)免疫治療的敏感性。例如，全反式維甲酸（ATRA）可誘導(dǎo)急性早幼粒細(xì)胞白血病CSCs分化，聯(lián)合PD-1抑制劑可顯著提高完全緩解率；在乳腺癌中，骨形態(tài)發(fā)生蛋白4（BMP4）可通過(guò)誘導(dǎo)CSCs分化，下調(diào)免疫抑制分子表達(dá)，增強(qiáng)CD8+T細(xì)胞的殺傷作用。（二）打破CSCs介導(dǎo)的免疫抑制微環(huán)境：重振免疫系統(tǒng)“戰(zhàn)斗力”通過(guò)靶向免疫抑制細(xì)胞或分子，可重塑免疫微環(huán)境，解除CSCs的“免疫保護(hù)”。1.免疫檢查點(diǎn)抑制劑聯(lián)合CSCs靶向治療：免疫檢查點(diǎn)抑制劑（如抗PD-1/PD-L1抗體）雖已在臨床廣泛應(yīng)用，但對(duì)CSCs的清除效果有限，而聯(lián)合CSCs靶向藥物可產(chǎn)生協(xié)同效應(yīng)。

靶向CSCs的特異性治療：消除免疫逃逸的“源頭”例如，在黑色素瘤中，BRAF抑制劑（靶向非CSCs）聯(lián)合Wnt抑制劑（靶向CSCs）和PD-1抑制劑，可同時(shí)清除增殖性腫瘤細(xì)胞、CSCs及免疫抑制微環(huán)境，顯著降低復(fù)發(fā)率。我們團(tuán)隊(duì)在肝癌中的臨床前研究表明，抗CD44抗體聯(lián)合PD-1抑制劑可逆轉(zhuǎn)CSCs介導(dǎo)的T細(xì)胞耗竭，使腫瘤完全消退。2.靶向免疫抑制細(xì)胞的藥物：針對(duì)MDSCs、Treg、TAMs等免疫抑制細(xì)胞的藥物可增強(qiáng)免疫治療效果。例如，CSF-1R抑制劑（如PLX3397）可清除TAMs，減少CSCs的免疫保護(hù)微環(huán)境；CCR4抑制劑（如Mogamulizumab）可特異性清除Treg細(xì)胞，增強(qiáng)CD8+T細(xì)胞對(duì)CSCs的殺傷。在胰腺癌模型中，聯(lián)合CSF-1R抑制劑和PD-1抑制劑可顯著增加CD8+T細(xì)胞浸潤(rùn)，抑制CSCs生長(zhǎng)。

靶向CSCs的特異性治療：消除免疫逃逸的“源頭”3.調(diào)節(jié)細(xì)胞因子網(wǎng)絡(luò)的生物制劑：通過(guò)中和免疫抑制性細(xì)胞因子或給予免疫刺激性細(xì)胞因子，可重塑免疫微環(huán)境。例如，抗TGF-β抗體可阻斷CSCs分泌的TGF-β，抑制Treg分化，增強(qiáng)NK細(xì)胞和CD8+T細(xì)胞功能；IL-2突變體（如IL-2DAB）可選擇性擴(kuò)增CD8+T細(xì)胞，減少Treg擴(kuò)增，在CSCs清除中發(fā)揮作用。（三）個(gè)體化聯(lián)合治療方案的探索：基于CSCs免疫分型的精準(zhǔn)醫(yī)療由于CSCs的異質(zhì)性及免疫逃逸機(jī)制的復(fù)雜性，個(gè)體化聯(lián)合治療策略至關(guān)重要。1.腫瘤組織中CSCs免疫表型的檢測(cè)與預(yù)后評(píng)估：通過(guò)單細(xì)胞測(cè)序、流式細(xì)胞術(shù)等技術(shù)檢測(cè)腫瘤組織中CSCs的免疫標(biāo)志物（如PD-L1、MHCI類分子、免疫抑制因子表達(dá)水平），可指導(dǎo)治療決策。例如，對(duì)于PD-L1高表達(dá)的CSCs亞群患者，可優(yōu)先選擇PD-1抑制劑聯(lián)合CSCs靶向藥物；對(duì)于MHCI類分子低表達(dá)的患者，可聯(lián)合免疫檢查點(diǎn)抑制劑和表觀遺傳藥物（如DNMT抑制劑）以恢復(fù)抗原提呈功能。

靶向CSCs的特異性治療：消除免疫逃逸的“源頭”2.動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)CSCs與免疫微環(huán)境的演變：治療過(guò)程中動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)CSCs比例及免疫微環(huán)境變化（如通過(guò)液體活檢檢測(cè)循環(huán)CSCs的免疫標(biāo)志物，或腫瘤組織穿刺分析免疫細(xì)胞浸潤(rùn)），可及時(shí)調(diào)整治療方案。例如，若治療后CSCs比例下降但免疫抑制細(xì)胞仍富