腫瘤干細胞代謝重編程與腫瘤進展關(guān)系新研究演講人01腫瘤干細胞代謝重編程與腫瘤進展關(guān)系新研究腫瘤干細胞代謝重編程與腫瘤進展關(guān)系新研究1.引言：腫瘤干細胞代謝重編程——腫瘤惡性進展的“隱形引擎”在腫瘤研究領(lǐng)域，腫瘤干細胞（CancerStemCells,CSCs）的發(fā)現(xiàn)顛覆了傳統(tǒng)對腫瘤發(fā)生發(fā)展的認知。這類細胞具備自我更新、多向分化及耐藥等特性，被認為是腫瘤復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移和耐藥的“種子細胞”。近年來，隨著代謝組學(xué)、單細胞測序等技術(shù)的突破，腫瘤干細胞的代謝重編程（MetabolicReprogramming）逐漸成為揭示其惡性潛能的關(guān)鍵突破口。與普通腫瘤細胞相比，CSCs的代謝并非簡單的“Warburg效應(yīng)”復(fù)制，而是呈現(xiàn)出高度異質(zhì)性和動態(tài)可塑性，以適應(yīng)腫瘤微環(huán)境的壓力并維持其干細胞特性。腫瘤干細胞代謝重編程與腫瘤進展關(guān)系新研究作為一名長期從事腫瘤代謝研究的科研工作者，我深刻體會到：代謝重編程不僅是CSCs的生存策略，更是驅(qū)動腫瘤進展的核心動力。從糖代謝的“劫持”到脂代謝的“重構(gòu)”，從氨基酸代謝的“依賴”到線粒體功能的“適配”，CSCs通過重塑代謝網(wǎng)絡(luò)，不僅滿足了自身增殖和存活的能量需求，更通過代謝產(chǎn)物信號調(diào)控腫瘤微環(huán)境、促進免疫逃逸、介導(dǎo)治療抵抗。本文將結(jié)合最新研究進展，系統(tǒng)闡述腫瘤干細胞代謝重編程的核心特征、分子機制及其與腫瘤進展的緊密聯(lián)系，并探討其臨床轉(zhuǎn)化價值與挑戰(zhàn)，以期為腫瘤靶向治療提供新的思路。2.腫瘤干細胞代謝重編程的核心特征：從“被動適應(yīng)”到“主動調(diào)控”代謝重編程是腫瘤細胞的普遍特征，但CSCs的代謝模式呈現(xiàn)出獨特的“干細胞特異性”——即以維持干細胞自我更新能力為核心，通過代謝通路的動態(tài)切換，在營養(yǎng)匱乏、缺氧、藥物壓力等惡劣微環(huán)境中保持生存優(yōu)勢。其核心特征可概括為以下幾個方面：021糖代謝的“動態(tài)平衡”：糖酵解與氧化磷酸化的可塑性切換1糖代謝的“動態(tài)平衡”：糖酵解與氧化磷酸化的可塑性切換經(jīng)典Warburg效應(yīng)（即使在有氧條件下也優(yōu)先進行糖酵解）被認為是腫瘤細胞代謝的標志，但CSCs的糖代謝卻表現(xiàn)出“雙相性”：在腫瘤早期或微環(huán)境營養(yǎng)豐富時，CSCs可能依賴糖酵解快速產(chǎn)生ATP和生物合成前體；而在腫瘤侵襲轉(zhuǎn)移或長期應(yīng)激狀態(tài)下，則會轉(zhuǎn)向氧化磷酸化（OXPHOS）以獲得更持久的能量供應(yīng)。1.1糖酵解的“干細胞特異性激活”盡管部分CSCs群表現(xiàn)為低糖酵解活性，但特定亞群（如乳腺癌CD44+CD24-/low細胞、膠質(zhì)瘤CD133+細胞）卻高度依賴糖酵解。其機制涉及：-糖轉(zhuǎn)運體過表達：CSCs中GLUT1（葡萄糖轉(zhuǎn)運體1）和GLUT3的表達水平顯著高于非CSCs，確保葡萄糖高效攝取。例如，胰腺導(dǎo)管腺癌CSCs通過GLUT1介導(dǎo)的葡萄糖攝取，維持乳酸產(chǎn)生和NAD+再生，支持其自我更新。-關(guān)鍵酶的轉(zhuǎn)錄調(diào)控：HIF-1α（缺氧誘導(dǎo)因子-1α）和c-Myc在CSCs中高表達，直接激活糖酵解關(guān)鍵酶（如HK2、PKM2、LDHA）的轉(zhuǎn)錄。值得注意的是，PKM2（丙酮酸激酶M2亞型）在CSCs中以二聚體形式存在，不僅降低糖酵解效率，積累中間產(chǎn)物（如磷酸烯醇式丙酮酸，PEP），還可通過非代謝功能進入細胞核，與Oct4、Sox2等干細胞轉(zhuǎn)錄因子結(jié)合，促進干性基因表達。1.2氧化磷酸化的“線粒體依賴”在CSCs向侵襲性表型轉(zhuǎn)化或轉(zhuǎn)移過程中，線粒體OXPHOS活性顯著增強。例如，乳腺癌腦轉(zhuǎn)移CSCs通過上調(diào)線粒體復(fù)合物I（NADH脫氫酶）和復(fù)合物IV（細胞色素c氧化酶）的表達，增強電子傳遞鏈效率，依賴OXPHOS產(chǎn)生ATM。其調(diào)控機制包括：01-線粒體生物合成增加：PGC-1α（過氧化物酶體增殖物激活受體γ共激活因子-1α）作為線粒體生物合成的關(guān)鍵調(diào)控因子，在CSCs中高表達，促進線粒體DNA復(fù)制和線粒體數(shù)量增加。02-脂肪酸氧化（FAO）支持OXPHOS：CSCs通過上調(diào)CPT1A（肉堿棕櫚酰轉(zhuǎn)移酶1A），激活脂肪酸氧化，產(chǎn)生乙酰輔酶A進入三羧酸循環(huán)（TCA循環(huán)），為OXPHOS提供燃料。031.2氧化磷酸化的“線粒體依賴”這種糖酵解與OXPHOS的“動態(tài)切換”能力，使CSCs能夠適應(yīng)不同微環(huán)境壓力，是其維持干細胞特性和腫瘤進展的關(guān)鍵基礎(chǔ)。032脂代謝的“重構(gòu)”：以脂質(zhì)合成為中心的代謝網(wǎng)絡(luò)2脂代謝的“重構(gòu)”：以脂質(zhì)合成為中心的代謝網(wǎng)絡(luò)脂質(zhì)不僅是細胞膜的結(jié)構(gòu)成分，更是信號分子和能量儲備的載體。CSCs的脂代謝重編程表現(xiàn)為“合成代謝增強”與“分解代謝抑制”的平衡，以支持其膜系統(tǒng)更新、脂質(zhì)信號分子生成和能量儲存。2.1脂肪酸合酶（FASN）的“干性維持”作用FASN是催化脂肪酸合成的限速酶，在CSCs中高表達。抑制FASN不僅降低脂質(zhì)合成，還顯著削弱CSCs的自我更新和成球能力。例如，在前列腺癌中，F(xiàn)ASN通過催化棕櫚酸合成，促進脂滴形成，而脂滴可作為“能量倉庫”，在營養(yǎng)匱乏時通過脂解作用提供游離脂肪酸，支持CSCs存活。2.2膽固醇代謝的“膜微環(huán)境調(diào)控”CSCs對膽固醇的合成和攝取具有高度依賴性。一方面，HMGCR（3-羥基-3-甲基戊二酰輔酶A還原酶）作為膽固醇合成的關(guān)鍵酶，在CSCs中受SREBP2（固醇調(diào)節(jié)元件結(jié)合蛋白2）調(diào)控，表達上調(diào)；另一方面，LDLR（低密度脂蛋白受體）介導(dǎo)的膽固醇攝取增強，維持細胞膜流動性。值得注意的是，膽固醇代謝產(chǎn)物（如27-羥基膽固醇）可通過激活肝X受體（LXR），促進CSCs的干性基因表達，并抑制細胞凋亡。2.3脂滴積累與“耐藥屏障”脂滴是脂質(zhì)儲存的主要形式，CSCs中脂滴數(shù)量和體積顯著增加。脂滴可通過物理屏障作用，減少化療藥物（如阿霉素、紫杉醇）的細胞內(nèi)積累；同時，脂滴中的脂質(zhì)可通過非酯化脂肪酸（NEFA）途徑激活PI3K/Akt信號通路，促進抗凋亡蛋白Bcl-2的表達，介導(dǎo)耐藥性。043氨基酸代謝的“依賴”：關(guān)鍵氨基酸的“專屬通道”3氨基酸代謝的“依賴”：關(guān)鍵氨基酸的“專屬通道”氨基酸不僅是蛋白質(zhì)合成的原料，更是信號分子和代謝中間產(chǎn)物的來源。CSCs對特定氨基酸（如谷氨酰胺、絲氨酸、甘氨酸）的代謝依賴，是其維持干細胞特性的重要保障。3.1谷氨酰胺的“碳氮雙供”作用谷氨酰胺是腫瘤細胞最豐富的必需氨基酸，CSCs對谷氨酰胺的依賴尤為顯著。通過谷氨酰胺酶（GLS）催化，谷氨酰胺轉(zhuǎn)化為谷氨酸，進一步生成α-酮戊二酸（α-KG）進入TCA循環(huán)，支持OXPHOS；同時，谷氨酰胺為谷胱甘肽（GSH）合成提供氮源，維持CSCs的氧化還原平衡。例如，在膠質(zhì)瘤中，CD133+CSCs通過GLS高表達，將谷氨酰胺轉(zhuǎn)化為谷氨酸，促進NADPH生成，抵抗化療導(dǎo)致的氧化應(yīng)激。3.2絲氨酸/甘氨酸代謝的“一碳單位”支持絲氨酸和甘氨酸是“一碳單位”代謝的關(guān)鍵前體，為核苷酸合成提供甲基和亞甲基。CSCs中，磷酸絲氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（PSAT1）和絲氨酸羥甲基轉(zhuǎn)移酶（SHMT）高表達，促進絲氨酸轉(zhuǎn)化為甘氨酸，進而生成5,10-亞甲基四氫葉酸，為胸苷酸和嘌呤合成提供原料。抑制絲氨酸代謝可顯著抑制CSCs的增殖和自我更新，提示其在DNA合成和干性維持中的核心作用。3.3色氨酸代謝的“免疫逃逸”CSCs通過表達吲胺-2,3-雙加氧酶（IDO）或色氨酸-2,3-加氧酶（TDO），將色氨酸代謝為犬尿氨酸，耗竭微環(huán)境中的色氨酸，同時產(chǎn)生免疫抑制性犬尿氨酸代謝物，抑制T細胞增殖和活化，促進免疫逃逸。這一機制在黑色素瘤、肺癌等多種腫瘤CSCs中均被證實，是腫瘤進展的重要“保護傘”。054線粒體功能的“適配”：從“能量工廠”到“信號樞紐”4線粒體功能的“適配”：從“能量工廠”到“信號樞紐”線粒體不僅是OXPHOS的場所，更是調(diào)控細胞命運的關(guān)鍵信號樞紐。CSCs的線粒體功能呈現(xiàn)出“低活性高潛力”的特點——基礎(chǔ)呼吸速率較低，但應(yīng)激時可通過線粒體動力學(xué)（融合/分裂）和自噬快速適應(yīng)。4.1線粒體動力學(xué)與CSCs可塑性線粒體融合（由MFN1/2、OPA1介導(dǎo)）和分裂（由DRP1介導(dǎo)）的動態(tài)平衡，影響CSCs的干性維持。例如，在乳腺癌CSCs中，線粒體分裂增強（DRP1高表達）促進線粒體片段化，提高代謝靈活性，支持其侵襲轉(zhuǎn)移；而抑制DRP1則誘導(dǎo)線粒體融合，增強OXPHOS，促進CSCs靜息態(tài)維持。4.2線粒體自噬與“質(zhì)量控制”CSCs通過線粒體自噬（由PINK1/Parkin介導(dǎo)）清除受損線粒體，維持線粒體穩(wěn)態(tài)。例如，在缺氧條件下，CSCs通過上調(diào)BNIP3（Bcl-2家族蛋白）誘導(dǎo)線粒體自噬，減少活性氧（ROS）產(chǎn)生，避免DNA損傷，提高生存能力。然而，過度自噬會導(dǎo)致能量危機，因此CSCs通過mTOR信號通路的精細調(diào)控，平衡自噬與合成代謝。3.代謝重編程驅(qū)動腫瘤進展的分子機制：從“代謝改變”到“功能輸出”腫瘤干細胞代謝重編程并非孤立事件，而是通過代謝產(chǎn)物、代謝酶和代謝信號的“交叉對話”，精準調(diào)控腫瘤進展的多個環(huán)節(jié)，包括自我更新、侵襲轉(zhuǎn)移、治療抵抗和免疫逃逸。061維持干細胞自我更新：代謝產(chǎn)物作為“表觀遺傳修飾器”1維持干細胞自我更新：代謝產(chǎn)物作為“表觀遺傳修飾器”代謝中間產(chǎn)物不僅是能量和生物合成的前體，更是表觀遺傳修飾的“供體”，直接影響干性基因的表達。例如：-α-酮戊二酸（α-KG）：作為TCA循環(huán)中間產(chǎn)物，α-KG是組蛋白去甲基化酶（JmjC結(jié)構(gòu)域家族）和DNA去甲基化酶（TET酶）的輔因子。CSCs中，α-KG水平升高促進組蛋白H3K9me3和DNA甲基化水平降低，激活Oct4、Sox2等干性基因。-琥珀酸：在缺氧或琥珀酸脫氫酶（SDH）缺失時，琥珀酸積累，抑制α-KG依賴的雙加氧酶，導(dǎo)致組蛋白H3K4me3和H3K9me3水平升高，維持CSCs的靜息態(tài)。1維持干細胞自我更新：代謝產(chǎn)物作為“表觀遺傳修飾器”-乙酰輔酶A：作為組蛋白乙酰轉(zhuǎn)移酶（HAT）的底物，乙酰輔酶A水平升高促進組蛋白H3K27ac乙?；?，激活干性基因（如Nanog）表達。此外，代謝酶本身也具有“非代謝功能”調(diào)控干細胞特性。例如，PKM2通過核轉(zhuǎn)位，與β-catenin形成復(fù)合物，激活c-Myc和CyclinD1表達，促進CSCs增殖；而IDH1（異檸檬酸脫氫酶1）突變產(chǎn)生2-羥基戊二酸（2-HG），抑制TET酶和JmjC家族蛋白，導(dǎo)致表觀遺傳沉默，維持CSCs干性。072促進腫瘤侵襲轉(zhuǎn)移：代謝重塑“微環(huán)境”與“細胞運動力”2促進腫瘤侵襲轉(zhuǎn)移：代謝重塑“微環(huán)境”與“細胞運動力”腫瘤轉(zhuǎn)移是一個多步驟過程，涉及上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化（EMT）、細胞遷移、侵襲和定植。CSCs通過代謝重編程為這一過程提供“物質(zhì)基礎(chǔ)”和“信號引導(dǎo)”。2.1乳酸驅(qū)動的“微環(huán)境酸化”與EMTCSCs通過糖酵解產(chǎn)生大量乳酸，一方面通過單羧酸轉(zhuǎn)運體1（MCT1）分泌至胞外，酸化腫瘤微環(huán)境，激活基質(zhì)金屬蛋白酶（MMPs），降解細胞外基質(zhì)（ECM）；另一方面，乳酸本身作為信號分子，通過GPR81受體激活ERK和Akt信號通路，促進Snail、Twist等EMT轉(zhuǎn)錄因子表達，增強細胞遷移能力。例如，在結(jié)直腸癌中，CD133+CSCs分泌的乳酸通過酸化微環(huán)境，誘導(dǎo)腫瘤相關(guān)成纖維細胞（CAFs）活化，形成“轉(zhuǎn)移前生態(tài)位”。2.2脂質(zhì)代謝與“膜偽足形成”侵襲轉(zhuǎn)移需要細胞形成膜偽足以感知和遷移ECM。CSCs通過脂肪酸合成增加磷脂酰肌醇（PI）和鞘脂的合成，激活RhoGTPases（如Rac1、Cdc42），促進肌動蛋白重組和膜偽足形成。例如，黑色素瘤CSCs中，F(xiàn)ASN介導(dǎo)的棕櫚酸合成通過棕櫚?；揎桼ac1，增強其活性，促進細胞遷移。2.3氨基酸代謝與“血管生成”CSCs通過精氨酸代謝促進血管生成：一氧化氮合酶（NOS）將精氨酸轉(zhuǎn)化為一氧化氮（NO），NO通過激活VEGF表達，誘導(dǎo)血管新生，為轉(zhuǎn)移提供營養(yǎng)支持。同時，甘氨酸代謝產(chǎn)生的S-腺苷甲硫氨酸（SAM）作為甲基供體，促進HIF-1α的甲基化，增強其穩(wěn)定性，進一步上調(diào)VEGF表達。083介導(dǎo)治療抵抗：代謝“代償”與“藥物失活”3介導(dǎo)治療抵抗：代謝“代償”與“藥物失活”化療和靶向治療是腫瘤治療的常規(guī)手段，但CSCs的代謝重編程是其產(chǎn)生耐藥性的重要機制。3.1抗氧化代謝系統(tǒng)與“ROS清除”化療藥物（如順鉑）和放療通過產(chǎn)生ROS殺傷腫瘤細胞，但CSCs通過增強抗氧化代謝（如谷胱甘肽合成、NADPH再生）維持低ROS水平。例如，在卵巢癌CSCs中，谷氨酰胺代謝產(chǎn)生的半胱氨酸用于合成GSH，同時葡萄糖-6-磷酸脫氫酶（G6PD）激活，增加NADPH生成，還原氧化型谷胱甘肽（GSSG）為GSH，有效清除ROS，導(dǎo)致化療耐藥。3.2藥物外排泵與“代謝能量供應(yīng)”ABC轉(zhuǎn)運蛋白（如ABCG2、ABCB1）是介導(dǎo)多藥耐藥的關(guān)鍵分子，其功能依賴ATP供應(yīng)。CSCs通過OXPHOS或FAO產(chǎn)生大量ATP，為ABC轉(zhuǎn)運蛋白提供能量，將化療藥物泵出細胞。例如，在白血病CD34+CD38-CSCs中，線粒體OXPHOS增強，支持ABCG2的ATP依賴性藥物外排，導(dǎo)致伊馬替尼耐藥。3.3藥物代謝酶的“代謝失活”CSCs通過上調(diào)藥物代謝酶（如細胞色素P450、谷胱甘肽S-轉(zhuǎn)移酶，GST）將化療藥物失活。例如，在肝癌CSCs中，GSTπ高表達，與順鉑結(jié)合，減少其與DNA的交聯(lián)，降低細胞毒性。094逃避免疫監(jiān)視：代謝“剝奪”與“抑制信號”4逃避免疫監(jiān)視：代謝“剝奪”與“抑制信號”腫瘤免疫微環(huán)境的失衡是腫瘤進展的關(guān)鍵因素，CSCs通過代謝重編程抑制免疫細胞活性，形成“免疫特權(quán)”。4.1營養(yǎng)競爭與“免疫抑制”CSCs高表達氨基酸轉(zhuǎn)運體（如ASCT2、LAT1），與T細胞競爭有限的氨基酸（如色氨酸、精氨酸）。色氨酸耗竭抑制T細胞增殖，而精氨酸缺乏通過精氨酸酶1（ARG1）誘導(dǎo)T細胞細胞毒性下降。同時，CSCs通過CD39和CD73將ATP代謝為腺苷，激活T細胞腺苷A2A受體，抑制其活化。4.2乳酸介導(dǎo)的“免疫細胞功能障礙”CSCs分泌的乳酸不僅酸化微環(huán)境，還可通過抑制巨噬細胞的M1極化（促炎型）促進M2極化（抑炎型），并通過誘導(dǎo)T細胞表面的PD-L1表達，增強免疫檢查點分子的抑制作用。例如，在胰腺癌中，CSCs來源的乳酸通過MCT4分泌，導(dǎo)致T細胞內(nèi)乳酸積累，抑制mTOR信號通路，促進T細胞衰竭。4.2乳酸介導(dǎo)的“免疫細胞功能障礙”研究方法與技術(shù)進展：從“群體分析”到“單細胞解析”腫瘤干細胞代謝重編程的復(fù)雜性，需要多學(xué)科、多技術(shù)的交叉驗證。近年來，代謝組學(xué)、單細胞測序、空間代謝組學(xué)等技術(shù)的突破，為深入解析CSCs代謝異質(zhì)性提供了強有力的工具。101代謝組學(xué)：代謝輪廓的“全景掃描”1代謝組學(xué)：代謝輪廓的“全景掃描”代謝組學(xué)通過檢測生物樣本中代謝物的種類和含量，揭示CSCs的代謝特征。-基于質(zhì)譜的代謝組學(xué)：液相色譜-質(zhì)譜（LC-MS）和氣相色譜-質(zhì)譜（GC-MS）可同時檢測數(shù)百種代謝物，如糖酵解中間產(chǎn)物、TCA循環(huán)中間產(chǎn)物、脂質(zhì)等。例如，通過LC-MS分析乳腺癌CD44+CD24-CSCs，發(fā)現(xiàn)其鞘脂代謝產(chǎn)物（如神經(jīng)酰胺）水平顯著升高，與干性維持相關(guān)。-核磁共振（NMR）代謝組學(xué)：可無創(chuàng)、定量檢測代謝物，特別適合研究代謝動態(tài)變化。如利用13C-NMR追蹤CSCs中葡萄糖的流向，明確糖酵解和TCA循環(huán)的活性比例。112單細胞代謝測序：異質(zhì)性的“單細胞分辨率”2單細胞代謝測序：異質(zhì)性的“單細胞分辨率”傳統(tǒng)代謝組學(xué)基于細胞群體，無法區(qū)分CSCs與非CSCs的代謝差異。單細胞代謝組學(xué)（如單細胞代謝流分析、單細胞代謝物成像）結(jié)合單細胞RNA測序（scRNA-seq），可在單細胞水平解析代謝異質(zhì)性。例如，通過scRNA-seq結(jié)合SeahorseXFAnalyzer，發(fā)現(xiàn)膠質(zhì)瘤CD133+CSCs中OXPHOS相關(guān)基因（如NDUFA10、COX6A1）表達升高，而糖酵解基因（如PKM）表達較低，證實其OXPHOS依賴性。123空間代謝組學(xué)：代謝“原位定位”3空間代謝組學(xué)：代謝“原位定位”腫瘤代謝具有空間異質(zhì)性，CSCs在腫瘤組織中的代謝特征與其位置（如腫瘤核心、浸潤前沿）密切相關(guān)。空間代謝組學(xué)（如質(zhì)譜成像、DESI-MS）可在保持組織空間結(jié)構(gòu)的同時，檢測代謝物的分布。例如，在肺癌組織中，空間代謝組學(xué)發(fā)現(xiàn)CD44+CSCs富集區(qū)域的乳酸和谷氨酰胺水平顯著高于非CSCs區(qū)域，提示局部代謝微環(huán)境對CSCs的調(diào)控作用。134基因編輯與代謝干預(yù)：因果關(guān)系的“功能驗證”4基因編輯與代謝干預(yù)：因果關(guān)系的“功能驗證”CRISPR-Cas9基因編輯技術(shù)可特異性敲除或激活代謝相關(guān)基因，驗證其在CSCs中的作用。例如，敲除肝癌CSCs中的GLS，可抑制谷氨酰胺代謝，降低干性標志物表達，抑制腫瘤生長；同時，利用小分子抑制劑（如2-DG抑制糖酵解、CB-839抑制GLS）可靶向CSCs代謝，逆轉(zhuǎn)耐藥性。臨床意義與轉(zhuǎn)化挑戰(zhàn)：從“基礎(chǔ)研究”到“臨床應(yīng)用”腫瘤干細胞代謝重編程的研究不僅深化了對腫瘤進展機制的認識，更為開發(fā)新型靶向藥物提供了思路。然而，從實驗室到臨床，仍面臨諸多挑戰(zhàn)。141代謝靶點的“精準靶向”策略1代謝靶點的“精準靶向”策略針對CSCs代謝依賴的靶點，已開發(fā)多種抑制劑，部分進入臨床試驗：-糖酵解抑制劑：2-DG（己糖激酶抑制劑）、Lonidamine（己糖激酶調(diào)節(jié)劑）可抑制CSCs糖酵解，增強化療敏感性。-谷氨酰胺代謝抑制劑：CB-839（GLS抑制劑）在臨床試驗中顯示對多種腫瘤CSCs的抑制作用，尤其在聯(lián)合免疫治療時效果顯著。-脂肪酸合成抑制劑：TVB-2640（FASN抑制劑）在臨床試驗中可降低腫瘤脂質(zhì)含量，抑制CSCs自我更新。-氧化磷酸化抑制劑：IACS-010759（復(fù)合物I抑制劑）對依賴OXPHOS的CSCs具有顯著殺傷作用，目前在急性髓系白血病的臨床試驗中取得進展。152聯(lián)合治療的“協(xié)同增效”策略2聯(lián)合治療的“協(xié)同增效”策略單一代謝抑制劑易產(chǎn)生耐藥，聯(lián)合治療是提高療效的關(guān)鍵：-代謝抑制劑+化療/放療：CB-839聯(lián)合順鉑可顯著增加卵巢癌CSCs的ROS水平，逆轉(zhuǎn)耐藥。-代謝抑制劑+免疫治療：IDO抑制劑聯(lián)合PD-1抗體可恢復(fù)T細胞活性，在黑色素瘤中顯示出協(xié)同抗腫瘤效果。-代謝抑制劑+表觀遺傳藥物：IDH