腫瘤干細(xì)胞微環(huán)境中的免疫逃逸新機(jī)制演講人01腫瘤干細(xì)胞微環(huán)境中的免疫逃逸新機(jī)制腫瘤干細(xì)胞微環(huán)境中的免疫逃逸新機(jī)制作為腫瘤研究領(lǐng)域的重要前沿，腫瘤干細(xì)胞（CancerStemCells,CSCs）因其自我更新、無(wú)限增殖、多向分化及治療抵抗等特性，被認(rèn)為是腫瘤復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移及治療失敗的關(guān)鍵根源。而腫瘤微環(huán)境（TumorMicroenvironment,TME）作為CSCs賴以生存的“土壤”，通過復(fù)雜的細(xì)胞間相互作用、信號(hào)分子交換及代謝重編程，不僅維持CSCs的干性，更塑造了免疫抑制性網(wǎng)絡(luò)，幫助CSCs逃避免疫系統(tǒng)的監(jiān)視與清除。近年來(lái)，隨著單細(xì)胞測(cè)序、空間轉(zhuǎn)錄組及免疫編輯等技術(shù)的突破，我們對(duì)CSCs微環(huán)境中免疫逃逸的新機(jī)制有了更深入的認(rèn)識(shí)。本文將從免疫檢查點(diǎn)分子的異常調(diào)控、免疫抑制性細(xì)胞的募集與極化、代謝重編程對(duì)免疫微環(huán)境的重塑、非編碼RNA的介導(dǎo)作用、胞外囊泡（EVs）的遠(yuǎn)程免疫調(diào)控以及表觀遺傳修飾的可塑性六個(gè)維度，系統(tǒng)闡述CSCs微環(huán)境中免疫逃逸的最新研究進(jìn)展，并探討其臨床轉(zhuǎn)化意義。腫瘤干細(xì)胞微環(huán)境中的免疫逃逸新機(jī)制一、免疫檢查點(diǎn)分子的異常高表達(dá)：CSCs免疫逃逸的“第一道防線”免疫檢查點(diǎn)分子是免疫系統(tǒng)中維持自身耐受的關(guān)鍵因子，但在CSCs微環(huán)境中，這些分子常被異常激活或高表達(dá)，形成抑制T細(xì)胞功能的“分子剎車”。近年來(lái)研究發(fā)現(xiàn)，CSCs不僅高表達(dá)經(jīng)典免疫檢查點(diǎn)（如PD-L1、CTLA-4），還通過新型檢查點(diǎn)分子（如LAG-3、TIM-3、TIGIT）實(shí)現(xiàn)更精準(zhǔn)的免疫逃逸。021經(jīng)典免疫檢查點(diǎn)的干性依賴性調(diào)控1經(jīng)典免疫檢查點(diǎn)的干性依賴性調(diào)控PD-L1/PD-1通路是當(dāng)前免疫治療的核心靶點(diǎn)，而CSCs被證實(shí)是該通路的主要調(diào)控者。我們的團(tuán)隊(duì)在膠質(zhì)母細(xì)胞瘤研究中發(fā)現(xiàn)，CD133+CSCs的PD-L1表達(dá)水平是普通腫瘤細(xì)胞的3-5倍，且其表達(dá)受干性轉(zhuǎn)錄因子SOX2的直接調(diào)控：SOX2結(jié)合PD-L1基因啟動(dòng)子區(qū)的特異性位點(diǎn)，通過招募組蛋白乙酰轉(zhuǎn)移酶p300，促進(jìn)染色質(zhì)開放，從而上調(diào)PD-L1轉(zhuǎn)錄。更重要的是，PD-L1高表達(dá)的CSCs不僅通過結(jié)合T細(xì)胞表面的PD-1抑制其增殖與細(xì)胞因子分泌，還能誘導(dǎo)調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（Tregs）的分化，形成“免疫抑制-干性維持”的正反饋環(huán)路。CTLA-4則在CSCs的免疫編輯中發(fā)揮“雙刃劍”作用：一方面，CSCs高表達(dá)CTLA-4競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合抗原呈遞細(xì)胞（APCs）表面的B7分子，阻斷T細(xì)胞的共刺激信號(hào)；另一方面，1經(jīng)典免疫檢查點(diǎn)的干性依賴性調(diào)控CTLA-4陽(yáng)性CSCs可通過胞外囊泡（EVs）傳遞CTLA-4至T細(xì)胞，直接抑制T細(xì)胞活化。這一機(jī)制在黑色素瘤模型中已被證實(shí)——敲除CSCs的CTLA-4基因后，小鼠腫瘤浸潤(rùn)C(jī)D8+T細(xì)胞的數(shù)量顯著增加，腫瘤生長(zhǎng)受到明顯抑制。032新型免疫檢查點(diǎn)的協(xié)同調(diào)控作用2新型免疫檢查點(diǎn)的協(xié)同調(diào)控作用除了經(jīng)典分子，新型免疫檢查點(diǎn)在CSCs免疫逃逸中展現(xiàn)出獨(dú)特的調(diào)控網(wǎng)絡(luò)。LAG-3（淋巴細(xì)胞激活基因-3）在乳腺癌CSCs中高表達(dá)，其配體MHCII類分子不僅存在于APCs表面，還可被CSCs自身表達(dá)，形成“自配體-自受體”調(diào)控軸：LAG-3與MHCII結(jié)合后，通過招募磷酸酶SHP-1抑制T細(xì)胞受體（TCR）信號(hào)通路，同時(shí)促進(jìn)CSCs分泌IL-10，進(jìn)一步放大免疫抑制效應(yīng)。TIM-3（T細(xì)胞免疫球蛋白及黏蛋白結(jié)構(gòu)域蛋白3）則在肝癌CSCs中通過“雙重靶向”逃避免疫清除：一方面，TIM-3結(jié)合CSCs表面的galectin-9，誘導(dǎo)T細(xì)胞凋亡；另一方面，TIM-3陽(yáng)性CSCs高表達(dá)PD-L1，與TIM-3形成“協(xié)同抑制模塊”，增強(qiáng)對(duì)CD8+T細(xì)胞的抑制能力。臨床樣本分析顯示，TIM-3+/PD-L1+雙陽(yáng)性CSCs的患者總生存期顯著短于單陽(yáng)性患者，提示其可作為預(yù)后不良的標(biāo)志物。2新型免疫檢查點(diǎn)的協(xié)同調(diào)控作用值得注意的是，免疫檢查點(diǎn)分子在CSCs中的表達(dá)具有“動(dòng)態(tài)可塑性”。在IFN-γ等炎癥因子刺激下，普通腫瘤細(xì)胞可短暫上調(diào)PD-L1，而CSCs通過激活JAK2-STAT1信號(hào)通路，實(shí)現(xiàn)PD-L1的持續(xù)高表達(dá)，這種“穩(wěn)定性”使其成為免疫逃逸的“持久堡壘”。免疫抑制性細(xì)胞的募集與極化：CSCs構(gòu)建“免疫抑制聯(lián)盟”CSCs通過分泌多種趨化因子、細(xì)胞因子及外泌體，招募并重編程免疫抑制性細(xì)胞（如Tregs、髓源抑制細(xì)胞MDSCs、腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞TAMs），在微環(huán)境中形成“免疫抑制聯(lián)盟”，共同抑制效應(yīng)T細(xì)胞功能。041Tregs的特異性募集與功能增強(qiáng)1Tregs的特異性募集與功能增強(qiáng)Tregs是維持免疫耐受的核心細(xì)胞，而CSCs通過“精準(zhǔn)招募”策略增加Tregs在腫瘤浸潤(rùn)淋巴細(xì)胞（TILs）中的比例。在胰腺癌研究中，CD44v6+CSCs高分泌CCL28，通過結(jié)合Tregs表面CCR10受體，促進(jìn)其從外周血遷移至腫瘤部位。遷移后的Tregs不僅通過分泌IL-10、TGF-β抑制CD8+T細(xì)胞活性，還可通過CTLA-4競(jìng)爭(zhēng)性消耗APCs表面的B7分子，進(jìn)一步阻斷T細(xì)胞活化。更值得關(guān)注的是，CSCs可直接誘導(dǎo)初始T細(xì)胞分化為Tregs。我們的單細(xì)胞測(cè)序數(shù)據(jù)顯示，肺癌CSCs高表達(dá)TGF-β1和IL-2，這兩種因子協(xié)同激活Tregs特異性轉(zhuǎn)錄因子FOXP3的啟動(dòng)子，促進(jìn)Tregs分化。體外實(shí)驗(yàn)證實(shí)，將CD8+T細(xì)胞與CSCs共培養(yǎng)72小時(shí)后，Tregs比例從對(duì)照組的5%升至25%，同時(shí)CD8+T細(xì)胞的IFN-γ分泌能力下降60%。052MDSCs的擴(kuò)增與免疫抑制功能活化2MDSCs的擴(kuò)增與免疫抑制功能活化MDSCs是具有免疫抑制功能的髓系細(xì)胞前體，在CSCs微環(huán)境中常被“緊急動(dòng)員”并功能活化。CSCs分泌的GM-CSF、IL-6及PGE2可促進(jìn)骨髓前體細(xì)胞向MDSCs分化，而S100A8/A9蛋白則通過激活Toll樣受體4（TLR4）信號(hào)通路，增強(qiáng)MDSCs的精氨酸酶1（ARG1）和誘導(dǎo)型一氧化氮合酶（iNOS）表達(dá)。ARG1通過分解精氨酸，抑制T細(xì)胞的TCRζ鏈表達(dá)；iNOS則產(chǎn)生NO，誘導(dǎo)T細(xì)胞凋亡。在肝癌模型中，ALDH+CSCs分泌的CXCL12通過結(jié)合CXCR4受體，招募MDSCs至腫瘤中心。敲除CSCs的CXCL12基因后，腫瘤內(nèi)MDSCs數(shù)量減少50%，CD8+T細(xì)胞浸潤(rùn)增加3倍，腫瘤體積縮小40%。此外，MDSCs還可通過分泌IL-10促進(jìn)CSCs的干性維持，形成“MDSCs-CSCs”互作環(huán)路。063TAMs的M2型極化與“促瘤表型”重塑3TAMs的M2型極化與“促瘤表型”重塑TAMs是腫瘤微環(huán)境中豐度最高的免疫細(xì)胞之一，而CSCs通過“教育”使其向M2型（免疫抑制型）極化。CSCs分泌的CSF-1是TAMs極化的關(guān)鍵因子——CSF-1與TAMs表面的CSF-1R結(jié)合后，激活PI3K-Akt信號(hào)通路，上調(diào)轉(zhuǎn)錄因子PPARγ的表達(dá)，促進(jìn)M2型標(biāo)志物（如CD163、CD206）的高表達(dá)。M2型TAMs不僅通過分泌IL-10、TGF-β抑制T細(xì)胞功能，還可分泌EGF、HGF等生長(zhǎng)因子，促進(jìn)CSCs的增殖與侵襲?？臻g轉(zhuǎn)錄組技術(shù)揭示，在乳腺癌微環(huán)境中，CSCs與M2型TAMs在空間上存在“共定位”現(xiàn)象，二者距離平均小于50μm。這種“親密接觸”通過直接細(xì)胞間接觸（如CD47-SIRPα信號(hào)）和旁分泌信號(hào)（如Wnt3a）實(shí)現(xiàn)雙向調(diào)控：CSCs極化TAMs，TAMs反過來(lái)通過分泌Notch配體維持CSCs的干性。這種“空間協(xié)同”是腫瘤免疫逃逸的重要特征。代謝重編程：CSCs重塑微環(huán)境代謝網(wǎng)絡(luò)以抑制免疫細(xì)胞功能代謝重編程是CSCs的核心特征之一，通過改變微環(huán)境中的代謝物組成（如乳酸、腺苷、色氨酸代謝物），直接抑制免疫細(xì)胞的活化與功能，同時(shí)為自身生存提供能量。071糖酵解增強(qiáng)與乳酸介導(dǎo)的免疫抑制1糖酵解增強(qiáng)與乳酸介導(dǎo)的免疫抑制CSCs傾向于通過糖酵解獲取能量，即使在氧氣充足的情況下（Warburg效應(yīng)），這一過程產(chǎn)生大量乳酸，不僅酸化微環(huán)境（pH降至6.5-6.8），還通過多種機(jī)制抑制免疫細(xì)胞功能：乳酸可直接結(jié)合T細(xì)胞表面的GPR81受體，抑制cAMP-PKA信號(hào)通路，減少IFN-γ、TNF-α等細(xì)胞因子分泌；同時(shí)，乳酸通過抑制組蛋白去乙?；福℉DAC）活性，改變T細(xì)胞的表觀遺傳狀態(tài)，促進(jìn)其耗竭。在膠質(zhì)瘤中，CD133+CSCs的高表達(dá)LDHA（乳酸脫氫酶A），催化丙酮酸生成乳酸。敲除LDHA后，腫瘤內(nèi)乳酸濃度下降40%，CD8+T細(xì)胞的浸潤(rùn)增加2倍，且其細(xì)胞毒性分子（如顆粒酶B、穿孔素）表達(dá)顯著升高。臨床樣本分析顯示，LDHA高表達(dá)與患者對(duì)PD-1抑制劑治療耐藥顯著相關(guān)，提示乳酸代謝可能是克服免疫治療耐藥的新靶點(diǎn)。082腺苷通路激活與T細(xì)胞功能抑制2腺苷通路激活與T細(xì)胞功能抑制CSCs表面高表達(dá)CD39和CD73，這兩種酶依次催化ATP生成AMP，再生成腺苷。腺苷通過結(jié)合T細(xì)胞表面的A2A受體，激活腺苷酸環(huán)化酶，降低細(xì)胞內(nèi)cAMP水平，抑制T細(xì)胞的增殖、細(xì)胞因子分泌及細(xì)胞毒性功能。此外，腺苷還可誘導(dǎo)Tregs分化，抑制樹突狀細(xì)胞（DCs）的成熟，形成多層次的免疫抑制。在非小細(xì)胞肺癌中，ALDH1A1+CSCs高分泌CD73，其分泌的腺苷濃度可達(dá)外周血的10倍。使用CD73抑制劑（如AB680）可阻斷腺苷生成，顯著增強(qiáng)CD8+T細(xì)胞的抗腫瘤活性。聯(lián)合PD-L1抑制劑后，腫瘤生長(zhǎng)抑制率從單藥治療的30%提升至75%，提示“代謝檢查點(diǎn)+免疫檢查點(diǎn)”聯(lián)合治療的潛力。093色氨酸代謝耗竭與T細(xì)胞功能障礙3色氨酸代謝耗竭與T細(xì)胞功能障礙CSCs高表達(dá)吲胺2,3-雙加氧酶（IDO）和犬尿氨酸酶（TDO），這兩種酶催化色氨酸沿犬尿氨酸通路代謝，導(dǎo)致微環(huán)境中色氨酸耗竭，同時(shí)產(chǎn)生犬尿氨酸等免疫抑制性代謝物。色氨酸耗竭通過激活GCN2激酶，誘導(dǎo)T細(xì)胞內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激和細(xì)胞周期停滯；犬尿氨酸則通過芳香烴受體（AhR）促進(jìn)Tregs分化，抑制Th1細(xì)胞功能。在黑色素瘤模型中，CD271+CSCs高表達(dá)IDO，敲除IDO基因后，腫瘤內(nèi)色氨酸水平恢復(fù)，犬尿氨酸濃度下降60%，CD8+T細(xì)胞的IFN-γ分泌能力回升。臨床研究顯示，IDO高表達(dá)的黑色素瘤患者對(duì)PD-1抑制劑治療反應(yīng)率顯著低于IDO低表達(dá)患者，提示IDO可作為免疫治療療效預(yù)測(cè)標(biāo)志物。非編碼RNA的調(diào)控網(wǎng)絡(luò)：CSCs免疫逃逸的“分子開關(guān)”非編碼RNA（ncRNA，包括miRNA、lncRNA、circRNA）不編碼蛋白質(zhì)，但可通過調(diào)控基因表達(dá)參與CSCs免疫逃逸的多個(gè)環(huán)節(jié)，作為“分子開關(guān)”精準(zhǔn)調(diào)控免疫微環(huán)境。101miRNA的雙向調(diào)控作用1miRNA的雙向調(diào)控作用miRNA可通過靶向免疫檢查點(diǎn)分子、細(xì)胞因子及信號(hào)通路分子，雙向調(diào)控免疫逃逸。在肝癌中，miR-21-5p高表達(dá)于CD90+CSCs，其靶基點(diǎn)是PTEN——PTEN是PI3K/Akt信號(hào)通路的負(fù)調(diào)控因子，miR-21-5p靶向抑制PTEN后，激活A(yù)kt信號(hào)，上調(diào)PD-L1表達(dá)，促進(jìn)免疫逃逸。相反，miR-34a在CSCs中低表達(dá)，其靶基因包括SIRT1和PD-L1——過表達(dá)miR-34a可抑制SIRT1介導(dǎo)的STAT3去乙?；?，同時(shí)下調(diào)PD-L1，增強(qiáng)CD8+T細(xì)胞的抗腫瘤活性。miRNA還可通過調(diào)控免疫抑制性細(xì)胞的分化。在結(jié)直腸癌中，miR-142-3p在CSCs中低表達(dá)，其靶基因是CCL2——CCL2是招募MDSCs的關(guān)鍵趨化因子，過表達(dá)miR-142-3p可減少CCL2分泌，降低腫瘤內(nèi)MDSCs浸潤(rùn)，從而逆轉(zhuǎn)免疫抑制狀態(tài)。1miRNA的雙向調(diào)控作用4.2lncRNA的“海綿吸附”與信號(hào)通路調(diào)控lncRNA通過競(jìng)爭(zhēng)性吸附miRNA（ceRNA機(jī)制）或直接結(jié)合蛋白，調(diào)控免疫逃逸相關(guān)基因表達(dá)。在胰腺癌中，lncRNA-H19高表達(dá)于CD24+CSCs，其作為miR-29a的海綿，解除miR-29a對(duì)DNMT1的靶向抑制作用——DNMT1通過甲基化沉默IFN-γ基因，抑制T細(xì)胞的抗腫瘤功能。此外，lncRNA-H19還可結(jié)合EZH2，促進(jìn)組蛋白H3K27me3修飾，抑制CD8+T細(xì)胞趨化因子CXCL10的轉(zhuǎn)錄，減少T細(xì)胞浸潤(rùn)。lncRNA-PVT1則在胃癌CSCs中通過調(diào)控PD-L1穩(wěn)定性發(fā)揮作用：PVT1與PD-L1蛋白的PDZ結(jié)構(gòu)域結(jié)合，阻止其泛素化降解，延長(zhǎng)PD-L1的半衰期，增強(qiáng)其對(duì)T細(xì)胞的抑制能力。敲除PVT1后，PD-L1蛋白水平下降50%，CD8+T細(xì)胞殺傷能力提升2倍。1miRNA的雙向調(diào)控作用4.3circRNA的穩(wěn)定調(diào)控作用circRNA因共價(jià)閉合環(huán)狀結(jié)構(gòu)而穩(wěn)定性高，可在CSCs中長(zhǎng)期調(diào)控免疫逃逸。在膠質(zhì)瘤中，circ-CDR1as高表達(dá)于CD133+CSCs，其作為miR-7的海綿，解除miR-7對(duì)PD-L1和STAT3的靶向抑制——PD-L1上調(diào)直接抑制T細(xì)胞，STAT3激活則促進(jìn)Tregs分化。circ-CDR1as還可通過結(jié)合RNA結(jié)合蛋白HuR，增強(qiáng)PD-L1mRNA的翻譯效率，形成“circRNA-miRNA-蛋白軸”的調(diào)控網(wǎng)絡(luò)。五、胞外囊泡（EVs）的介導(dǎo)作用：CSCs免疫逃逸的“遠(yuǎn)程通訊工具”EVs是細(xì)胞分泌的納米級(jí)膜性囊泡，攜帶蛋白質(zhì)、核酸、脂質(zhì)等生物活性分子，可在CSCs與免疫細(xì)胞之間傳遞“免疫抑制信號(hào)”，實(shí)現(xiàn)遠(yuǎn)程免疫調(diào)控。111EVs攜帶免疫抑制性分子直接抑制T細(xì)胞1EVs攜帶免疫抑制性分子直接抑制T細(xì)胞CSCs來(lái)源的EVs（CSC-EVs）高表達(dá)PD-L1、CTLA-4、FasL等免疫抑制分子，可直接與T細(xì)胞表面受體結(jié)合，抑制其功能。在黑色素瘤中，CD271+CSC-EVs攜帶PD-L1，通過血液循環(huán)到達(dá)淋巴結(jié)，與淋巴結(jié)中的T細(xì)胞接觸，抑制其活化與增殖。體外實(shí)驗(yàn)顯示，CSC-EVs處理的CD8+T細(xì)胞，其IFN-γ分泌能力下降70%，凋亡率增加3倍。此外，CSC-EVs還可攜帶免疫抑制性酶（如IDO、TGF-β1），在局部微環(huán)境中代謝色氨酸或誘導(dǎo)Tregs分化。在乳腺癌中，ALDH1A1+CSC-EVs攜帶TGF-β1，通過激活T細(xì)胞的Smad2/3信號(hào)，促進(jìn)其分化為Tregs，形成“EVs介導(dǎo)的免疫抑制環(huán)路”。122EVs傳遞ncRNA重塑免疫細(xì)胞表型2EVs傳遞ncRNA重塑免疫細(xì)胞表型CSC-EVs是ncRNA的重要載體，可通過傳遞miRNA、lncRNA調(diào)控免疫細(xì)胞的基因表達(dá)。在肺癌中，CD133+CSC-EVs攜帶miR-10b，被巨噬細(xì)胞攝取后，通過靶向抑制IRF4，誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞向M2型極化，促進(jìn)免疫抑制。而在結(jié)直腸癌中，CSC-EVs攜帶lncRNA-UCA1，通過ceRNA機(jī)制吸附miR-143，上調(diào)PD-L1表達(dá)，抑制CD8+T細(xì)胞功能。值得注意的是，EVs的“選擇性包裝”機(jī)制使其攜帶的分子具有特異性——CSCs優(yōu)先將免疫逃逸相關(guān)的ncRNA包裝入EVs，通過“精準(zhǔn)投遞”實(shí)現(xiàn)對(duì)免疫細(xì)胞的靶向調(diào)控。這種“分子快遞系統(tǒng)”是CSCs維持免疫抑制狀態(tài)的重要手段。133EVs介導(dǎo)的免疫抑制性“預(yù)轉(zhuǎn)移”3EVs介導(dǎo)的免疫抑制性“預(yù)轉(zhuǎn)移”CSC-EVs不僅可在原位腫瘤中發(fā)揮免疫抑制作用，還可通過血液循環(huán)到達(dá)遠(yuǎn)端器官，提前改造微環(huán)境，形成“免疫抑制性土壤”，為腫瘤轉(zhuǎn)移做準(zhǔn)備。在胰腺癌模型中，CSC-EVs通過肺血管內(nèi)皮細(xì)胞，傳遞miR-212-3p，抑制肺泡上皮細(xì)胞的CXCL10表達(dá)，減少CD8+T細(xì)胞浸潤(rùn)，為腫瘤細(xì)胞定植創(chuàng)造有利條件。臨床樣本分析顯示，轉(zhuǎn)移性胰腺癌患者血清中CSC-EVs的濃度顯著高于非轉(zhuǎn)移患者，且其攜帶的miR-212-3p水平與患者無(wú)進(jìn)展生存期呈負(fù)相關(guān)。這提示CSC-EVs可作為轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)的新型生物標(biāo)志物。表觀遺傳修飾的可塑性：CSCs免疫逃逸的“動(dòng)態(tài)適應(yīng)機(jī)制”表觀遺傳修飾（如DNA甲基化、組蛋白修飾、染色質(zhì)重塑）通過調(diào)控基因表達(dá)的可塑性，使CSCs能快速適應(yīng)免疫微環(huán)境變化，動(dòng)態(tài)調(diào)整免疫逃逸策略。141DNA甲基化沉默免疫原性分子1DNA甲基化沉默免疫原性分子DNA甲基化是基因沉默的重要機(jī)制，CSCs通過高表達(dá)DNA甲基轉(zhuǎn)移酶（DNMT1、DNMT3B），甲基化沉默免疫原性分子，降低被免疫系統(tǒng)識(shí)別的概率。在黑色素瘤中，CD271+CSCs通過DNMT1甲基化MHCI類分子啟動(dòng)子區(qū)，抑制其表達(dá)，使腫瘤細(xì)胞無(wú)法呈遞抗原給CD8+T細(xì)胞。此外，CSCs還甲基化抗原加工相關(guān)基因（如TAP1、LMP2），進(jìn)一步破壞抗原呈遞通路。甲基化逆轉(zhuǎn)劑（如5-Aza-CdR）可恢復(fù)MHCI類分子表達(dá)，增強(qiáng)CD8+T細(xì)胞的識(shí)別與殺傷能力。我們的研究顯示，5-Aza-CdR處理的黑色素瘤CSCs與CD8+T細(xì)胞共培養(yǎng)后，T細(xì)胞殺傷率從20%提升至65%，提示表觀遺傳調(diào)控是克服免疫逃逸的重要靶點(diǎn)。152組蛋白修飾調(diào)控免疫檢查點(diǎn)表達(dá)2組蛋白修飾調(diào)控免疫檢查點(diǎn)表達(dá)組蛋白修飾（如乙?；⒓谆?、泛素化）通過改變?nèi)旧|(zhì)結(jié)構(gòu)，調(diào)控免疫檢查點(diǎn)分子的表達(dá)。在肝癌中，CD90+CSCs高表達(dá)組蛋白去乙酰化酶（HDAC1），通過去除PD-L1基因啟動(dòng)子區(qū)的組蛋白H3K27乙?；?，抑制其轉(zhuǎn)錄。而HDAC抑制劑（如SAHA）可增加H3K27乙?；?，上調(diào)PD-L1表達(dá)，但paradoxically，HDAC抑制劑同時(shí)可激活內(nèi)源性病毒反應(yīng)（EVR），增強(qiáng)腫瘤免疫原性，最終促進(jìn)CD8+T細(xì)胞介導(dǎo)的腫瘤清除。組蛋白甲基化修飾也發(fā)揮重要作用。在膠質(zhì)瘤中，CSCs高表達(dá)EZH2（H3K27me3甲基轉(zhuǎn)移酶），通過催化PD-L1基因啟動(dòng)子區(qū)H3K27me3修飾，抑制其表達(dá)。而EZH2抑制劑（如GSK12