腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞M2極化的逆轉(zhuǎn)策略演講人目錄挑戰(zhàn)與未來展望逆轉(zhuǎn)M2型巨噬細(xì)胞極化的核心策略M2型腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞的特征及其在腫瘤微環(huán)境中的核心作用腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞M2極化的逆轉(zhuǎn)策略總結(jié)5432101腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞M2極化的逆轉(zhuǎn)策略腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞M2極化的逆轉(zhuǎn)策略作為腫瘤微環(huán)境（TumorMicroenvironment,TME）中豐度免疫細(xì)胞群之一，腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞（Tumor-AssociatedMacrophages,TAMs）的極化狀態(tài)直接影響腫瘤發(fā)生、發(fā)展、轉(zhuǎn)移及治療響應(yīng)。其中，M2型TAMs通過分泌免疫抑制性細(xì)胞因子、促進(jìn)血管生成、介導(dǎo)組織重塑等機制，成為腫瘤免疫逃逸和進(jìn)展的關(guān)鍵“推手”。逆轉(zhuǎn)M2型TAMs極化，重塑其抗腫瘤表型（M1型），已成為腫瘤免疫治療的重要策略。本文將從M2型TAMs的生物學(xué)特征、促瘤機制出發(fā)，系統(tǒng)闡述當(dāng)前逆轉(zhuǎn)M2極化的核心策略，分析其作用機制、研究進(jìn)展及臨床挑戰(zhàn)，并對未來發(fā)展方向進(jìn)行展望。02M2型腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞的特征及其在腫瘤微環(huán)境中的核心作用1M2型巨噬細(xì)胞的表型與功能特征巨噬細(xì)胞的極化狀態(tài)由微環(huán)境信號精密調(diào)控，經(jīng)典激活的M1型巨噬細(xì)胞（由IFN-γ、LPS等誘導(dǎo)）以分泌IL-12、TNF-α、iNOS等為特征，呈促炎和抗腫瘤表型；而替代激活的M2型巨噬細(xì)胞（由IL-4、IL-13、IL-10、TGF-β等誘導(dǎo)）則高表達(dá)CD163、CD206、Arg-1、IL-10等分子，主要功能為免疫抑制、組織修復(fù)、血管生成及促進(jìn)腫瘤轉(zhuǎn)移。在腫瘤微環(huán)境中，M2型TAMs的表型特征具有“動態(tài)可塑性”：其表面標(biāo)志物（如CD163、CD204）可隨腫瘤進(jìn)展階段及局部微環(huán)境變化（如缺氧、代謝產(chǎn)物積累）而波動，功能上也兼具“免疫抑制”與“組織重塑”的雙重特性。這種可塑性既是腫瘤逃避免疫監(jiān)視的“保護(hù)傘”，也為靶向干預(yù)提供了潛在的“調(diào)控窗口”。2M2型巨噬細(xì)胞促進(jìn)腫瘤進(jìn)展的多維度機制M2型TAMs通過多種機制參與腫瘤惡性進(jìn)展，其核心作用可歸納為以下四方面：2M2型巨噬細(xì)胞促進(jìn)腫瘤進(jìn)展的多維度機制2.1免疫抑制微環(huán)境的構(gòu)建M2型TAMs是腫瘤免疫抑制微環(huán)境的關(guān)鍵“工程師”。一方面，其分泌的IL-10、TGF-β可直接抑制CD8+T細(xì)胞、NK細(xì)胞的細(xì)胞毒性功能；另一方面，通過高表達(dá)PD-L1、PD-L2等免疫檢查點分子，與T細(xì)胞表面的PD-1結(jié)合，誘導(dǎo)T細(xì)胞耗竭。此外，M2型TAMs還可通過分泌CCL17、CCL22等趨化因子，招募調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（Tregs）至腫瘤局部，進(jìn)一步放大免疫抑制效應(yīng)。2M2型巨噬細(xì)胞促進(jìn)腫瘤進(jìn)展的多維度機制2.2血管生成與組織重塑的促進(jìn)腫瘤生長依賴于新生血管供給營養(yǎng)，M2型TAMs通過分泌VEGF、bFGF、MMP-9等促血管生成因子，促進(jìn)腫瘤血管異常增生，形成結(jié)構(gòu)紊亂、通透性高的血管網(wǎng)絡(luò)，不僅加速腫瘤生長，也為腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)移提供通道。同時，M2型TAMs表達(dá)的MMPs（如MMP-2、MMP-9）可降解細(xì)胞外基質(zhì)（ECM），為腫瘤細(xì)胞侵襲創(chuàng)造條件，并通過分泌TGF-β誘導(dǎo)成纖維細(xì)胞活化，形成促進(jìn)轉(zhuǎn)移的“癌相關(guān)成纖維細(xì)胞（CAFs）-巨噬細(xì)胞”正反饋環(huán)路。2M2型巨噬細(xì)胞促進(jìn)腫瘤進(jìn)展的多維度機制2.3腫瘤細(xì)胞的侵襲與轉(zhuǎn)移M2型TAMs通過“教育”腫瘤細(xì)胞獲得轉(zhuǎn)移潛能：其分泌的EGF、TGF-β等可誘導(dǎo)上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化（EMT），增強腫瘤細(xì)胞的遷移和侵襲能力；在轉(zhuǎn)移灶微環(huán)境中，M2型TAMs通過預(yù)先“播種”轉(zhuǎn)移前微環(huán)境（Pre-metastaticNiche），分泌S100A8/A9、溶血磷脂酸等因子，招募骨髓來源抑制細(xì)胞（MDSCs），為腫瘤細(xì)胞定植提供“土壤”。2M2型巨噬細(xì)胞促進(jìn)腫瘤進(jìn)展的多維度機制2.4腫瘤治療抵抗的介導(dǎo)M2型TAMs不僅參與原發(fā)性耐藥，還可誘導(dǎo)繼發(fā)性耐藥。例如，其分泌的IL-10可上調(diào)腫瘤細(xì)胞中ABC轉(zhuǎn)運蛋白表達(dá)，減少化療藥物積累；通過分泌EGF激活腫瘤細(xì)胞PI3K/Akt通路，抵抗放療誘導(dǎo)的DNA損傷；此外，M2型TAMs還可作為“化療藥物緩沖器”，通過吞噬作用降低腫瘤局部藥物濃度，削弱治療效果。03逆轉(zhuǎn)M2型巨噬細(xì)胞極化的核心策略逆轉(zhuǎn)M2型巨噬細(xì)胞極化的核心策略基于M2型TAMs的促瘤機制，逆轉(zhuǎn)其極化、重塑其抗腫瘤功能已成為腫瘤治療的重要突破口。當(dāng)前策略主要圍繞“阻斷促M2極化信號”“調(diào)控表觀遺傳網(wǎng)絡(luò)”“糾正代謝重編程”及“聯(lián)合免疫治療”四大方向展開，以下將逐一詳述。1靶向關(guān)鍵信號通路的干預(yù)M2型巨噬細(xì)胞的極化依賴于多條信號通路的協(xié)同激活，靶向這些通路的核心分子可有效阻斷M2極化，誘導(dǎo)M1型重編程。1靶向關(guān)鍵信號通路的干預(yù)1.1STAT6信號通路的抑制STAT6是IL-4/IL-13誘導(dǎo)M2極化的經(jīng)典下游信號分子。IL-4與巨噬細(xì)胞表面IL-4Rα結(jié)合后，激活JAK1/JAK2，磷酸化STAT6，形成二聚體入核，啟動M2型基因（如Arg-1、Fizz1、Ym1/2）轉(zhuǎn)錄。干預(yù)策略：-小分子抑制劑：如AS1517499，通過阻斷JAK1/2抑制STAT6磷酸化，在動物模型中可減少M2型TAMs浸潤，增強抗腫瘤免疫應(yīng)答。-中和抗體：抗IL-4Rα抗體（如dupilumab，已獲批用于特應(yīng)性皮炎）可阻斷IL-4/IL-13與受體結(jié)合，抑制STAT6活化。臨床前研究顯示，其聯(lián)合PD-1抗體可顯著抑制黑色素瘤生長。-基因沉默：利用siRNA或shRNA靶向STAT6，可顯著降低巨噬細(xì)胞M2標(biāo)志物表達(dá)，增強對腫瘤細(xì)胞的吞噬能力。1靶向關(guān)鍵信號通路的干預(yù)1.2STAT3信號通路的調(diào)控STAT3在腫瘤微環(huán)境中被IL-6、IL-10等細(xì)胞因子激活，不僅促進(jìn)腫瘤細(xì)胞增殖，還通過誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞向M2極化，形成“腫瘤細(xì)胞-巨噬細(xì)胞”惡性循環(huán)。干預(yù)策略：-小分子抑制劑：如Stattic（阻斷STAT3與DNA結(jié)合）、WP1066（抑制JAK2-STAT3通路），可降低M2型TAMs比例，增強化療藥物敏感性。-天然化合物：姜黃素、白藜蘆醇等可通過抑制STAT3磷酸化，逆轉(zhuǎn)M2極化。例如，姜黃素聯(lián)合吉西他濱可減少胰腺癌M2型TAMs，延長生存期。-肽抑制劑：以STAT3SH2結(jié)構(gòu)域為靶點的細(xì)胞穿膜肽（如CPA7），可阻斷STAT二聚體形成，在肝癌模型中顯示出良好的抗腫瘤效果。1靶向關(guān)鍵信號通路的干預(yù)1.3PI3K/Akt/mTOR信號通路的靶向PI3K/Akt/mTOR通路是整合代謝與極化信號的核心軸，缺氧、生長因子等可通過激活該通路促進(jìn)M2極化。干預(yù)策略：-PI3K抑制劑：如Idelalisib（PI3Kδ抑制劑），可阻斷巨噬細(xì)胞PI3K/Akt通路，降低M2標(biāo)志物表達(dá)，增強T細(xì)胞抗腫瘤活性。-mTOR抑制劑：雷帕霉素及其類似物（如Everolimus）通過抑制mTORC1，可逆轉(zhuǎn)M2極化，并促進(jìn)巨噬細(xì)胞呈遞腫瘤抗原。-雙靶點抑制劑：如BEZ235（PI3K/mTOR雙重抑制劑），在乳腺癌模型中可顯著減少M2型TAMs浸潤，抑制腫瘤轉(zhuǎn)移。1靶向關(guān)鍵信號通路的干預(yù)1.4其他信號通路的調(diào)節(jié)除上述通路外，NF-κB、Notch、PPARγ等信號通路也參與M2極化調(diào)控：-NF-κB：經(jīng)典NF-κB通路（由TLR配體激活）促進(jìn)M1極化，而非經(jīng)典NF-κB通路（如NIK/IKKα）則促進(jìn)M2極化。靶向NIK可抑制M2極化，增強抗腫瘤免疫。-Notch信號：Notch配體（如Jagged1）與巨噬細(xì)胞表面Notch受體結(jié)合，激活Hes1/Hey1，誘導(dǎo)M2極化。γ-分泌酶抑制劑（如DAPT）可阻斷Notch信號，逆轉(zhuǎn)M2表型。-PPARγ：作為核轉(zhuǎn)錄因子，PPARγ激動劑（如羅格列酮）可促進(jìn)M2極化，而拮抗劑（如GW9662）則可抑制M2分化，增強巨噬細(xì)胞抗腫瘤功能。2表觀遺傳修飾的調(diào)控表觀遺傳修飾（DNA甲基化、組蛋白修飾、非編碼RNA調(diào)控）決定巨噬細(xì)胞的“極化記憶”，靶向這些修飾可實現(xiàn)M2極化的穩(wěn)定逆轉(zhuǎn)。2表觀遺傳修飾的調(diào)控2.1DNA甲基化與去甲基化酶的靶向DNA甲基化是基因沉默的關(guān)鍵機制，M2型巨噬細(xì)胞中，M2基因啟動子區(qū)低甲基化（如Arg-1、Fizz1），而M1基因（如IL-12、iNOS）高甲基化。干預(yù)策略：-DNA甲基轉(zhuǎn)移酶（DNMT）抑制劑：如5-氮雜胞苷（5-Aza）、地西他濱，通過抑制DNMT活性，使M1基因啟動子區(qū)去甲基化，恢復(fù)其表達(dá)。臨床前研究顯示，地西他濱聯(lián)合PD-1抗體可重塑TAMs表型，抑制腫瘤生長。-TET酶激活劑：TET家族蛋白可催化DNA去甲基化，如維甲酸（RA）可激活TET1，促進(jìn)M1基因去甲基化，增強巨噬細(xì)胞抗腫瘤活性。2表觀遺傳修飾的調(diào)控2.2組蛋白修飾酶的干預(yù)組蛋白修飾（乙?；?、甲基化、泛素化）通過改變?nèi)旧|(zhì)結(jié)構(gòu)調(diào)控基因轉(zhuǎn)錄。M2型巨噬細(xì)胞中，組蛋白H3K4me3（激活性標(biāo)記）在M2基因啟動子區(qū)富集，而H3K27me3（抑制性標(biāo)記）在M1基因啟動子區(qū)富集。干預(yù)策略：-組蛋白去乙?；福℉DAC）抑制劑：如伏立諾他、帕比司他，通過增加組蛋白乙?；?，開放染色質(zhì)結(jié)構(gòu)，促進(jìn)M1基因表達(dá)。在肺癌模型中，HDAC抑制劑可減少M2型TAMs，增強化療效果。-組蛋白甲基轉(zhuǎn)移酶（HMT）抑制劑：如EZH2抑制劑（GSK126），EZH2催化H3K27me3修飾，抑制M1基因表達(dá)；GSK126可降低H3K27me3水平，逆轉(zhuǎn)M2極化，并增強巨噬細(xì)胞呈遞抗原能力。2表觀遺傳修飾的調(diào)控2.2組蛋白修飾酶的干預(yù)-組蛋白去甲基化酶（KDM）抑制劑：如LSD1抑制劑（TCP），LSD1催化H3K4me2去甲基化，抑制M1基因；TCP可增加H3K4me2水平，促進(jìn)M1極化。2表觀遺傳修飾的調(diào)控2.3非編碼RNA的調(diào)控作用非編碼RNA（miRNA、lncRNA）通過靶向mRNA或調(diào)控表觀修飾酶，參與M2極化調(diào)控。miRNA調(diào)控：-miR-155：靶向SOCS1（STAT6抑制因子），促進(jìn)STAT6活化，增強M2極化；miR-155過表達(dá)可抑制M2分化，而其抑制劑則促進(jìn)M2極化。-miR-125b：靶向IRF4（M2極化關(guān)鍵轉(zhuǎn)錄因子），抑制M2分化；在乳腺癌中，miR-125b過表達(dá)可減少M2型TAMs，抑制轉(zhuǎn)移。-miR-511-3p：靶向CSF1R（M-CSF受體），抑制巨噬細(xì)胞存活與M2極化；在膠質(zhì)瘤中，miR-511-3p過表達(dá)可延長生存期。lncRNA調(diào)控：2表觀遺傳修飾的調(diào)控2.3非編碼RNA的調(diào)控作用-lncRNA-HOTAIR：通過招募EZH2催化H3K27me3，抑制M1基因表達(dá)；其抑制劑可逆轉(zhuǎn)M2極化，增強抗腫瘤免疫。-lncRNA-MALAT1：miRNA海綿吸附miR-155，促進(jìn)M2極化；MALAT1抑制劑可減少M2型TAMs，抑制腫瘤生長。3代謝重編程的糾正代謝重編程是M2極化的“物質(zhì)基礎(chǔ)”，M2型巨噬細(xì)胞以氧化磷酸化（OXPHOS）和脂肪酸氧化（FAO）為主要供能方式，而M1型則以糖酵解為主。糾正代謝紊亂可逆轉(zhuǎn)M2極化。3代謝重編程的糾正3.1糖代謝干預(yù)M2型巨噬細(xì)胞通過增強糖酵解中間產(chǎn)物（如磷酸戊糖途徑、絲氨酸代謝）支持其功能。干預(yù)策略：-糖酵解抑制劑：2-DG（2-脫氧葡萄糖）可阻斷糖酵解，減少M2型TAMs浸潤，增強免疫檢查點抑制劑療效。-線粒體復(fù)合物I抑制劑：如二甲雙胍，通過抑制電子傳遞鏈，減少ATP產(chǎn)生，促進(jìn)巨噬細(xì)胞向M1極化；在胰腺癌模型中，二甲雙胍聯(lián)合吉西他濱可顯著抑制腫瘤生長。3代謝重編程的糾正3.2脂代謝調(diào)控M2型巨噬細(xì)胞依賴FAO獲取能量，脂肪酸合成酶（FASN）和肉堿棕櫚酰轉(zhuǎn)移酶1A（CPT1A）是關(guān)鍵調(diào)控分子。干預(yù)策略：-FASN抑制劑：如Orlistat，可抑制脂肪酸合成，減少M2型TAMs浸潤，在黑色素瘤模型中顯示出抗腫瘤效果。-CPT1A抑制劑：如Etomoxir，可阻斷FAO，誘導(dǎo)M2型巨噬細(xì)胞凋亡，同時促進(jìn)M1極化；聯(lián)合PD-1抗體可顯著抑制肝癌生長。3代謝重編程的糾正3.3氨基酸代謝的靶向精氨酸、色氨酸等氨基酸代謝參與M2極化調(diào)控：-精氨酸代謝：M2型巨噬細(xì)胞高表達(dá)精氨酸酶-1（Arg-1），消耗精氨酸，抑制T細(xì)胞功能；Arg-1抑制劑（如nor-NOHA）可恢復(fù)精氨酸水平，增強T細(xì)胞活性。-色氨酸代謝：吲胺-2,3-雙加氧酶（IDO）催化色氨酸犬尿氨酸，抑制T細(xì)胞功能；IDO抑制劑（如Epacadostat）可減少犬尿氨酸產(chǎn)生，逆轉(zhuǎn)M2極化，目前已進(jìn)入臨床試驗階段。4聯(lián)合免疫治療策略單一逆轉(zhuǎn)M2極化效果有限，聯(lián)合免疫治療可協(xié)同增強抗腫瘤效應(yīng)，是目前的研究熱點。4聯(lián)合免疫治療策略4.1與免疫檢查點抑制劑的協(xié)同作用M2型TAMs高表達(dá)PD-L1、PD-L2等免疫檢查點，與免疫檢查點抑制劑（ICIs）聯(lián)合可打破免疫抑制。聯(lián)合策略：-抗PD-1/PD-L1抗體：CSF1R抑制劑（如Pexidartinib）可減少M2型TAMs，聯(lián)合抗PD-1抗體可增強CD8+T細(xì)胞浸潤，在黑色素瘤、肝癌模型中顯示出協(xié)同效應(yīng)。-抗CSF1R抗體：如Emactuzumab，可阻斷CSF1/CSF1R信號，減少TAMs存活與M2極化；聯(lián)合抗PD-L1抗體可改善胰腺癌治療效果。4聯(lián)合免疫治療策略4.2與化療/放療的聯(lián)合應(yīng)用化療/放療可誘導(dǎo)免疫原性細(xì)胞死亡（ICD），釋放腫瘤抗原，聯(lián)合M2極化逆轉(zhuǎn)可增強免疫應(yīng)答。聯(lián)合策略：-化療聯(lián)合CSF1R抑制劑：紫杉醇聯(lián)合PLX3397（CSF1R抑制劑）可減少乳腺癌M2型TAMs，促進(jìn)T細(xì)胞浸潤，抑制轉(zhuǎn)移。-放療聯(lián)合表觀遺傳調(diào)控：放療后局部給予HDAC抑制劑，可促進(jìn)M1型巨噬細(xì)胞浸潤，增強抗腫瘤免疫；在膠質(zhì)瘤模型中，該聯(lián)合策略可顯著延長生存期。4聯(lián)合免疫治療策略4.3與過繼細(xì)胞治療的聯(lián)合嵌合抗原受體T細(xì)胞（CAR-T）療法在實體瘤中面臨腫瘤微環(huán)境抑制，聯(lián)合M2極化逆轉(zhuǎn)可提高療效。聯(lián)合策略：-CAR-T聯(lián)合CSF1R抑制劑：在胰腺癌模型中，CSF1R抑制劑可減少M2型TAMs，改善CAR-T細(xì)胞浸潤，增強其殺傷活性。-CAR-T聯(lián)合代謝調(diào)節(jié)劑：CAR-T細(xì)胞聯(lián)合二甲雙胍（調(diào)節(jié)巨噬細(xì)胞代謝），可重塑腫瘤微環(huán)境，提高肝癌治療響應(yīng)率。04挑戰(zhàn)與未來展望挑戰(zhàn)與未來展望盡管M2型TAMs極化逆轉(zhuǎn)策略已取得顯著進(jìn)展，但臨床轉(zhuǎn)化仍面臨多重挑戰(zhàn)：1腫瘤微環(huán)境的復(fù)雜性與治療異質(zhì)性腫瘤微環(huán)境中，缺氧、酸性pH、免疫抑制細(xì)胞群（如Tregs、MDSCs）等因素可相互影響，形成復(fù)雜的調(diào)控網(wǎng)絡(luò)；不同腫瘤類型、甚至同一腫瘤不同區(qū)域的TAMs表型存在異質(zhì)性，導(dǎo)致單一靶點治療效果有限。2靶向遞送系統(tǒng)的優(yōu)化傳統(tǒng)小分子抑制劑、抗體等全身給藥可導(dǎo)致脫靶效應(yīng)（如抑制正常巨噬細(xì)胞功能），因此開發(fā)特異性靶向TAMs的遞送系統(tǒng)（如納米載體、外泌體）是關(guān)鍵