膽管癌靶向藥物與免疫治療協(xié)同機(jī)制研究演講人CONTENTS膽管癌靶向藥物與免疫治療協(xié)同機(jī)制研究引言：膽管癌治療的困境與協(xié)同治療的必然選擇臨床前研究證據(jù)：從機(jī)制到療效的轉(zhuǎn)化驗(yàn)證轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)挑戰(zhàn)與臨床實(shí)踐思考總結(jié)與展望參考文獻(xiàn)目錄01膽管癌靶向藥物與免疫治療協(xié)同機(jī)制研究02引言：膽管癌治療的困境與協(xié)同治療的必然選擇引言：膽管癌治療的困境與協(xié)同治療的必然選擇作為消化系統(tǒng)常見的惡性腫瘤之一，膽管癌（Cholangiocarcinoma,CCA）具有起病隱匿、進(jìn)展迅速、預(yù)后極差的特點(diǎn)。據(jù)統(tǒng)計(jì)，全球每年新發(fā)膽管癌病例約21萬例，死亡病例約20萬例，5年總生存率不足10%[1]。根據(jù)解剖位置，膽管癌可分為肝內(nèi)膽管癌（IntrahepaticCholangiocarcinoma,ICC）、肝門部膽管癌（HilarCholangiocarcinoma,HCCA）和遠(yuǎn)端膽管癌（DistalCholangiocarcinoma,DCCA），其中ICC占比逐年上升，已成為近年來增速最快的惡性腫瘤之一[2]。當(dāng)前，膽管癌的治療以手術(shù)根治為核心，但僅約20%的患者在確診時(shí)具備手術(shù)條件[3]。對于無法手術(shù)或術(shù)后復(fù)發(fā)患者，化療（如吉西他濱聯(lián)合順鉑方案）仍是主要治療手段，但其客觀緩解率（ORR）僅約30%，中位無進(jìn)展生存期（PFS）不足8個(gè)月[4]。引言：膽管癌治療的困境與協(xié)同治療的必然選擇近年來，隨著分子生物學(xué)技術(shù)的發(fā)展，靶向治療和免疫治療為膽管癌帶來了新的曙光。然而，單藥治療仍面臨響應(yīng)率有限、易產(chǎn)生耐藥等瓶頸：例如，F(xiàn)GFR2融合/重排陽性患者的FGFR抑制劑（如佩米替尼）ORR約35%，但中位緩解持續(xù)時(shí)間（DOR）僅約7個(gè)月[5]；PD-1/PD-L1抑制劑單藥治療膽管癌的ORR不足10%，且多數(shù)患者無顯著臨床獲益[6]。面對這一“雙瓶頸”，我們不禁思考：是否存在一種策略，能夠通過靶向藥物與免疫治療的協(xié)同作用，打破單藥治療的局限性？從機(jī)制上看，靶向藥物可通過調(diào)控腫瘤微環(huán)境（TME）、調(diào)節(jié)免疫細(xì)胞功能、影響信號(hào)通路交叉等途徑，為免疫治療“鋪路”；而免疫治療則能通過激活機(jī)體抗腫瘤免疫應(yīng)答，逆轉(zhuǎn)靶向治療誘導(dǎo)的免疫逃逸。引言：膽管癌治療的困境與協(xié)同治療的必然選擇二者的協(xié)同并非簡單的“1+1”疊加，而是通過機(jī)制互補(bǔ)實(shí)現(xiàn)“1+1>2”的增效效應(yīng)。基于此，深入探索膽管癌靶向藥物與免疫治療的協(xié)同機(jī)制，對優(yōu)化治療方案、改善患者預(yù)后具有重要意義。本文將從腫瘤微環(huán)境調(diào)控、信號(hào)通路交叉、臨床前研究證據(jù)及轉(zhuǎn)化挑戰(zhàn)等方面，系統(tǒng)闡述膽管癌靶向與免疫協(xié)同治療的機(jī)制研究進(jìn)展。二、靶向藥物與免疫治療協(xié)同的核心機(jī)制：從腫瘤微環(huán)境到免疫細(xì)胞功能靶向藥物與免疫治療的協(xié)同效應(yīng)，本質(zhì)上是通過對腫瘤“免疫微環(huán)境”的重塑和對“免疫應(yīng)答”的激活，實(shí)現(xiàn)“冷腫瘤”向“熱腫瘤”的轉(zhuǎn)化。具體而言，其核心機(jī)制可歸納為以下三個(gè)層面：1靶向藥物對腫瘤免疫微環(huán)境的正向調(diào)控腫瘤微環(huán)境（TME）是影響腫瘤發(fā)生發(fā)展及治療響應(yīng)的關(guān)鍵“土壤”。膽管癌的TME常表現(xiàn)為“免疫抑制狀態(tài)”：免疫細(xì)胞浸潤減少（如CD8+T細(xì)胞耗竭）、髓系來源抑制細(xì)胞（MDSCs）浸潤增加、腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞（TAMs）極化為M2型、血管異常及缺氧等[7]。靶向藥物可通過多種途徑逆轉(zhuǎn)這種抑制狀態(tài)，為免疫治療創(chuàng)造有利條件。1靶向藥物對腫瘤免疫微環(huán)境的正向調(diào)控1.1促進(jìn)免疫細(xì)胞浸潤與活化靶向藥物可通過抑制促血管生成因子或調(diào)節(jié)趨化因子表達(dá)，增加T細(xì)胞等免疫細(xì)胞向腫瘤組織的浸潤。例如，F(xiàn)GFR抑制劑（如英菲格拉替尼）可通過下調(diào)VEGF表達(dá)，改善腫瘤血管正?；龠M(jìn)CD8+T細(xì)胞浸潤[8]；IDH1抑制劑（如ivosidenib）可通過抑制突變IDH1介導(dǎo)的2-羥基戊二酸（2-HG）產(chǎn)生，逆轉(zhuǎn)T細(xì)胞耗竭狀態(tài)，增強(qiáng)其細(xì)胞毒性功能[9]。此外，靶向藥物還可通過調(diào)節(jié)趨化因子受體軸（如CXCL9/CXCL10-CXCR3）促進(jìn)T細(xì)胞歸巢。例如，在FGFR2融合陽性膽管癌模型中，F(xiàn)GFR抑制劑聯(lián)合PD-1抑制劑可顯著上調(diào)腫瘤組織中CXCL9/10表達(dá)，增加CD8+T細(xì)胞浸潤比例，協(xié)同抑制腫瘤生長[10]。1靶向藥物對腫瘤免疫微環(huán)境的正向調(diào)控1.2調(diào)節(jié)免疫檢查點(diǎn)分子表達(dá)免疫檢查點(diǎn)分子（如PD-1、PD-L1、CTLA-4）是腫瘤逃避免疫監(jiān)視的關(guān)鍵“剎車”。靶向藥物可通過上調(diào)腫瘤細(xì)胞或免疫細(xì)胞中檢查點(diǎn)分子的表達(dá)，增強(qiáng)免疫治療的靶向性。例如，EGFR抑制劑（如厄洛替尼）可通過激活STAT3信號(hào)通路，上調(diào)腫瘤細(xì)胞PD-L1表達(dá)，從而增強(qiáng)PD-1抑制劑的療效[11]；BRAF抑制劑（如維莫非尼）在BRAFV600E突變膽管癌中可通過抑制MAPK通路，降低TGF-β表達(dá)，減少Treg細(xì)胞浸潤，間接增強(qiáng)CD8+T細(xì)胞功能[12]。值得注意的是，這種調(diào)節(jié)并非簡單“上調(diào)”，而是通過動(dòng)態(tài)平衡實(shí)現(xiàn)“增效”——例如，部分靶向藥物（如mTOR抑制劑）可同時(shí)抑制PD-L1表達(dá)和Treg細(xì)胞功能，既“松開剎車”又“減少阻礙”[13]。1靶向藥物對腫瘤免疫微環(huán)境的正向調(diào)控1.3改善腫瘤血管異常與缺氧微環(huán)境腫瘤血管異常是導(dǎo)致免疫細(xì)胞浸潤受阻的重要原因之一。膽管癌中，VEGF等促血管生成因子過度表達(dá)，導(dǎo)致血管結(jié)構(gòu)紊亂、通透性增加，不僅阻礙T細(xì)胞浸潤，還誘導(dǎo)免疫抑制性細(xì)胞（如MDSCs）聚集[14]。靶向抗血管生成藥物（如侖伐替尼、瑞戈非尼）可通過抑制VEGFR、FGFR等受體，促進(jìn)血管正?；?，改善缺氧微環(huán)境，從而增強(qiáng)免疫細(xì)胞功能[15]。例如，侖伐替尼聯(lián)合PD-1抑制劑在膽管癌模型中可顯著降低腫瘤組織缺氧誘導(dǎo)因子-1α（HIF-1α）表達(dá)，減少M(fèi)2型巨噬細(xì)胞浸潤，增加CD8+T/T細(xì)胞比例，協(xié)同抑制腫瘤轉(zhuǎn)移[16]。2免疫治療對靶向治療耐藥的逆轉(zhuǎn)機(jī)制靶向治療耐藥是制約療效的另一大瓶頸，其機(jī)制涉及靶點(diǎn)突變、信號(hào)通路旁路激活、腫瘤異質(zhì)性等[17]。免疫治療可通過激活機(jī)體抗腫瘤免疫應(yīng)答，靶向耐藥克隆，從而逆轉(zhuǎn)或延緩耐藥。2免疫治療對靶向治療耐藥的逆轉(zhuǎn)機(jī)制2.1靶向耐藥克隆的免疫清除靶向治療常導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞發(fā)生克隆選擇，產(chǎn)生耐藥亞群。這些耐藥細(xì)胞可表達(dá)新抗原或上調(diào)MHC分子，成為免疫細(xì)胞識(shí)別的“新靶點(diǎn)”。例如，F(xiàn)GFR2抑制劑耐藥的膽管癌細(xì)胞中，常伴隨FGFR2激酶域突變（如N540K、V561F），這些突變可產(chǎn)生新抗原，被T細(xì)胞識(shí)別[18]。研究表明，F(xiàn)GFR抑制劑聯(lián)合PD-1抑制劑可顯著清除耐藥克隆，延長小鼠模型的中位生存期（從28天延長至45天）[19]。此外，免疫治療還可通過誘導(dǎo)“旁觀者效應(yīng)”，靶向未突變的腫瘤細(xì)胞，進(jìn)一步減少耐藥產(chǎn)生[20]。2免疫治療對靶向治療耐藥的逆轉(zhuǎn)機(jī)制2.2逆轉(zhuǎn)靶向治療誘導(dǎo)的免疫逃逸部分靶向藥物在抑制腫瘤生長的同時(shí)，可能通過上調(diào)免疫檢查點(diǎn)分子或抑制免疫細(xì)胞功能，誘導(dǎo)免疫逃逸。例如，MEK抑制劑（如曲美替尼）可通過抑制ERK信號(hào)通路，下調(diào)腫瘤細(xì)胞MHC-I表達(dá)，減少T細(xì)胞識(shí)別[21]；而PD-1抑制劑可同時(shí)阻斷MEK抑制劑誘導(dǎo)的PD-L1上調(diào)，恢復(fù)T細(xì)胞功能。臨床前研究顯示，MEK抑制劑聯(lián)合PD-1抑制劑在膽管癌模型中可顯著提高腫瘤細(xì)胞MHC-I表達(dá)，增加CD8+T細(xì)胞浸潤，ORR較單藥提高40%以上[22]。2免疫治療對靶向治療耐藥的逆轉(zhuǎn)機(jī)制2.3調(diào)節(jié)腫瘤異質(zhì)性以增強(qiáng)協(xié)同療效腫瘤異質(zhì)性是導(dǎo)致靶向治療耐藥和免疫治療響應(yīng)差異的重要原因。免疫治療可通過選擇性清除高免疫原性克隆，減少腫瘤異質(zhì)性，從而增強(qiáng)靶向藥物的療效。例如，在IDH1突變膽管癌中，IDH1抑制劑可誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞分化，增加新抗原表達(dá)；而PD-1抑制劑可清除高表達(dá)新抗原的克隆，促進(jìn)低免疫原性克隆向高免疫原性轉(zhuǎn)化，形成“免疫編輯-靶向清除”的良性循環(huán)[23]。3關(guān)鍵信號(hào)通路的交叉調(diào)控：協(xié)同增效的分子基礎(chǔ)靶向藥物與免疫治療的協(xié)同效應(yīng)，本質(zhì)上是信號(hào)通路交叉調(diào)控的結(jié)果。膽管癌中，多個(gè)信號(hào)通路（如PI3K/Akt/mTOR、MAPK、JAK/STAT等）既參與腫瘤增殖、轉(zhuǎn)移，又調(diào)控免疫微環(huán)境，成為協(xié)同治療的關(guān)鍵靶點(diǎn)[24]。2.3.1PI3K/Akt/mTOR通路：雙重調(diào)控腫瘤與免疫PI3K/Akt/mTOR通路是膽管癌中高頻激活的促生存通路，其過度表達(dá)不僅促進(jìn)腫瘤細(xì)胞增殖，還通過抑制T細(xì)胞功能、誘導(dǎo)Treg細(xì)胞分化，導(dǎo)致免疫抑制[25]。靶向該通路的藥物（如PI3K抑制劑、mTOR抑制劑）可通過雙重機(jī)制發(fā)揮協(xié)同作用：一方面，直接抑制腫瘤細(xì)胞生長；另一方面，通過下調(diào)PD-L1表達(dá)、減少M(fèi)DSCs浸潤，增強(qiáng)免疫治療效果[26]。例如，PI3Kδ抑制劑（如copanlisib）聯(lián)合PD-1抑制劑在膽管癌模型中可顯著抑制Akt磷酸化，降低腫瘤組織中PD-L1+細(xì)胞比例（從35%降至12%），同時(shí)增加CD8+T細(xì)胞浸潤（從10%升至28%），協(xié)同抑瘤率達(dá)75%[27]。3關(guān)鍵信號(hào)通路的交叉調(diào)控：協(xié)同增效的分子基礎(chǔ)3.2MAPK通路：從增殖抑制到免疫激活MAPK通路（包括BRAF-MEK-ERK）是膽管癌中另一關(guān)鍵信號(hào)軸，其異常激活與腫瘤增殖、耐藥密切相關(guān)[28]。靶向該通路的藥物（如BRAF抑制劑、MEK抑制劑）在抑制腫瘤生長的同時(shí)，可通過調(diào)節(jié)免疫微環(huán)境增強(qiáng)免疫治療效果。例如，BRAFV600E突變膽管癌中，維莫非尼可通過抑制ERK磷酸化，下調(diào)TGF-β表達(dá)，減少Treg細(xì)胞浸潤；聯(lián)合PD-1抑制劑后，可顯著提高腫瘤組織中CD8+/Treg細(xì)胞比值（從0.8升至2.5），協(xié)同ORR達(dá)50%[29]。然而，需注意的是，部分MEK抑制劑（如曲美替尼）可能通過抑制ERK信號(hào)下調(diào)MHC-I表達(dá)，反而削弱免疫治療效果，需聯(lián)合其他靶向藥物（如HDAC抑制劑）以逆轉(zhuǎn)這一效應(yīng)[30]。3關(guān)鍵信號(hào)通路的交叉調(diào)控：協(xié)同增效的分子基礎(chǔ)3.3JAK/STAT通路：炎癥與免疫的“橋梁”JAK/STAT通路是細(xì)胞因子信號(hào)傳導(dǎo)的核心通路，其異常激活與膽管癌的炎癥反應(yīng)、免疫抑制密切相關(guān)[31]。例如，IL-6/JAK2/STAT3信號(hào)通路過度激活可促進(jìn)TAMs極化為M2型，抑制CD8+T細(xì)胞功能[32]。靶向該通路的藥物（如JAK抑制劑、STAT3抑制劑）可通過抑制炎癥反應(yīng)，改善免疫微環(huán)境。例如，JAK2抑制劑（如ruxolitinib）聯(lián)合PD-1抑制劑在膽管癌模型中可顯著降低STAT3磷酸化，減少M(fèi)2型巨噬細(xì)胞浸潤（從40%降至15%），增加CD8+T細(xì)胞浸潤（從12%升至30%），協(xié)同延長小鼠生存期（從32天延長至52天）[33]。03臨床前研究證據(jù)：從機(jī)制到療效的轉(zhuǎn)化驗(yàn)證臨床前研究證據(jù)：從機(jī)制到療效的轉(zhuǎn)化驗(yàn)證機(jī)制研究的最終目的是指導(dǎo)臨床實(shí)踐。近年來，大量臨床前研究通過細(xì)胞模型、動(dòng)物模型類器官等手段，驗(yàn)證了膽管癌靶向藥物與免疫治療協(xié)同的有效性，為臨床試驗(yàn)提供了重要依據(jù)。1細(xì)胞模型與類器官模型中的協(xié)同效應(yīng)細(xì)胞模型是驗(yàn)證協(xié)同機(jī)制的基礎(chǔ)工具。研究表明，F(xiàn)GFR抑制劑（如佩米替尼）與PD-1抑制劑聯(lián)合處理FGFR2融合陽性膽管癌細(xì)胞系（如KMCH、TFK-1）時(shí)，可顯著抑制細(xì)胞增殖（IC50從0.8μM降至0.2μM），并上調(diào)PD-L1表達(dá)（從2.5倍升至5.8倍）[34]。此外，膽管癌類器官模型（Patient-DerivedOrganoids,PDOs）能更好地模擬腫瘤異質(zhì)性及患者個(gè)體差異，成為協(xié)同機(jī)制研究的“金標(biāo)準(zhǔn)”。例如，利用20例膽管癌患者的PDOs進(jìn)行藥物篩選發(fā)現(xiàn)，IDH1抑制劑（ivosidenib）聯(lián)合PD-1抑制劑在IDH1突變患者中的協(xié)同抑制率達(dá)65%，顯著高于單藥組（30%）[35]。2動(dòng)物模型中的協(xié)同療效與機(jī)制驗(yàn)證動(dòng)物模型（尤其是人源化小鼠模型）是評估協(xié)同治療體內(nèi)效應(yīng)的關(guān)鍵。在FGFR2融合陽性膽管癌PDX（Patient-DerivedXenograft）模型中，英菲格拉替尼聯(lián)合帕博利珠單抗（PD-1抑制劑）可顯著抑制腫瘤生長（抑瘤率達(dá)68%），且腫瘤組織中CD8+T細(xì)胞浸潤顯著增加（免疫組化評分從1.2升至3.5），PD-L1表達(dá)上調(diào)（從15%升至35%）[36]。此外，在IDH1突變膽管癌模型中，ivosidenib聯(lián)合PD-1抑制劑可誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞發(fā)生“免疫原性死亡”，釋放大量腫瘤抗原，激活樹突狀細(xì)胞（DCs）成熟，促進(jìn)T細(xì)胞增殖，形成“抗原呈遞-T細(xì)胞活化-腫瘤殺傷”的正反饋循環(huán)[37]。3克服耐藥的臨床前策略針對靶向治療耐藥，臨床前研究探索了多種聯(lián)合策略。例如，F(xiàn)GFR2抑制劑耐藥模型中，聯(lián)合MEK抑制劑（如曲美替尼）可抑制旁路激活的MAPK通路，同時(shí)上調(diào)PD-L1表達(dá)，逆轉(zhuǎn)PD-1抑制劑耐藥，協(xié)同抑瘤率達(dá)80%[38]；對于EGFR抑制劑耐藥模型，聯(lián)合MET抑制劑（如卡馬替尼）可抑制EGFR-MET旁路激活，并增加CD8+T細(xì)胞浸潤，延長小鼠生存期（從25天延長至48天）[39]。這些研究為克服耐藥提供了新的思路。04轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)挑戰(zhàn)與臨床實(shí)踐思考轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)挑戰(zhàn)與臨床實(shí)踐思考盡管機(jī)制研究和臨床前數(shù)據(jù)令人鼓舞，但膽管癌靶向藥物與免疫治療的協(xié)同轉(zhuǎn)化仍面臨諸多挑戰(zhàn)，包括個(gè)體化治療策略優(yōu)化、安全性管理、生物標(biāo)志物篩選等。1個(gè)體化治療策略的優(yōu)化膽管癌具有高度異質(zhì)性，不同分子分型患者的協(xié)同治療策略需個(gè)體化設(shè)計(jì)。例如，F(xiàn)GFR2融合/重排陽性患者優(yōu)先推薦FGFR抑制劑聯(lián)合PD-1抑制劑；IDH1突變患者可選擇IDH1抑制劑聯(lián)合免疫治療；BRAFV600E突變患者則適合BRAF抑制劑+MEK抑制劑+PD-1抑制劑的三聯(lián)方案[40]。此外，腫瘤突變負(fù)荷（TMB）、微衛(wèi)星不穩(wěn)定性（MSI）、PD-L1表達(dá)水平等生物標(biāo)志物也可用于指導(dǎo)治療選擇，但膽管癌中TMB普遍較低（<5mut/Mb），MSI-H發(fā)生率不足3%，限制了這些標(biāo)志物的應(yīng)用價(jià)值[41]。因此，探索新的生物標(biāo)志物（如新抗原負(fù)荷、腫瘤浸潤淋巴細(xì)胞評分、基因表達(dá)譜等）是未來的重要方向。2安全性管理的考量靶向藥物與免疫治療聯(lián)合可能增加不良反應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)。例如，抗血管生成藥物（如侖伐替尼）與PD-1抑制劑聯(lián)合可顯著增加高血壓、蛋白尿、出血等不良事件發(fā)生率；FGFR抑制劑與PD-1抑制劑聯(lián)合可能引起高磷血癥、眼部毒性等[42]。因此，臨床中需密切監(jiān)測患者不良反應(yīng)，及時(shí)調(diào)整劑量或暫停治療。此外，免疫相關(guān)不良事件（irAEs）如肺炎、結(jié)腸炎、肝炎等，雖發(fā)生率較低，但可能危及生命，需早期識(shí)別并給予糖皮質(zhì)激素治療[43]。3轉(zhuǎn)化研究的未來方向?yàn)檫M(jìn)一步推動(dòng)協(xié)同治療的臨床轉(zhuǎn)化，未來研究需關(guān)注以下方向：①探索新型聯(lián)合策略，如靶向藥物與雙免疫檢查點(diǎn)抑制劑（PD-1+CTLA-4）、靶向藥物與細(xì)胞治療（如CAR-T、TILs）的聯(lián)合；②開發(fā)新型遞送系統(tǒng)（如納米載體、靶向偶聯(lián)藥物），提高藥物在腫瘤組織的富集率，減少系統(tǒng)性毒性；③利用多組學(xué)技術(shù)（基因組、轉(zhuǎn)錄組、蛋白組、代謝組）整合分析，構(gòu)建協(xié)同治療的預(yù)測模型，實(shí)現(xiàn)精準(zhǔn)醫(yī)療[44]。05總結(jié)與展望總結(jié)與展望膽管癌靶向藥物與免疫治療的協(xié)同機(jī)制研究，是當(dāng)前腫瘤治療領(lǐng)域的重要前沿。從腫瘤微環(huán)境的重塑，到信號(hào)通路的交叉調(diào)控，再到臨床前療效的驗(yàn)證，每一步進(jìn)展都為改善膽管患者預(yù)后帶來希望。靶向藥物通過“調(diào)控微環(huán)境、增強(qiáng)免疫應(yīng)答”為免疫治療“鋪路”，免疫治療通過“清除耐藥克隆、逆轉(zhuǎn)免疫逃逸”為靶向治療“護(hù)航”，二者形成“靶向-免疫”的良性循環(huán)，實(shí)現(xiàn)了機(jī)制互補(bǔ)與療效協(xié)同。然而，從實(shí)驗(yàn)室到臨床床旁，仍需克服個(gè)體化治療優(yōu)化、安全性管理、生物標(biāo)志物篩選等挑戰(zhàn)。未來，隨著分子機(jī)制的深入解析、新型藥物的研發(fā)及多組學(xué)技術(shù)的應(yīng)用，膽管癌靶向與免疫協(xié)同治療有望成為標(biāo)準(zhǔn)治療策略，為患者帶來“1+1>2”的生存獲益。正如我們在實(shí)驗(yàn)室中反復(fù)驗(yàn)證的那樣——當(dāng)靶向藥物與免疫治療的“握手”機(jī)制被完全解析時(shí)，那些曾被膽管癌陰影籠罩的患者，終將迎來真正的曙光。06參考文獻(xiàn)參考文獻(xiàn)[1]BrayF,FerlayJ,SoerjomataramI,etal.Globalcancerstatistics2018:GLOBOCANestimatesofincidenceandmortalityworldwidefor36cancersin185countries[J].CACancerJClin,2018,68(6):394-424.[2]RazumilavaN,GoresGJ.Cholangiocarcinoma[J].Lancet,2014,383(9935):1568-1579.參考文獻(xiàn)[3]ValleJ,WasanH,PalmerDH,etal.Cisplatinplusgemcitabineversusgemcitabineforbiliarytractcancer[J].NEnglJMed,2010,362(14):1273-1281.[4]OkusakaT,FuruseJ,KawazoeS,etal.Gemcitabinepluscisplatinversusgemcitabinealoneforadvancedbiliarytractcancer:arandomized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