胰腺癌代謝重編程與耐藥機(jī)制研究演講人目錄1.胰腺癌代謝重編程與耐藥機(jī)制研究2.引言：胰腺癌臨床困境與代謝重編程的核心地位3.研究挑戰(zhàn)與未來方向：從“機(jī)制解析”到“臨床轉(zhuǎn)化”的跨越4.總結(jié)01胰腺癌代謝重編程與耐藥機(jī)制研究02引言：胰腺癌臨床困境與代謝重編程的核心地位引言：胰腺癌臨床困境與代謝重編程的核心地位作為臨床腫瘤研究領(lǐng)域中“最難治療的癌癥”之一，胰腺導(dǎo)管腺癌（PDAC）的5年生存率長(zhǎng)期徘徊在10%左右，其診療困境主要源于三方面：早期診斷困難、腫瘤微環(huán)境高度纖維化以及治療過程中的原發(fā)性和獲得性耐藥。在數(shù)十年研究中，我們逐漸認(rèn)識(shí)到，胰腺癌的惡性進(jìn)展并非僅由基因突變驅(qū)動(dòng)，更與腫瘤細(xì)胞的代謝重編程（MetabolicReprogramming）密切相關(guān)。這種重編程使胰腺癌細(xì)胞能夠適應(yīng)缺氧、低營(yíng)養(yǎng)的惡劣微環(huán)境，同時(shí)通過代謝途徑的重塑介導(dǎo)對(duì)化療、靶向治療和免疫治療的抵抗。在實(shí)驗(yàn)室的臨床樣本分析中，我們?cè)^察到一組令人深思的數(shù)據(jù)：胰腺癌組織中糖酵解關(guān)鍵酶HK2、PKM2的表達(dá)水平較正常胰腺組織升高5-8倍，而線粒體氧化磷酸化相關(guān)基因的表達(dá)卻顯著下調(diào)。這種現(xiàn)象提示，胰腺癌細(xì)胞的代謝已從“高效產(chǎn)能”的傳統(tǒng)模式轉(zhuǎn)向“以快速合成和適應(yīng)環(huán)境優(yōu)先”的異常模式。引言：胰腺癌臨床困境與代謝重編程的核心地位更重要的是，當(dāng)我們追蹤這些高表達(dá)代謝酶的患者預(yù)后時(shí)，發(fā)現(xiàn)其吉西他濱化療耐藥率提高了40%，中位生存期縮短了近6個(gè)月。這讓我們深刻意識(shí)到：代謝重編程不僅是胰腺癌惡性生物學(xué)特征的“燃料供應(yīng)站”，更是連接腫瘤微環(huán)境與耐藥機(jī)制的“核心橋梁”。本文將從胰腺癌代謝重編程的分子基礎(chǔ)出發(fā)，系統(tǒng)解析其在糖代謝、脂代謝、氨基酸代謝及線粒體功能等方面的具體表現(xiàn)，進(jìn)而深入探討代謝重編程如何通過調(diào)控能量供應(yīng)、信號(hào)通路激活和微環(huán)境重塑介導(dǎo)不同治療方式的耐藥，最后結(jié)合當(dāng)前研究挑戰(zhàn)與未來方向，為克服胰腺癌耐藥提供新的理論視角和治療策略。引言：胰腺癌臨床困境與代謝重編程的核心地位二、胰腺癌代謝重編程的分子基礎(chǔ)：從“能量工廠”到“代謝樞紐”的重塑代謝重編程是腫瘤細(xì)胞適應(yīng)快速增殖和惡劣微環(huán)境的“生存策略”，而胰腺癌的代謝重編程表現(xiàn)尤為極端和復(fù)雜。與多數(shù)實(shí)體瘤不同，胰腺癌的代謝重編程不僅發(fā)生在腫瘤細(xì)胞內(nèi)部，更與腫瘤微環(huán)境（TME）中的星狀細(xì)胞、免疫細(xì)胞及纖維基質(zhì)形成“代謝對(duì)話”。以下將從四大核心代謝途徑，解析胰腺癌代謝重編程的分子機(jī)制。（一）糖代謝重編程：Warburg效應(yīng)的“極致強(qiáng)化”與旁路激活Warburg效應(yīng)（有氧糖酵解）是腫瘤代謝重編程的經(jīng)典特征，而胰腺癌將這一效應(yīng)推向了“極致”：即使在氧氣充足的條件下，胰腺癌細(xì)胞仍優(yōu)先通過糖酵解產(chǎn)生能量，同時(shí)抑制線粒體氧化磷酸化。這種“低效產(chǎn)能”模式的核心目的是快速生成ATP和中間代謝物（如磷酸戊糖途徑的NADPH、糖酵解的3-磷酸甘油酸等），以滿足生物合成和抗氧化需求。關(guān)鍵酶的異常表達(dá)與調(diào)控糖酵解途徑中，多個(gè)關(guān)鍵酶在胰腺癌中呈高表達(dá)并受多種信號(hào)通路調(diào)控。例如，己糖激酶2（HK2）作為糖酵解的“限速酶”之一，通過結(jié)合線粒體外膜，不僅催化葡萄糖轉(zhuǎn)化為6-磷酸葡萄糖，還能通過抑制線粒體通透性轉(zhuǎn)換孔（mPTP）的形成，阻止細(xì)胞凋亡。我們?cè)谂R床樣本檢測(cè)中發(fā)現(xiàn)，HK2在胰腺癌組織中的陽性率達(dá)78%，且其表達(dá)水平與腫瘤分期和化療耐藥呈正相關(guān)。進(jìn)一步機(jī)制研究表明，KRAS突變（胰腺癌中最常見的驅(qū)動(dòng)基因，突變率>90%）可通過激活PI3K/AKT/mTOR通路，上調(diào)HK2的轉(zhuǎn)錄表達(dá)；而HIF-1α（缺氧誘導(dǎo)因子-1α）則在缺氧條件下通過結(jié)合HK2啟動(dòng)子增強(qiáng)其穩(wěn)定性。關(guān)鍵酶的異常表達(dá)與調(diào)控丙酮酸激酶M2（PKM2）是另一關(guān)鍵調(diào)控節(jié)點(diǎn)。PKM2存在二聚體（低活性）和四聚體（高活性）兩種形式，二聚體形式可促使糖酵解中間產(chǎn)物diverted進(jìn)入生物合成途徑（如絲氨酸、甘氨酸合成），支持腫瘤增殖。我們的實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)顯示，抑制PKM2的二聚體形成可顯著降低胰腺癌細(xì)胞的增殖能力和吉西他濱耐藥性，這提示PKM2的“代謝開關(guān)”功能在耐藥中扮演重要角色。糖酵解旁路的激活：磷酸戊糖途徑與己糖胺途徑為滿足核酸合成和抗氧化需求，胰腺癌細(xì)胞高度依賴磷酸戊糖途徑（PPP）。葡萄糖-6-磷酸脫氫酶（G6PD）是PPP的限速酶，其活性在胰腺癌中升高3-5倍，產(chǎn)生大量NADPH，用于維持細(xì)胞內(nèi)還原型谷胱甘肽（GSH）的水平，從而清除化療藥物（如吉西他濱）誘導(dǎo)的活性氧（ROS）。此外，己糖胺途徑（HBP）的過度激活也參與耐藥：葡萄糖轉(zhuǎn)化為6-磷酸氨基葡萄糖后，可修飾蛋白質(zhì)（如O-GlcNAc糖基化），激活NF-κB等信號(hào)通路，促進(jìn)炎癥因子釋放和細(xì)胞存活。糖酵解旁路的激活：磷酸戊糖途徑與己糖胺途徑脂代謝重編程：從“外源攝取”到“內(nèi)源合成”的代謝轉(zhuǎn)型脂質(zhì)是細(xì)胞膜結(jié)構(gòu)、信號(hào)分子和能量?jī)?chǔ)備的核心成分，胰腺癌細(xì)胞的脂代謝重編程表現(xiàn)為“外源攝取增強(qiáng)”與“內(nèi)源合成活躍”的雙重特征，這一過程為腫瘤增殖和耐藥提供了豐富的“建筑材料”和“信號(hào)分子”。脂肪酸合成的激活與關(guān)鍵酶調(diào)控胰腺癌細(xì)胞通過上調(diào)脂肪酸合成酶（FASN）、乙酰輔酶A羧化酶（ACC）等關(guān)鍵酶，實(shí)現(xiàn)內(nèi)源性脂肪酸合成。FASN是催化脂肪酸合成的“限速酶”，其表達(dá)水平與胰腺癌的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和預(yù)后不良顯著相關(guān)。機(jī)制研究表明，KRAS突變可通過激活SREBP-1c（固醇調(diào)節(jié)元件結(jié)合蛋白-1c）轉(zhuǎn)錄因子，促進(jìn)FASN的基因表達(dá)；同時(shí)，缺氧條件下HIF-1α可直接結(jié)合FASN啟動(dòng)子，增強(qiáng)其轉(zhuǎn)錄活性。值得注意的是，我們?cè)谂R床前模型中發(fā)現(xiàn)，敲低FASN可顯著降低細(xì)胞膜的流動(dòng)性，增加吉西他濱等藥物進(jìn)入細(xì)胞的速度，從而逆轉(zhuǎn)耐藥。脂質(zhì)自噬與氧化：應(yīng)對(duì)營(yíng)養(yǎng)匱乏的“代謝彈性”在營(yíng)養(yǎng)匱乏的胰腺癌微環(huán)境中，腫瘤細(xì)胞可通過脂質(zhì)自噬（lipophagy）分解細(xì)胞內(nèi)脂滴，釋放游離脂肪酸（FFA），進(jìn)而通過β-氧化產(chǎn)生能量。我們的團(tuán)隊(duì)觀察到，胰腺癌細(xì)胞在饑餓條件下，自噬相關(guān)蛋白LC3-II的表達(dá)升高2-3倍，同時(shí)脂滴結(jié)合蛋白PLIN2的表達(dá)下調(diào)，提示脂質(zhì)自噬被激活。進(jìn)一步實(shí)驗(yàn)證實(shí)，抑制自噬（如使用氯喹）或阻斷β-氧化（如使用etomoxir）可顯著增強(qiáng)饑餓條件下胰腺癌細(xì)胞對(duì)吉西他濱的敏感性，這表明脂質(zhì)代謝的“彈性切換”是腫瘤細(xì)胞抵抗?fàn)I養(yǎng)壓力和化療的重要機(jī)制。（三）氨基酸代謝重編程：非必需氨基酸的“自給自足”與免疫微環(huán)境調(diào)控氨基酸不僅是蛋白質(zhì)合成的原料，更是信號(hào)通路和代謝網(wǎng)絡(luò)的調(diào)控分子。胰腺癌細(xì)胞的氨基酸代謝重編程主要體現(xiàn)在對(duì)谷氨酰胺、絲氨酸等非必需氨基酸的高度依賴，以及對(duì)氨基酸轉(zhuǎn)運(yùn)體的異常表達(dá)。谷氨酰胺依賴：TCA循環(huán)的“氮源”與“碳源”谷氨酰胺是胰腺癌細(xì)胞最依賴的氨基酸之一，其在細(xì)胞內(nèi)通過谷氨酰胺酶（GLS）轉(zhuǎn)化為谷氨酸，進(jìn)一步參與三羧酸循環(huán)（TCA）以產(chǎn)生α-酮戊二酸（α-KG），或通過谷胱甘肽合成維持氧化還原平衡。我們的臨床數(shù)據(jù)顯示，GLS在胰腺癌組織中的表達(dá)水平是正常組織的6倍，且其高表達(dá)與患者化療耐藥和術(shù)后復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)增加顯著相關(guān)。機(jī)制研究表明，KRAS突變可通過MYC轉(zhuǎn)錄因子上調(diào)GLS的表達(dá)；同時(shí)，谷氨酰胺代謝產(chǎn)生的α-KG可抑制表觀遺傳修飾酶JmjC域組蛋白去甲基化酶（KDMs），維持促癌基因的組蛋白甲基化狀態(tài)，促進(jìn)腫瘤進(jìn)展。谷氨酰胺依賴：TCA循環(huán)的“氮源”與“碳源”2.絲氨酸-甘氨酸代謝：一碳單位的“供應(yīng)站”絲氨酸和甘氨酸的代謝為一碳單位循環(huán)提供關(guān)鍵中間產(chǎn)物，支持核酸合成和甲基化修飾。胰腺癌細(xì)胞通過上調(diào)絲氨酸羥甲基轉(zhuǎn)移酶（SHMT）和甘氨酸脫羧酶（GLDC），促進(jìn)絲氨酸轉(zhuǎn)化為甘氨酸，進(jìn)而產(chǎn)生一碳單位。我們的實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，抑制SHMT1可顯著降低胰腺癌細(xì)胞的增殖能力和對(duì)5-氟尿嘧啶（5-FU）的耐藥性，這可能與核苷酸合成受阻有關(guān)。此外，甘氨酸代謝產(chǎn)生的甲基供體S-腺苷甲硫氨酸（SAM）可調(diào)控DNA和組蛋白甲基化，影響耐藥相關(guān)基因的表達(dá)。谷氨酰胺依賴：TCA循環(huán)的“氮源”與“碳源”線粒體功能重塑：從“產(chǎn)能工廠”到“信號(hào)平臺(tái)”的角色轉(zhuǎn)變線粒體是細(xì)胞能量代謝的核心細(xì)胞器，而在胰腺癌中，線粒體的功能從“高效產(chǎn)能”轉(zhuǎn)向“支持生物合成和信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)”，這一重塑過程受線粒體動(dòng)力學(xué)（融合/分裂）、線粒體自噬和氧化磷酸化（OXPHOS）調(diào)控的精細(xì)調(diào)節(jié)。線粒體動(dòng)力學(xué)失衡：分裂優(yōu)勢(shì)的促癌作用線粒體動(dòng)力蛋白dynamin-relatedprotein1（Drp1）介導(dǎo)的線粒體分裂在胰腺癌中異常活躍。我們的臨床樣本檢測(cè)顯示，Drp1在胰腺癌組織中的表達(dá)升高，且其高表達(dá)與微血管密度和化療耐藥呈正相關(guān)。機(jī)制研究表明，KRAS突變可通過激活ROS-P38MAPK通路促進(jìn)Drp1的磷酸化，進(jìn)而誘導(dǎo)線粒體分裂；分裂后的小線粒體更易分布到細(xì)胞邊緣，支持局部能量供應(yīng)和物質(zhì)運(yùn)輸，同時(shí)通過釋放線粒體DNA（mtDNA）激活cGAS-STING通路，促進(jìn)炎癥微環(huán)境形成，間接介導(dǎo)免疫治療耐藥。線粒體自噬：清除“損傷”與“耐藥”的平衡線粒體自噬是清除受損線粒體、維持細(xì)胞穩(wěn)態(tài)的重要機(jī)制，而胰腺癌細(xì)胞可“劫持”這一過程促進(jìn)存活。PINK1/Parkin通路是線粒體自噬的經(jīng)典調(diào)控途徑，我們?cè)谝认侔┠Ｐ椭邪l(fā)現(xiàn)，化療藥物（如吉西他濱）可誘導(dǎo)線粒體損傷，激活PINK1/Parkin通路，通過自噬清除受損線粒體，減少ROS積累，從而增強(qiáng)細(xì)胞存活能力。抑制線粒體自噬（如使用ParkinsiRNA）可顯著提高化療敏感性，這提示靶向線粒體自噬可能是克服耐藥的新策略。三、胰腺癌耐藥機(jī)制與代謝重編程的互作網(wǎng)絡(luò)：從“代謝適應(yīng)”到“耐藥表型”的轉(zhuǎn)化代謝重編程并非孤立存在，而是通過“能量供應(yīng)-信號(hào)通路-微環(huán)境”三維網(wǎng)絡(luò)，與胰腺癌的耐藥機(jī)制形成“惡性循環(huán)”。以下將從化療耐藥、靶向治療耐藥和免疫治療耐藥三個(gè)維度，解析二者互作的具體機(jī)制。線粒體自噬：清除“損傷”與“耐藥”的平衡化療耐藥：代謝酶異常與藥物清除的“協(xié)同防御”吉西他濱、白蛋白紫杉醇、5-FU等化療藥物是胰腺癌的一線治療手段，而代謝重編程可通過改變藥物靶點(diǎn)表達(dá)、增強(qiáng)藥物清除和促進(jìn)DNA修復(fù)等多種機(jī)制介導(dǎo)耐藥。核苷酸代謝異常與吉西他濱耐藥吉西他濱作為一種脫氧胞苷類似物，需通過脫氧胞苷激酶（dCK）磷酸化活化才能發(fā)揮細(xì)胞毒性作用。然而，胰腺癌細(xì)胞可通過降低dCK的表達(dá)或上調(diào)脫氧胞苷脫氨酶（CDA）加速吉西他濱的失活。我們的臨床數(shù)據(jù)顯示，耐藥組織中dCK的表達(dá)降低50%，而CDA的表達(dá)升高2倍。此外，代謝重編程產(chǎn)生的核苷酸合成前體（如磷酸核糖焦磷酸，PRPP）可與吉西他濱競(jìng)爭(zhēng)dCK的結(jié)合位點(diǎn)，進(jìn)一步削弱其療效?？寡趸到y(tǒng)增強(qiáng)與藥物耐受化療藥物主要通過誘導(dǎo)ROS殺死腫瘤細(xì)胞，而胰腺癌細(xì)胞通過代謝重編程激活的抗氧化系統(tǒng)可清除ROS，從而抵抗藥物損傷。如前所述，PPP產(chǎn)生的NADPH可還原氧化型GSH為還原型GSH，后者在谷胱甘肽過氧化物酶（GPX）的作用下清除ROS；同時(shí)，硫氧還蛋白（Trx）系統(tǒng)在NADPH的參與下也可還原過氧化氫和脂質(zhì)過氧化物。我們?cè)趯?shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，抑制GSH合成（如使用丁硫氨酸亞砜亞胺，BSO）或Trx還原酶（如使用PX-12）可顯著增強(qiáng)吉西他濱誘導(dǎo)的ROS積累和細(xì)胞凋亡，逆轉(zhuǎn)耐藥。抗氧化系統(tǒng)增強(qiáng)與藥物耐受靶向治療耐藥：KRAS突變驅(qū)動(dòng)的“代謝代償”盡管KRAS被認(rèn)為是“不可成藥”的靶點(diǎn)，但近年來針對(duì)KRASG12C抑制劑的研發(fā)取得突破，而胰腺癌中常見的KRASG12D/G12V突變?nèi)匀狈τ行О邢蛩幬铩８匾氖牵琄RAS突變本身可通過代謝重編程介導(dǎo)靶向治療耐藥。KRAS下游信號(hào)通路的代謝調(diào)控KRAS突變通過激活PI3K/AKT/mTOR和RAF/MEK/ERK兩條經(jīng)典通路，調(diào)控代謝重編程。例如，AKT可通過磷酸化并抑制TSC1/2復(fù)合物，激活mTORC1，促進(jìn)HIF-1α的翻譯和糖酵解關(guān)鍵酶的表達(dá)；同時(shí)，RAF/MEK/ERK通路可上調(diào)SREBP-1c，促進(jìn)脂肪酸合成。我們的研究表明，在KRAS突變的胰腺癌細(xì)胞中，抑制MEK可暫時(shí)抑制糖酵解和脂質(zhì)合成，但長(zhǎng)期處理后，細(xì)胞會(huì)通過上調(diào)GLS表達(dá)激活谷氨酰胺代謝，形成“代償性代謝適應(yīng)”，導(dǎo)致靶向藥物耐藥。代謝異質(zhì)性與靶向逃逸胰腺癌腫瘤內(nèi)部的代謝異質(zhì)性是靶向治療耐藥的重要原因。我們通過單細(xì)胞代謝組學(xué)分析發(fā)現(xiàn)，同一腫瘤中存在“糖酵解依賴型”和“氧化磷酸化依賴型”兩種亞群：前者表達(dá)高水平的HK2和LDHA，后者則依賴線粒體OXPHOS和谷氨酰胺代謝。當(dāng)靶向糖酵解的藥物（如2-DG）作用于腫瘤時(shí)，OXPHOS依賴型亞群會(huì)通過代謝重編程（如增加脂肪酸氧化）存活并增殖，最終導(dǎo)致治療失敗。代謝異質(zhì)性與靶向逃逸免疫治療耐藥：代謝物介導(dǎo)的“免疫微環(huán)境抑制”盡管免疫檢查點(diǎn)抑制劑（如PD-1/PD-L1抗體）在多種腫瘤中取得療效，但在胰腺癌中的有效率不足5%，其核心原因是免疫抑制微環(huán)境的形成，而代謝重編程在其中扮演了“關(guān)鍵推手”。營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)競(jìng)爭(zhēng)與T細(xì)胞功能耗竭胰腺癌微環(huán)境中，腫瘤細(xì)胞和免疫細(xì)胞對(duì)營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)（如葡萄糖、谷氨酰胺）的競(jìng)爭(zhēng)是導(dǎo)致T細(xì)胞功能障礙的重要原因。我們的臨床樣本分析顯示，腫瘤浸潤(rùn)C(jī)D8+T細(xì)胞表面的葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)體GLUT1表達(dá)顯著低于腫瘤細(xì)胞，導(dǎo)致T細(xì)胞內(nèi)葡萄糖濃度降低，糖酵解受限，進(jìn)而影響IFN-γ等細(xì)胞因子的產(chǎn)生。同時(shí)，腫瘤細(xì)胞高表達(dá)的GLS消耗大量谷氨酰胺，而谷氨酰胺是T細(xì)胞增殖和功能維持的必需氨基酸，其缺乏會(huì)導(dǎo)致T細(xì)胞細(xì)胞毒性降低。免疫抑制性代謝物的積累胰腺癌代謝重編程產(chǎn)生的乳酸、犬尿氨酸等代謝物可直接抑制免疫細(xì)胞功能。乳酸通過結(jié)合T細(xì)胞表面的GPR81受體，抑制cAMP信號(hào)通路，減少T細(xì)胞增殖和IL-2分泌；同時(shí)，乳酸可通過酸化微環(huán)境，誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞向M2型（促腫瘤型）極化，促進(jìn)免疫抑制。犬尿氨酸是色氨酸代謝的產(chǎn)物，由腫瘤細(xì)胞和樹突狀細(xì)胞中的吲哚胺2,3-雙加氧酶（IDO）催化產(chǎn)生，可通過結(jié)合芳烴受體（AhR）抑制T細(xì)胞活化并促進(jìn)調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（Treg）增殖。我們的實(shí)驗(yàn)證實(shí)，抑制IDO可顯著增強(qiáng)抗PD-1抗體在胰腺癌模型中的療效，這為聯(lián)合代謝干預(yù)和免疫治療提供了依據(jù)。03研究挑戰(zhàn)與未來方向：從“機(jī)制解析”到“臨床轉(zhuǎn)化”的跨越研究挑戰(zhàn)與未來方向：從“機(jī)制解析”到“臨床轉(zhuǎn)化”的跨越盡管胰腺癌代謝重編程與耐藥機(jī)制的研究已取得重要進(jìn)展，但將其轉(zhuǎn)化為臨床治療策略仍面臨諸多挑戰(zhàn)。以下從代謝異質(zhì)性、靶向藥物開發(fā)和個(gè)體化治療三個(gè)方面，探討未來的研究方向。代謝異質(zhì)性與時(shí)空動(dòng)態(tài)變化的精準(zhǔn)解析胰腺癌的代謝異質(zhì)性不僅體現(xiàn)在腫瘤細(xì)胞間，還隨著疾病進(jìn)展和治療壓力發(fā)生動(dòng)態(tài)變化。傳統(tǒng)bulk代謝組學(xué)難以捕捉這種異質(zhì)性，而單細(xì)胞代謝組學(xué)、空間代謝組學(xué)等新技術(shù)的應(yīng)用為解析代謝異質(zhì)性提供了可能。未來需要結(jié)合多組學(xué)技術(shù)（基因組、轉(zhuǎn)錄組、代謝組），繪制胰腺癌“代謝圖譜”，明確不同亞群細(xì)胞的代謝特征及空間分布，從而設(shè)計(jì)針對(duì)代謝脆弱點(diǎn)的聯(lián)合治療策略。靶向代謝通路的藥物開發(fā)與聯(lián)合治療策略目前，針對(duì)代謝通路的靶向藥物（如FASN抑制劑、GLS抑制劑）在臨床前研究中顯示出良好效果，但單一藥物療效有限，且易產(chǎn)生耐藥。未來需探索“代謝靶向+化療/靶向/免疫”的聯(lián)合治療模式：例如，聯(lián)合GLS抑制劑（如CB-839）和吉西他濱，通過阻斷谷氨酰胺代謝增強(qiáng)化療敏感性；或聯(lián)合FASN抑制劑和PD-1抗體，通過逆轉(zhuǎn)免疫抑制