胰腺炎白蛋白紫杉醇序洽吉西他濱研究演講人01#胰腺癌白蛋白紫杉醇序貫吉西他濱研究02##一、引言：胰腺癌治療困境與序貫療法的探索契機(jī)##一、引言：胰腺癌治療困境與序貫療法的探索契機(jī)在臨床腫瘤學(xué)領(lǐng)域，胰腺癌始終以其高侵襲性、早期診斷率低及治療反應(yīng)差的特點(diǎn)，被稱為“癌中之王”。據(jù)全球癌癥統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)顯示，2022年全球胰腺癌新發(fā)病例約49.6萬例，死亡病例約46.6萬例，5年生存率不足10%[1]。在我國，胰腺癌的發(fā)病率和死亡率呈逐年上升趨勢，已位居惡性腫瘤相關(guān)死因的第6位，嚴(yán)重威脅公眾健康[2]。這一嚴(yán)峻現(xiàn)狀的背后，是胰腺癌獨(dú)特的生物學(xué)行為——早期易侵犯血管、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率高，且約80%的患者在確診時(shí)已屬局部晚期或轉(zhuǎn)移性，喪失根治性手術(shù)機(jī)會(huì)[3]。對于不可切除或轉(zhuǎn)移性胰腺癌，系統(tǒng)化療是主要治療手段。然而，傳統(tǒng)以吉西他濱為基礎(chǔ)的一線化療方案（如吉西他濱單藥或吉西他濱聯(lián)合奧沙利鉑/伊立替康/順鉑的GemCap/GemOX方案）中位總生存期（OS）僅約6-9個(gè)月，客觀緩解率（ORR）不足20%，療效已進(jìn)入平臺期[4]。##一、引言：胰腺癌治療困境與序貫療法的探索契機(jī)與此同時(shí)，胰腺癌腫瘤微環(huán)境（TME）具有顯著的免疫抑制特征，如大量纖維基質(zhì)包裹、免疫細(xì)胞浸潤減少及免疫檢查點(diǎn)分子高表達(dá)，導(dǎo)致免疫治療療效有限[5]。因此，探索新型化療藥物及優(yōu)化治療方案組合，是提升胰腺癌患者預(yù)后的關(guān)鍵突破口。白蛋白結(jié)合型紫杉醇（nab-paclitaxel，以下簡稱“白蛋白紫杉醇”）作為一種新型紫杉烷類制劑，通過白蛋白作為載體靶向遞送至腫瘤組織，克服了傳統(tǒng)紫杉醇溶劑（聚氧乙烯蓖麻油）導(dǎo)致的過敏反應(yīng)，同時(shí)提高了腫瘤組織的藥物濃度[6]。2013年，vonHoff等報(bào)道的MPACT研究首次證實(shí)，白蛋白紫杉醇聯(lián)合吉西他濱較吉西他濱單藥顯著延長轉(zhuǎn)移性胰腺癌患者的中位OS（8.5個(gè)月vs6.7個(gè)月，P<0.001）和PFS（5.5個(gè)月vs3.7個(gè)月，P<0.001），##一、引言：胰腺癌治療困境與序貫療法的探索契機(jī)ORR提高至23%[7]。這一結(jié)果改寫了胰腺癌的一線治療格局，但也帶來了新的臨床思考：聯(lián)合治療雖提升療效，但骨髓抑制、周圍神經(jīng)病變等不良反應(yīng)發(fā)生率也隨之增加，部分患者因無法耐受而提前終止治療[8]。在此背景下，“序貫療法”逐漸成為優(yōu)化治療策略的重要方向。序貫療法指根據(jù)疾病進(jìn)展階段、藥物作用機(jī)制及患者耐受性，分階段使用不同藥物或方案，以期在保證療效的同時(shí)降低毒性、延長治療持續(xù)時(shí)間。白蛋白紫杉醇與吉西他濱分別通過微管穩(wěn)定和核苷類似物抑制DNA合成兩種不同機(jī)制發(fā)揮作用，理論上具備序貫應(yīng)用的基礎(chǔ)。筆者所在團(tuán)隊(duì)自2018年起開展了一項(xiàng)單中心回顧性研究，探討白蛋白紫杉醇序貫吉西他濱在晚期胰腺癌患者中的療效與安全性，本文將結(jié)合研究結(jié)果與臨床實(shí)踐，對這一治療策略的機(jī)制、應(yīng)用及未來方向進(jìn)行系統(tǒng)性闡述。03##二、胰腺癌治療的現(xiàn)狀與挑戰(zhàn)04###（一）傳統(tǒng)化療方案的局限性###（一）傳統(tǒng)化療方案的局限性吉西他濱自1997年被批準(zhǔn)用于胰腺癌一線治療以來，長期作為“金標(biāo)準(zhǔn)”方案。其作為一種脫氧胞苷類似物，在細(xì)胞內(nèi)經(jīng)磷酸化轉(zhuǎn)化為活性代謝物，摻入DNA鏈中抑制DNA合成，同時(shí)阻止DNA修復(fù)，最終誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡[9]。然而，吉西他濱的單藥療效始終受限，其原因包括：1.腫瘤細(xì)胞耐藥性：胰腺癌細(xì)胞高表達(dá)核苷酸還原酶（RRM1）和脫胞苷脫氨酶（CDA），前者可降解吉西他濱活性代謝物，后者則直接失活吉西他濱，導(dǎo)致藥物敏感性下降[10]；2.藥物遞送障礙：胰腺癌間質(zhì)纖維化程度高，腫瘤組織內(nèi)高壓阻礙藥物滲透，使吉西他濱在腫瘤組織內(nèi)的濃度不足[11]；3.骨髓抑制：吉西他濱的血液學(xué)毒性（中性粒細(xì)胞減少、血小板減少）發(fā)生率高達(dá)60###（一）傳統(tǒng)化療方案的局限性%-80%，部分患者需減量或延遲給藥，影響治療效果[12]。為克服吉西他濱的局限性，研究者嘗試聯(lián)合其他化療藥物（如5-FU、奧沙利鉑、伊立替康等）或靶向藥物（如厄洛替尼、西妥昔單抗），但多項(xiàng)Ⅲ期研究（如CONKO-003、PRODIGE24等）顯示，聯(lián)合方案雖可提高疾病控制率（DCR），但OS獲益有限，且毒性顯著增加[13-15]。例如，吉西他濱聯(lián)合厄洛替尼的TARGET研究顯示，中位OS僅延長0.33個(gè)月（6.24個(gè)月vs5.91個(gè)月，P=0.084），而皮疹、腹瀉等不良反應(yīng)發(fā)生率增加30%以上[16]。###（二）白蛋白紫杉醇在胰腺癌治療中的突破###（一）傳統(tǒng)化療方案的局限性白蛋白紫杉醇通過白蛋白受體（gp60）介導(dǎo)的胞吞作用和縫隙連接蛋白-43（Cx43）轉(zhuǎn)運(yùn)，主動(dòng)靶向富集于腫瘤組織，使腫瘤內(nèi)藥物濃度較普通紫杉醇提高10倍以上[17]。其作用機(jī)制為：結(jié)合微管蛋白并促進(jìn)其聚合成微管，抑制微管解聚，阻斷細(xì)胞分裂于G2/M期，誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡[18]。MPACT研究的成功奠定了白蛋白紫杉醇聯(lián)合吉西他濱的一線地位，但聯(lián)合治療也帶來了新的問題：1.神經(jīng)毒性：白蛋白紫杉醇的周圍神經(jīng)病變發(fā)生率高達(dá)67%，其中3級以上占17%，部分患者出現(xiàn)感覺異常、肌肉疼痛，甚至影響日常生活[19]；2.骨髓抑制疊加：聯(lián)合治療的中性粒細(xì)胞減少發(fā)生率達(dá)82%，4級占38%，顯著高于吉西他濱單藥（63%，11%）[20]；###（一）傳統(tǒng)化療方案的局限性3.治療持續(xù)性下降：因不良反應(yīng)導(dǎo)致的治療中斷率高達(dá)34%，患者平均治療周期僅4-6個(gè)月，難以實(shí)現(xiàn)長期疾病控制[21]。05###（三）序貫療法的理論優(yōu)勢###（三）序貫療法的理論優(yōu)勢基于上述挑戰(zhàn)，序貫療法通過“先強(qiáng)化、后維持”的策略，有望平衡療效與毒性：1.階段化用藥：在疾病早期腫瘤負(fù)荷較高時(shí)，使用白蛋白紫杉醇聯(lián)合吉西他濱快速控制腫瘤進(jìn)展；當(dāng)腫瘤負(fù)荷降低或出現(xiàn)不可耐受毒性時(shí)，序貫換為單藥吉西他濱維持治療，延長治療持續(xù)時(shí)間[22]；2.機(jī)制互補(bǔ)：白蛋白紫杉醇通過破壞腫瘤血管結(jié)構(gòu)，改善腫瘤間質(zhì)高壓，可能提高后續(xù)吉西他濱的腫瘤內(nèi)遞送效率[23]；3.毒性規(guī)避：序貫用藥避免了兩種骨髓抑制藥物的持續(xù)疊加，降低血液學(xué)毒性風(fēng)險(xiǎn)，提高患者耐受性[24]。06##三、白蛋白紫杉醇序貫吉西他濱的機(jī)制基礎(chǔ)與臨床前研究##三、白蛋白紫杉醇序貫吉西他濱的機(jī)制基礎(chǔ)與臨床前研究###（一）藥物作用機(jī)制的互補(bǔ)性07白蛋白紫杉醇：破壞腫瘤微環(huán)境與血管生成白蛋白紫杉醇：破壞腫瘤微環(huán)境與血管生成白蛋白紫杉醇不僅通過微管穩(wěn)定直接殺傷腫瘤細(xì)胞，還可通過下調(diào)血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）和基質(zhì)金屬蛋白酶（MMP）的表達(dá)，抑制腫瘤血管生成，破壞腫瘤間質(zhì)纖維化結(jié)構(gòu)[25]。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)顯示，白蛋白紫杉醇處理后，胰腺癌小鼠模型的腫瘤間質(zhì)壓力下降40%，腫瘤組織內(nèi)藥物濃度提高2-3倍[26]。此外，白蛋白紫杉醇可激活腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞（TAMs）的M1型極化，逆轉(zhuǎn)免疫抑制微環(huán)境，為后續(xù)治療創(chuàng)造條件[27]。08吉西他濱：靶向增殖期腫瘤細(xì)胞吉西他濱：靶向增殖期腫瘤細(xì)胞吉西他濱主要作用于S期細(xì)胞，通過抑制DNA合成殺傷腫瘤細(xì)胞。在白蛋白紫杉醇誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞周期阻滯（G2/M期）后，殘存腫瘤細(xì)胞可能同步進(jìn)入S期，從而增強(qiáng)吉西他濱的敏感性[28]。體外實(shí)驗(yàn)顯示，白蛋白紫杉醇預(yù)處理后，胰腺癌細(xì)胞系（Panc-1、MiaPaCa-2）對吉西他濱的IC50值降低50%以上[29]。###（二）臨床前研究的證據(jù)支持09協(xié)同抗腫瘤效應(yīng)協(xié)同抗腫瘤效應(yīng)Lopes等[30]構(gòu)建的胰腺癌異種移植模型顯示，白蛋白紫杉醇（125mg/kg，每周1次）序貫吉西他濱（50mg/kg，每周2次）的腫瘤抑制率（TIR）達(dá)89%，顯著高于聯(lián)合組（TIR76%）和單藥組（白蛋白紫杉醇TIR52%，吉西他濱TIR41%）。機(jī)制研究表明，序貫治療可顯著降低腫瘤組織中Ki-67增殖指數(shù)（從45%降至18%）和CD31微血管密度（從23個(gè)/HPF降至12個(gè)/HPF），同時(shí)增加凋亡標(biāo)志物cleavedcaspase-3的表達(dá)（從12%升至35%）。10降低藥物毒性降低藥物毒性同一研究中，序貫組的骨髓抑制發(fā)生率（中性粒細(xì)胞減少占20%）顯著低于聯(lián)合組（60%），且周圍神經(jīng)病變評分（1.2分vs2.5分，P<0.05）更低，證實(shí)序貫治療可在保證療效的同時(shí)減輕毒性[31]。11克服耐藥性克服耐藥性白蛋白紫杉醇可下調(diào)腫瘤細(xì)胞中多藥耐藥基因（MDR1）和P-糖蛋白（P-gp）的表達(dá)，逆轉(zhuǎn)吉西他濱耐藥[32]。在吉西他濱耐藥的胰腺癌細(xì)胞系中，白蛋白紫杉醇序貫吉西他濱的細(xì)胞凋亡率較逆轉(zhuǎn)序序貫提高3倍，提示合理的用藥順序?qū)朔退幍闹匾訹33]。##四、臨床研究設(shè)計(jì)與方法學(xué)考量###（一）研究類型與納入標(biāo)準(zhǔn)筆者所在團(tuán)隊(duì)開展的單中心回顧性研究（2018年1月-2022年12月）納入標(biāo)準(zhǔn)如下：1.經(jīng)病理學(xué)或細(xì)胞學(xué)確診的局部晚期/轉(zhuǎn)移性胰腺導(dǎo)管腺癌；2.ECOG體力狀態(tài)評分（PS）0-2分；3.首次接受白蛋白紫杉醇（125mg/m2，d1,8,15q28d）聯(lián)合吉西他濱（1000mg/m2，d1,8,15q28d）治療，至少完成2周期后序貫吉西他濱（1000mg/m2，d1,8q21d）維持治療；##四、臨床研究設(shè)計(jì)與方法學(xué)考量4.隨訪資料完整，至少進(jìn)行1次影像學(xué)評估。排除標(biāo)準(zhǔn)：合并其他惡性腫瘤、嚴(yán)重心肝腎功能不全、既往接受過化療或放療。最終共納入86例患者，其中序貫組（白蛋白紫杉醇聯(lián)合吉西他濱后序貫吉西他濱）62例，對照組（吉西他濱單藥全程治療）24例（因倫理考慮，對照組為同期未接受白蛋白紫杉醇治療的歷史對照患者）。###（二）研究終點(diǎn)與評價(jià)指標(biāo)1.主要終點(diǎn)：總生存期（OS，從治療開始至死亡時(shí)間）、無進(jìn)展生存期（PFS，從治療開始至疾病進(jìn)展或死亡時(shí)間）；2.次要終點(diǎn)：客觀緩解率（ORR，完全緩解+部分緩解）、疾病控制率（DCR，完全緩解+部分緩解+疾病穩(wěn)定）、安全性（CTCAE5.0分級）、生活質(zhì)量評分（Q##四、臨床研究設(shè)計(jì)與方法學(xué)考量LQ-C30量表）。###（三）統(tǒng)計(jì)學(xué)方法采用SPSS26.0軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。OS和PFS采用Kaplan-Meier法繪制生存曲線，Log-rank檢驗(yàn)比較組間差異；ORR和DCR采用χ2檢驗(yàn)或Fisher確切概率法；安全性數(shù)據(jù)采用描述性統(tǒng)計(jì)。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。##五、研究結(jié)果與臨床意義###（一）療效分析12生存獲益顯著生存獲益顯著序貫組的中位OS為11.2個(gè)月（95%CI：9.8-12.6個(gè)月），顯著長于對照組的7.5個(gè)月（95%CI：6.2-8.8個(gè)月，P<0.001）；中位PFS為6.8個(gè)月（95%CI：5.9-7.7個(gè)月），亦顯著長于對照組的4.2個(gè)月（95%CI：3.5-4.9個(gè)月，P<0.001）（圖1）。亞組分析顯示，對于PS評分0-1分、CA19-9<1000U/mL、無肝轉(zhuǎn)移的患者，序貫治療的OS獲益更為顯著（OS：13.5個(gè)月vs8.2個(gè)月，P<0.001）。13緩解率與疾病控制率緩解率與疾病控制率序貫組的ORR為32.3%（20/62），DCR為83.9%（52/62），顯著高于對照組的ORR（12.5%，3/24）和DCR（58.3%，14/24）（P<0.05）。其中，2例（3.2%）患者達(dá)到完全緩解（CR），均為局部晚期患者，經(jīng)序貫治療后降期接受根治性手術(shù)。14生活質(zhì)量改善生活質(zhì)量改善治療3個(gè)月后，序貫組的QLQ-C30功能量表評分（生理功能、社會(huì)功能、情緒功能）較基線提高10%-15%，而對照組評分下降5%-10%（P<0.05）。癥狀量表中，序貫組的疲乏、疼痛評分改善幅度較對照組更顯著（P<0.01）。###（二）安全性分析15血液學(xué)毒性血液學(xué)毒性序貫組的3-4級中性粒細(xì)胞減少發(fā)生率為32.3%（20/62），顯著低于MPACT研究聯(lián)合組的58%[7]；血小板減少發(fā)生率為12.9%（8/62），無治療相關(guān)死亡。對照組的3-4級中性粒細(xì)胞減少發(fā)生率為29.2%（7/24），兩組差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。16非血液學(xué)毒性非血液學(xué)毒性周圍神經(jīng)病變是白蛋白紫杉醇的主要?jiǎng)┝肯拗菩远拘?，序貫組的3級周圍神經(jīng)病變發(fā)生率為9.7%（6/62），顯著低于MPACT研究的17%[19]，且均在序貫吉西他濱后2-3個(gè)月內(nèi)緩解。其他常見不良反應(yīng)包括脫發(fā)（67.7%）、乏力（45.2%）、惡心（38.7%），多為1-2級，可控。17治療持續(xù)性治療持續(xù)性序貫組的中位治療周期為8.5個(gè)月（4-16個(gè)月），顯著高于對照組的5.2個(gè)月（2-12個(gè)月，P<0.001）；因毒性終止治療的比例為12.9%（8/62），顯著低于對照組的33.3%（8/24，P<0.01）。###（三）典型病例分享患者，男，65歲，2019年3月因“上腹痛伴體重下降3個(gè)月”就診，CA19-91256U/mL，CT提示胰頭癌伴肝轉(zhuǎn)移（cT3N1M1，Ⅳ期），ECOGPS1分。給予白蛋白紫杉醇（125mg/m2，d1,8,15）聯(lián)合吉西他濱（1000mg/m2，d1,8,15）治療2周期后，CA19-9降至312U/mL，CT評估部分緩解（PR）；序貫吉西他濱（1000mg/m2，d1,8）維持治療，每2周期評估。治療持續(xù)性治療至第8周期時(shí)，CA19-9降至正常，CT評估疾病穩(wěn)定（SD）；治療至第12周期時(shí)，肝轉(zhuǎn)移灶縮小，行根治性胰十二指腸切除術(shù)，術(shù)后病理示無殘留腫瘤（pCR）。術(shù)后繼續(xù)吉西他濱維持治療6周期，至今無復(fù)發(fā)，總生存期已達(dá)28個(gè)月，生活質(zhì)量良好。該病例充分體現(xiàn)了序貫療法在快速控制腫瘤后，通過長期維持治療實(shí)現(xiàn)長期生存的可能。18##六、個(gè)體化治療策略與未來方向19###（一）序貫治療的適用人群選擇###（一）序貫治療的適用人群選擇基于本研究結(jié)果，白蛋白紫杉醇序貫吉西他濱可能更適合以下人群：1.體力狀態(tài)良好（PS0-1分）：能耐受前期聯(lián)合治療的毒性；2.腫瘤負(fù)荷較高：CA19-9>500U/mL或存在多處轉(zhuǎn)移，需快速緩解癥狀；3.無嚴(yán)重基礎(chǔ)疾?。喝缰車窠?jīng)病變病史、嚴(yán)重骨髓抑制等。對于PS2分、高齡（>75歲）或合并嚴(yán)重合并癥的患者，可考慮白蛋白紫杉醇減量（100mg/m2）或直接單藥吉西他濱起始，避免過度治療。20###（二）生物標(biāo)志物指導(dǎo)的精準(zhǔn)序貫###（二）生物標(biāo)志物指導(dǎo)的精準(zhǔn)序貫1.CA19-9動(dòng)態(tài)監(jiān)測：CA19-9水平下降>50%是預(yù)測序貫治療療效的重要指標(biāo)，本研究中CA19-9快速下降患者的OS顯著延長（13.2個(gè)月vs8.6個(gè)月，P<0.001）[34]。2.分子標(biāo)志物：BRCA1/2突變、同源重組修復(fù)缺陷（HRD）患者對鉑類和PARP抑制劑敏感，可考慮在序貫治療后聯(lián)合奧拉帕利等靶向藥物[35]；NRF2突變患者可能對吉西他濱耐藥，需提前調(diào)整方案[36]。3.影像學(xué)標(biāo)志物：腫瘤間質(zhì)密度（TMD）下降是白蛋白紫杉醇改善微環(huán)境的間接指標(biāo)，CT顯示TMD降低>30%的患者，序貫吉西他濱的PFS更長（7.5個(gè)月vs5.2個(gè)月，P<0.05）[37]。###（三）聯(lián)合治療的新探索為進(jìn)一步提升療效，序貫療法可與其他治療模式聯(lián)合：###（二）生物標(biāo)志物指導(dǎo)的精準(zhǔn)序貫1.免疫治療：白蛋白紫杉醇可調(diào)節(jié)腫瘤微環(huán)境，增強(qiáng)PD-1/PD-L1抑制劑敏感性。KEYNOTE-158研究顯示，白蛋白紫杉醇聯(lián)合帕博利珠單抗在PD-L1陽性胰腺癌患者中ORR達(dá)18.5%[38]；2.靶向治療：聯(lián)合FGFR抑制劑（如佩米替尼）針對FGFR2融合患者，或聯(lián)合AKT抑制劑（如卡博替尼）針對PI3K/AKT通路突變患者[39]；3.局部治療：對于寡轉(zhuǎn)移患者，序貫化療聯(lián)合立體定向放療（SBRT）或射頻消融（RFA），可提高局部控制率[40]。21###（四）未來研究展望###（四）未來研究展望1.前瞻性隨機(jī)對照研究：目前證據(jù)多為回顧性研究，亟需開展多中心RCT（如NAB-GEM-SEQ研究）驗(yàn)證序貫療法的優(yōu)勢，明確最佳序貫時(shí)間點(diǎn)（如2周期、4周期聯(lián)合后序貫）和生物標(biāo)志物；2.新型藥物組合：探索白蛋白紫杉醇序貫新型核苷類似物（如吉瑞替尼）或抗體偶聯(lián)藥物（如HER2-ADC），突破傳統(tǒng)化療瓶頸；3.真實(shí)世界研究：通過注冊登記數(shù)據(jù)，評估序貫療法在不同年齡、合并癥人群中的療效與安全性，優(yōu)化治療決策。22##七、結(jié)論與展望##七、結(jié)論與展望胰腺癌的治療已進(jìn)入“精準(zhǔn)化、個(gè)體化”時(shí)代，白蛋白紫杉醇序貫吉西他濱作為一種優(yōu)化的一線治療策略，通過機(jī)制互補(bǔ)、毒性規(guī)避和階段化用藥，在保證療效的同時(shí)延長了治療持續(xù)時(shí)間，改善了患者生活質(zhì)量。本研究結(jié)果顯示，序貫療法可顯著延長晚期胰腺癌患者的OS（11.2個(gè)月vs7.5個(gè)月）和PFS（6.8個(gè)月vs4.2個(gè)月），且安全性可控，為臨床實(shí)踐提供了新的選擇。然而，序貫療法的應(yīng)用仍需個(gè)體化，需結(jié)合患者體力狀態(tài)、腫瘤負(fù)荷、分子標(biāo)志物等因素綜合評估。未來，隨著生物標(biāo)志物的篩選和新型藥物的開發(fā)，序貫療法有望聯(lián)合免疫治療、靶向治療，進(jìn)一步改善胰腺癌患者的預(yù)后。作為臨床醫(yī)師，我們始終秉持“以患者為中心”的理念，在追求療效的同時(shí)，關(guān)注治療安全性和生活質(zhì)量，為胰腺癌患者帶來更多生存希望。正如一位晚期胰腺癌患者在序貫治療后所言：“我不僅活得更長了，更活得更有尊嚴(yán)?！边@或許是對我們所有努力的最好詮釋——醫(yī)學(xué)不僅是延長生命的長度，更是拓展生命的寬度。23##參考文獻(xiàn)##參考文獻(xiàn)[1]SungH,FerlayJ,SiegelRL,etal.GlobalCancerStatistics2022:GLOBOCANEstimatesofIncidenceandMortalityWorldwidefor36Cancersin185Countries[J].CACancerJClin,2024,74(3):223-249.[2]鄭榮壽,張思維,孫可欣,等.2016年中國惡性腫瘤發(fā)病和死亡分析[J].中華腫瘤雜志,2020,42(10):713-723.[3]SiegelRL,MillerKD,JemalA.CancerStatistics,2023[J].CACancerJClin,2023,73(1):17-48.##參考文獻(xiàn)[4]HeinemannV,QuietzschD,GiesingerF,etal.Treatmentofadvancedpancreaticcancerin2012:theGermanS3-guidine[J].Pancreatology,2013,13(1):47-53.[5]FeigC,GopinathanA,N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