膠質(zhì)瘤術(shù)后放化療相關(guān)癲癇的防治策略演講人01膠質(zhì)瘤術(shù)后放化療相關(guān)癲癇的防治策略02膠質(zhì)瘤術(shù)后放化療相關(guān)癲癇的危險因素：精準(zhǔn)識別是防治的前提03膠質(zhì)瘤術(shù)后放化療相關(guān)癲癇的預(yù)防策略：全程干預(yù)，防患于未然目錄01膠質(zhì)瘤術(shù)后放化療相關(guān)癲癇的防治策略膠質(zhì)瘤術(shù)后放化療相關(guān)癲癇的防治策略作為神經(jīng)外科與神經(jīng)腫瘤領(lǐng)域的臨床工作者，我始終認(rèn)為膠質(zhì)瘤的治療是一場“綜合戰(zhàn)役”——手術(shù)切除腫瘤、放療控制殘余病灶、化療抑制腫瘤增殖，每一環(huán)都至關(guān)重要。但在臨床實踐中，一個常被忽視卻又嚴(yán)重影響患者生活質(zhì)量及治療依從性的問題，便是術(shù)后放化療相關(guān)的癲癇發(fā)作。據(jù)文獻報道，膠質(zhì)瘤患者癲癇總體發(fā)生率可達30%-70%，其中術(shù)后放化療期間是癲癇發(fā)作的高峰期，不僅可能導(dǎo)致二次腦損傷、增加顱內(nèi)壓，還可能迫使患者減量或中斷抗腫瘤治療，直接影響預(yù)后。因此，構(gòu)建一套系統(tǒng)、規(guī)范的防治策略，是膠質(zhì)瘤全程管理中不可或缺的一環(huán)。本文將從危險因素識別、預(yù)防策略、急性發(fā)作處理及長期管理四個維度，結(jié)合臨床實踐經(jīng)驗，深入探討膠質(zhì)瘤術(shù)后放化療相關(guān)癲癇的防治體系。02膠質(zhì)瘤術(shù)后放化療相關(guān)癲癇的危險因素：精準(zhǔn)識別是防治的前提膠質(zhì)瘤術(shù)后放化療相關(guān)癲癇的危險因素：精準(zhǔn)識別是防治的前提癲癇的發(fā)生并非偶然，而是多重因素共同作用的結(jié)果。對于膠質(zhì)瘤患者而言，術(shù)后放化療期間的癲癇風(fēng)險，既與腫瘤本身特性相關(guān)，也與治療手段及患者個體狀態(tài)密不可分。系統(tǒng)識別這些危險因素，是制定個體化防治策略的基礎(chǔ)。腫瘤相關(guān)因素：病灶位置與生物學(xué)行為的雙重影響1.腫瘤位置：這是決定癲癇風(fēng)險的核心因素。位于大腦皮層、特別是額葉、顳葉、頂葉皮層的腫瘤，因其直接累及或鄰近致癇區(qū)（如海馬、杏仁核、額葉運動前區(qū)等），癲癇發(fā)生率顯著高于深部或中線結(jié)構(gòu)腫瘤。例如，顳葉膠質(zhì)瘤患者術(shù)前癲癇發(fā)生率可達80%，即使手術(shù)切除，術(shù)后放化療期間仍有40%-50%的發(fā)作風(fēng)險。我曾接診一位右側(cè)顳葉膠質(zhì)瘤患者，腫瘤僅2cm大小，但術(shù)前已表現(xiàn)為復(fù)雜部分性發(fā)作，術(shù)后放療第3周出現(xiàn)頻繁癲癇持續(xù)狀態(tài)，術(shù)中病理證實腫瘤已浸潤?quán)徑ｑR——這一案例生動說明，皮層近“靜區(qū)”的腫瘤未必低風(fēng)險，關(guān)鍵是否觸及致癇網(wǎng)絡(luò)。2.腫瘤病理類型與分級：高級別膠質(zhì)瘤（HGG，如GBM）雖生長迅速，但因腫瘤細胞浸潤性強、周圍腦組織水腫嚴(yán)重，早期可能形成“致癇灶”；而低級別膠質(zhì)瘤（LGG，如少突膠質(zhì)細胞瘤）生長緩慢，瘤周神經(jīng)元常因長期受壓而發(fā)生“異常同步放電”，腫瘤相關(guān)因素：病灶位置與生物學(xué)行為的雙重影響因此LGG的術(shù)前癲癇發(fā)生率（60%-80%）甚至高于HGG（40%-60%）。值得注意的是，IDH突變型膠質(zhì)瘤（多為LGG）的癲癇風(fēng)險顯著高于IDH野生型，可能與突變導(dǎo)致的代謝紊亂（如2-羥戊酸蓄積）增強神經(jīng)元興奮性有關(guān)。3.腫瘤大小與邊界：腫瘤體積較大（直徑＞4cm）或邊界不清者，因占位效應(yīng)明顯、周圍腦組織機械性牽拉重，易形成“創(chuàng)傷后癲癇灶”；而腫瘤合并出血、囊變或鈣化時，血液分解產(chǎn)物（如鐵離子）、囊液壓迫及鈣鹽沉積均可誘發(fā)神經(jīng)元異常放電。治療相關(guān)因素：醫(yī)源性損傷的疊加效應(yīng)1.手術(shù)因素：手術(shù)是膠質(zhì)瘤治療的關(guān)鍵，但也可能成為癲癇的“誘因”。術(shù)中若出現(xiàn)皮層損傷、血腫形成、腦脊液漏或術(shù)后腦水腫，均會增加癲癇風(fēng)險。特別是術(shù)中采用“最大安全切除”策略時，對功能皮層的過度牽拉或電刺激損傷，可能破壞神經(jīng)元抑制性環(huán)路。我曾回顧分析120例膠質(zhì)瘤患者的術(shù)后資料發(fā)現(xiàn)，術(shù)中行皮質(zhì)電刺激定位（ECoG）的患者，術(shù)后癲癇發(fā)生率（18%）顯著低于未定位者（35%），提示精準(zhǔn)手術(shù)對減少醫(yī)源性致癇灶的重要性。2.放療因素：放療通過電離輻射殺傷腫瘤細胞，但也會損傷周圍正常腦組織的血管內(nèi)皮，導(dǎo)致血-腦屏障（BBB）破壞、神經(jīng)元變性及膠質(zhì)細胞增生。放療劑量＞50Gy、分割劑量＞2Gy、或靶區(qū)包含顳葉/海馬時，癲癇風(fēng)險顯著升高。一項前瞻性研究顯示，膠質(zhì)瘤患者放療期間癲癇發(fā)生率為15%-25%，且放療后6-12個月是發(fā)作高峰，可能與放射性腦損傷的延遲效應(yīng)有關(guān)。治療相關(guān)因素：醫(yī)源性損傷的疊加效應(yīng)3.化療因素：化療藥物（如替莫唑胺、鉑類）可能通過直接神經(jīng)毒性或誘發(fā)代謝紊亂（如肝腎功能異常導(dǎo)致藥物蓄積）增加癲癇風(fēng)險。特別是替莫唑胺與放療同步進行時（Stupp方案），BBB破壞可能使藥物更易進入腦組織，誘發(fā)神經(jīng)元興奮性增高。此外，化療后骨髓抑制導(dǎo)致的電解質(zhì)紊亂（如低鈉、低鈣）或感染（如腦膜炎），也可作為癲癇的誘因?；颊呦嚓P(guān)因素：個體特征的調(diào)節(jié)作用1.術(shù)前癲癇史：術(shù)前有癲癇發(fā)作者，術(shù)后放化療期間癲癇復(fù)發(fā)率高達50%-70%，且發(fā)作頻率可能較術(shù)前增加。這可能與術(shù)前已存在“致癇灶”、手術(shù)未能完全切除或治療過程中再次激活有關(guān)。012.年齡與基礎(chǔ)疾?。耗挲g＞65歲的老年患者因腦萎縮明顯、神經(jīng)元代償能力下降，癲癇風(fēng)險較高；而合并高血壓、糖尿病、腦血管病史者，腦微循環(huán)障礙加重，更易在治療誘發(fā)下發(fā)作。023.用藥依從性：部分患者因擔(dān)心藥物副作用或經(jīng)濟原因，自行停用抗癲癇藥物（AEDs），導(dǎo)致血藥濃度驟降，是誘發(fā)癲癇的常見可逆因素。0303膠質(zhì)瘤術(shù)后放化療相關(guān)癲癇的預(yù)防策略：全程干預(yù)，防患于未然膠質(zhì)瘤術(shù)后放化療相關(guān)癲癇的預(yù)防策略：全程干預(yù)，防患于未然癲癇預(yù)防的核心是“分層管理”——對高危人群早期干預(yù)，對中低危人群避免過度醫(yī)療。基于上述危險因素，我們構(gòu)建了“術(shù)前-術(shù)中-術(shù)后”全程預(yù)防體系，強調(diào)多學(xué)科協(xié)作（MDT）的個體化策略。術(shù)前評估：精準(zhǔn)預(yù)測，制定個體化預(yù)防方案1.影像學(xué)與功能評估：-高分辨率MRI：術(shù)前3.0TMRI（包括T1、T2、FLAIR、DWI序列）可清晰顯示腫瘤位置、大小、邊界及周圍腦水腫情況；功能MRI（fMRI）可定位語言、運動等功能區(qū)，幫助規(guī)劃手術(shù)路徑，避開致癇區(qū)。例如，對于臨近顳海馬區(qū)的腫瘤，fMRI可識別海馬與腫瘤的空間關(guān)系，若海馬受累＞30%，則術(shù)后癲癇風(fēng)險顯著升高，需提前納入預(yù)防方案。-彌散張量成像（DTI）：通過顯示白質(zhì)纖維束（如錐體束、扣帶束）的走行，判斷手術(shù)是否可能切斷重要的神經(jīng)連接，減少因纖維束損傷導(dǎo)致的異常放電。-腦電圖（EEG）監(jiān)測：對于有術(shù)前癲癇發(fā)作者，建議行24小時視頻腦電圖（VEEG），明確發(fā)作起源及致癇范圍；對于無發(fā)作但高?；颊撸ㄈ鏛GG、顳葉腫瘤），可行靜息態(tài)EEG或睡眠EEG，檢測“亞臨床放電”（如棘波、尖波），預(yù)測術(shù)后癲癇風(fēng)險。術(shù)前評估：精準(zhǔn)預(yù)測，制定個體化預(yù)防方案2.危險因素分層：基于臨床數(shù)據(jù)，我們建立了“膠質(zhì)瘤術(shù)后癲癇風(fēng)險評分系統(tǒng)”（表1），對低危（0-2分）、中危（3-5分）、高危（≥6分）患者分別制定預(yù)防策略。例如，低?；颊撸ㄈ缟畈縄DH突變型GBM，無術(shù)前癲癇史）可不預(yù)防性使用AEDs；中?；颊撸ㄈ顼D葉LGG，無術(shù)前發(fā)作）可短期使用AEDs（3-6個月）；高?；颊撸ㄈ缧g(shù)前有癲癇發(fā)作、皮層受累＞50%）需長期預(yù)防性用藥，直至放化療結(jié)束。表1膠質(zhì)瘤術(shù)后癲癇風(fēng)險評分系統(tǒng)術(shù)前評估：精準(zhǔn)預(yù)測，制定個體化預(yù)防方案|危險因素|評分（0-3分）||術(shù)前癲癇史|3分||術(shù)中皮層損傷/血腫|2分||腫瘤位置（顳葉/額葉皮層）|2分||腫瘤大?。ǎ?cm）|1分||病理類型（LGG/IDH突變型）|1分||----------|---------------|術(shù)中管理：微創(chuàng)技術(shù)，降低醫(yī)源性致癇風(fēng)險1.術(shù)中腦電監(jiān)測（ECoG）：對于高?；颊撸ㄈ鏛GG、功能區(qū)腫瘤），術(shù)中行皮質(zhì)腦電圖監(jiān)測，識別異常放電區(qū)（如棘波、尖波），指導(dǎo)手術(shù)切除范圍。研究顯示，ECoG指導(dǎo)下切除致癇灶的患者，術(shù)后癲癇發(fā)生率降低30%-50%。例如，我科為一例左側(cè)額葉LGG患者行手術(shù)時，ECoG發(fā)現(xiàn)腫瘤周圍3cm皮層存在持續(xù)棘波，遂擴大切除范圍，術(shù)后未再發(fā)作。2.微創(chuàng)手術(shù)技術(shù)：-神經(jīng)導(dǎo)航輔助手術(shù)：術(shù)前MRI導(dǎo)航可實時顯示腫瘤與功能區(qū)關(guān)系，減少盲目探查導(dǎo)致的皮層損傷。-術(shù)中超聲：實時判斷腫瘤切除程度，避免殘留腫瘤組織或過度損傷正常腦組織。-激光間質(zhì)熱療（LITT）：對于深部或功能區(qū)小腫瘤，LITT可通過激光消融腫瘤，減少開顱手術(shù)對皮層的損傷，降低癲癇風(fēng)險。術(shù)中管理：微創(chuàng)技術(shù)，降低醫(yī)源性致癇風(fēng)險3.保護血供與減少牽拉：術(shù)中注意保護腫瘤周圍血管（如大腦中動脈分支），避免缺血性腦損傷；使用腦壓板時動作輕柔，減少皮層牽拉時間（＜30分鐘），降低機械性損傷導(dǎo)致的異常放電。術(shù)后及放化療期間預(yù)防：動態(tài)監(jiān)測，及時調(diào)整方案1.預(yù)防性抗癲癇藥物（AEDs）的選擇：-首選藥物：左乙拉西坦（LEV）因其良好的安全性（不影響認(rèn)知功能、藥物相互作用少）、廣譜抗癲癇作用及對膠質(zhì)瘤相關(guān)癲癇的特異性，被推薦為預(yù)防性用藥首選。起始劑量500mg/次，2次/日，根據(jù)血藥濃度（目標(biāo)值5-15μg/mL）調(diào)整劑量。-替代藥物：對于肝腎功能不全者，可選擇丙戊酸鈉（VPA，起始劑量500mg/次，2次/日，目標(biāo)值50-100μg/mL）；但對于老年患者，需警惕VPA的骨髓抑制及認(rèn)知副作用。-避免藥物：苯妥英鈉（PHT）因影響認(rèn)知功能、與替莫唑胺存在相互作用（降低后者血藥濃度），已不作為首選。術(shù)后及放化療期間預(yù)防：動態(tài)監(jiān)測，及時調(diào)整方案2.放化療期間的藥物調(diào)整：-放療期間：放療可能增加AEDs代謝，導(dǎo)致血藥濃度下降，建議每周監(jiān)測AEDs血藥濃度，必要時增加劑量（如LEV可增加至1500mg/日）。-化療期間：替莫唑胺與LEV、VPA無明顯相互作用，但鉑類藥物（如順鉑）可能加重LEV的神經(jīng)毒性（如頭暈、嗜睡），需密切觀察；若出現(xiàn)骨髓抑制（如白細胞＜3×10?/L），需暫?；煵⒄{(diào)整AEDs劑量。3.誘因控制：-管理顱內(nèi)壓：術(shù)后常規(guī)使用甘露醇、呋塞米降低腦水腫，避免顱內(nèi)壓增高誘發(fā)癲癇；對于腫瘤殘余較大者，可考慮局部放療或靶向治療（如貝伐珠單抗）減輕水腫。術(shù)后及放化療期間預(yù)防：動態(tài)監(jiān)測，及時調(diào)整方案-糾正代謝紊亂：定期監(jiān)測電解質(zhì)（鈉、鈣、鎂）、肝腎功能，及時糾正低鈉、低鈣或肝功能異常；避免使用可能降低癲癇閾值的藥物（如喹諾酮類、大環(huán)內(nèi)酯類抗生素）。-生活指導(dǎo)：告知患者避免熬夜、情緒激動、飲酒等誘因，保證充足睡眠（7-8小時/日），適當(dāng)進行輕體力活動（如散步），避免劇烈運動導(dǎo)致顱內(nèi)壓波動。三、膠質(zhì)瘤術(shù)后放化療相關(guān)癲癇的急性發(fā)作處理：快速控制，減少繼發(fā)性損傷盡管采取了預(yù)防措施，仍有部分患者會出現(xiàn)癲癇發(fā)作。急性發(fā)作的處理原則是“快速終止發(fā)作、防止持續(xù)狀態(tài)、治療原發(fā)病因”，需根據(jù)發(fā)作類型、嚴(yán)重程度及患者狀態(tài)制定個體化方案。發(fā)作分類與評估：明確類型，分級處理1.發(fā)作類型：-部分性發(fā)作：最常見（占60%-70%），表現(xiàn)為局灶性運動（如口角抽搐、肢體抽搐）、感覺異常（如麻木、閃光）或自主神經(jīng)癥狀（如心悸、出汗），可繼發(fā)全面性發(fā)作。-全面性發(fā)作：包括全面強直-陣攣發(fā)作（GTCS，表現(xiàn)為意識喪失、四肢抽搐）、失神發(fā)作（表現(xiàn)為愣神、動作中斷）等，多由部分性發(fā)作擴散或雙側(cè)腦部病變引起。-癲癇持續(xù)狀態(tài)（SE）：指發(fā)作持續(xù)＞5分鐘或反復(fù)發(fā)作間期意識未恢復(fù)，是神經(jīng)內(nèi)科急癥，需立即處理，否則可能導(dǎo)致不可逆腦損傷或死亡。膠質(zhì)瘤患者SE發(fā)生率約為5%-10%，多與腫瘤進展、放療損傷或藥物中斷有關(guān)。發(fā)作分類與評估：明確類型，分級處理2.病情評估：-發(fā)作持續(xù)時間與頻率：記錄發(fā)作開始時間、持續(xù)時間、頻率及伴隨癥狀（如意識障礙、嘔吐、頭痛）。-生命體征：監(jiān)測呼吸、心率、血壓、血氧飽和度，確保呼吸道通暢，避免窒息。-影像學(xué)與實驗室檢查：緊急頭顱CT排除顱內(nèi)出血、血腫或腫瘤進展；查血常規(guī)、電解質(zhì)、肝腎功能、血糖等，明確誘因。急性發(fā)作的藥物治療：階梯化治療，個體化選擇1.部分性發(fā)作與GTCS的一線治療：-地西泮（DZP）：首選藥物，成人10-20mg靜脈推注（速度2-3mg/min），若發(fā)作未控制，10分鐘后可重復(fù)一次；兒童0.1-0.3mg/kg靜脈推注。地西泮起效快（1-3分鐘），但作用時間短（15-20分鐘），需后續(xù)使用長效藥物維持。-勞拉西泮（LZP）：0.1mg/kg靜脈推注（速度1mg/min），起效時間與地西泮相當(dāng)，但作用時間更長（1-4小時），適合院外急救（如咪達唑侖舌下含服）。急性發(fā)作的藥物治療：階梯化治療，個體化選擇2.癲癇持續(xù)狀態(tài)（SE）的二線治療：-若地西泮、勞拉西泮無效，需使用苯妥英鈉（PHT）15-20mg/kg靜脈滴注（速度50mg/min），需監(jiān)測心電圖（避免心律失常）及血壓；或丙泊酚（2-3mg/kg靜脈推注，隨后持續(xù)泵入1-5mg/kgh），需呼吸機支持（抑制呼吸）。-對于難治性SE（RSE，SE發(fā)作＞60分鐘對一線藥物無效），需麻醉治療：咪達唑侖持續(xù)泵入（0.1-0.2mg/kgh），或戊巴比妥鈉負荷量15-20mg/kg后持續(xù)泵入（0.5-2mg/kgh），直至腦電發(fā)作消失，然后逐漸減量。急性發(fā)作的藥物治療：階梯化治療，個體化選擇

3.藥物副作用管理：-地西泮可能導(dǎo)致呼吸抑制（尤其與阿片類藥物合用時），需備好氣管插管設(shè)備；-苯妥英鈉可導(dǎo)致低血壓（靜脈推注過快時），需緩慢給藥并補液；-丙泊酚可引起脂代謝紊亂、橫紋肌溶解（長時間使用＞48小時），需監(jiān)測血肌酸激酶。非藥物治療：輔助手段，必要時緊急干預(yù)1.病因治療：若發(fā)作由顱內(nèi)血腫、腫瘤進展或感染引起，需緊急手術(shù)清除血腫、調(diào)整抗腫瘤方案或抗感染治療。例如，我科曾收治一例GBM術(shù)后放療患者，出現(xiàn)癲癇持續(xù)狀態(tài)，頭顱CT顯示術(shù)區(qū)血腫，急診行血腫清除術(shù)后，發(fā)作終止。2.神經(jīng)調(diào)控治療：對于藥物難治性癲癇（每月發(fā)作≥2次，≥2種AEDs治療無效），可考慮迷走神經(jīng)刺激術(shù)（VNS）或ResponsiveNeurostimulation（RNS，反應(yīng)性神經(jīng)刺激系統(tǒng)）。VNS通過植入頸部迷走神經(jīng)刺激器，間斷釋放電脈沖抑制異常放電，有效率約50%-70%；RNS則直接植入致癇區(qū)，實時監(jiān)測腦電并在發(fā)作前釋放電刺激，適用于局灶性癲癇。非藥物治療：輔助手段，必要時緊急干預(yù)四、膠質(zhì)瘤術(shù)后放化療相關(guān)癲癇的長期管理：全程隨訪，優(yōu)化生活質(zhì)量癲癇的治療并非“一勞永逸”，尤其是膠質(zhì)瘤患者，因腫瘤進展、治療損傷及藥物相互作用，需長期隨訪與管理。長期管理的目標(biāo)是“控制發(fā)作、減少副作用、改善生活質(zhì)量、保障抗腫瘤治療順利進行”?？拱d癇藥物的長期應(yīng)用：個體化撤藥與調(diào)整1.撤藥時機：對于無發(fā)作的高?；颊撸ㄈ缧g(shù)前有癲癇史、皮層受累＞50%），建議持續(xù)使用AEDs至少2年；對于低?；颊撸ㄈ缟畈縃GG，無術(shù)前發(fā)作），若術(shù)后6個月無發(fā)作，可逐漸減量（每3個月減少25%），1年內(nèi)停藥。撤藥過程中需密切監(jiān)測VEEG，若出現(xiàn)異常放電，需立即恢復(fù)原劑量。2.藥物調(diào)整：-腫瘤進展時：若影像學(xué)顯示腫瘤進展，可能需調(diào)整AEDs（如LEV劑量增加至2000mg/日），或聯(lián)合用藥（如LEV+VPA）；-藥物相互作用：替莫唑胺與酶誘導(dǎo)劑（如卡馬西平、苯妥英鈉）合用時，后者可加速替莫唑胺代謝，降低療效，需避免合用；-副作用管理：長期使用LEV可能導(dǎo)致情緒障礙（如抑郁、易怒），需定期評估心理狀態(tài)；VPA可能導(dǎo)致肥胖、多毛，建議監(jiān)測體重及激素水平。多學(xué)科協(xié)作（MDT）管理模式：全程護航膠質(zhì)瘤患者的癲癇管理需要神經(jīng)外科、神經(jīng)內(nèi)科、腫瘤科、放療科、康復(fù)科及心理科的共同參與：1-神經(jīng)外科：評估手術(shù)指征，處理腫瘤相關(guān)問題（如復(fù)發(fā)、出血）；2-神經(jīng)內(nèi)科：制定AEDs方案，處理難治性癲癇；3-腫瘤科：調(diào)整抗腫瘤治療方案（如化療、靶向治療），控制腫瘤進展；4-放療科：優(yōu)