表觀觀遺傳標(biāo)志物在腫瘤隨訪監(jiān)測(cè)中的價(jià)值演講人引言：腫瘤隨訪監(jiān)測(cè)的困境與表觀遺傳學(xué)的崛起01表觀遺傳標(biāo)志物在腫瘤隨訪監(jiān)測(cè)中的核心價(jià)值02表觀遺傳標(biāo)志物的生物學(xué)特性與腫瘤監(jiān)測(cè)基礎(chǔ)03表觀遺傳標(biāo)志物臨床轉(zhuǎn)化的挑戰(zhàn)與未來方向04目錄表觀遺傳標(biāo)志物在腫瘤隨訪監(jiān)測(cè)中的價(jià)值01引言：腫瘤隨訪監(jiān)測(cè)的困境與表觀遺傳學(xué)的崛起引言：腫瘤隨訪監(jiān)測(cè)的困境與表觀遺傳學(xué)的崛起在腫瘤臨床實(shí)踐中，隨訪監(jiān)測(cè)是評(píng)估療效、預(yù)警復(fù)發(fā)、指導(dǎo)個(gè)體化治療的核心環(huán)節(jié)。傳統(tǒng)監(jiān)測(cè)手段（如影像學(xué)檢查、血清腫瘤標(biāo)志物檢測(cè)）雖廣泛應(yīng)用，但存在顯著局限性：影像學(xué)對(duì)早期微小病灶敏感度不足，血清標(biāo)志物特異度偏低，難以滿足“早發(fā)現(xiàn)、早干預(yù)”的臨床需求。以結(jié)直腸癌為例，術(shù)后CEA僅在30%-50%的復(fù)發(fā)患者中升高，且往往已出現(xiàn)臨床癥狀或影像學(xué)可見轉(zhuǎn)移；乳腺癌患者中，CA15-3對(duì)骨轉(zhuǎn)移的敏感度不足40%。這些“監(jiān)測(cè)盲區(qū)”直接導(dǎo)致部分患者錯(cuò)失最佳干預(yù)時(shí)機(jī)，影響生存預(yù)后。與此同時(shí)，表觀遺傳學(xué)研究的深入為腫瘤監(jiān)測(cè)提供了全新視角。表觀遺傳修飾（如DNA甲基化、組蛋白修飾、非編碼RNA調(diào)控等）是基因表達(dá)的可遺傳變化，不改變DNA序列卻可調(diào)控腫瘤相關(guān)基因的激活或沉默。與遺傳突變相比，表觀遺傳改變具有“出現(xiàn)早、可逆、動(dòng)態(tài)性”的特點(diǎn)——幾乎在腫瘤發(fā)生初期即可出現(xiàn)，且隨腫瘤進(jìn)展、治療反應(yīng)或復(fù)發(fā)動(dòng)態(tài)變化。這些特性使其成為理想的“腫瘤晴雨表”。引言：腫瘤隨訪監(jiān)測(cè)的困境與表觀遺傳學(xué)的崛起在十余年的臨床與基礎(chǔ)研究中，我深刻體會(huì)到：表觀遺傳標(biāo)志物不僅能彌補(bǔ)傳統(tǒng)監(jiān)測(cè)手段的不足，更能通過“液體活檢”等無創(chuàng)技術(shù)實(shí)現(xiàn)對(duì)腫瘤的全程動(dòng)態(tài)追蹤。本文將從表觀遺傳標(biāo)志物的生物學(xué)特性出發(fā)，系統(tǒng)闡述其在腫瘤隨訪監(jiān)測(cè)中的核心價(jià)值，分析當(dāng)前轉(zhuǎn)化應(yīng)用的挑戰(zhàn)與未來方向，以期為臨床實(shí)踐提供理論參考。02表觀遺傳標(biāo)志物的生物學(xué)特性與腫瘤監(jiān)測(cè)基礎(chǔ)1表觀遺傳修飾的核心類型及腫瘤相關(guān)性表觀遺傳修飾主要包括三大類：DNA甲基化、組蛋白修飾和非編碼RNA調(diào)控，三者通過精密的調(diào)控網(wǎng)絡(luò)參與腫瘤發(fā)生發(fā)展。1表觀遺傳修飾的核心類型及腫瘤相關(guān)性1.1DNA甲基化：腫瘤抑制基因的“沉默開關(guān)”DNA甲基化是研究最深入的表觀遺傳修飾，由DNA甲基轉(zhuǎn)移酶（DNMTs）催化，將甲基基團(tuán)添加到CpG二核苷酸胞嘧啶的5'碳位。在腫瘤中，基因組整體甲基化水平降低（全球低甲基化）與局部CpG島啟動(dòng)子區(qū)高甲基化（局部高甲基化）并存。前者可激活原癌基因、促進(jìn)基因組instability；后者則通過沉默抑癌基因（如BRCA1、MLH1、CDKN2A）驅(qū)動(dòng)腫瘤進(jìn)展。例如，在胃癌中，CDKN2A啟動(dòng)子高甲基化發(fā)生率達(dá)60%，且與分期晚、預(yù)后差顯著相關(guān)；在肺癌中，MGMT基因高甲基化不僅可作為吸煙相關(guān)肺癌的分子標(biāo)志，還與鉑類藥物化療敏感性正相關(guān)。1表觀遺傳修飾的核心類型及腫瘤相關(guān)性1.2組蛋白修飾：染色質(zhì)結(jié)構(gòu)的“動(dòng)態(tài)調(diào)節(jié)器”組蛋白N端尾部的乙?；?、甲基化、磷酸化等修飾可改變?nèi)旧|(zhì)空間構(gòu)象，調(diào)控基因轉(zhuǎn)錄。組蛋白乙酰轉(zhuǎn)移酶（HATs）和組蛋白去乙酰化酶（HDACs）的動(dòng)態(tài)平衡維持乙?；剑篐ATs激活轉(zhuǎn)錄，HDACs抑制轉(zhuǎn)錄。腫瘤中常出現(xiàn)HDACs過表達(dá)，導(dǎo)致抑癌基因沉默（如p53乙?；浇档停?；組蛋白甲基化則更為復(fù)雜，如H3K4me3（激活性標(biāo)記）在肝癌中低表達(dá)，而H3K27me3（抑制性標(biāo)記）在膠質(zhì)瘤中高表達(dá)，均與腫瘤進(jìn)展相關(guān)。1表觀遺傳修飾的核心類型及腫瘤相關(guān)性1.3非編碼RNA：基因表達(dá)的“微調(diào)網(wǎng)絡(luò)”非編碼RNA（ncRNA）包括微小RNA（miRNA）、長(zhǎng)鏈非編碼RNA（lncRNA）等，通過結(jié)合靶基因mRNA或調(diào)控表觀修飾酶活性參與腫瘤調(diào)控。miRNA是最具代表性的表觀遺傳標(biāo)志物：miR-21在多數(shù)腫瘤中過表達(dá)，通過抑制PTEN、PDCD4等促凋亡基因促進(jìn)腫瘤增殖、侵襲；miR-34a則作為p53的下游效應(yīng)分子，其低表達(dá)與腫瘤化療耐藥直接相關(guān)。lncRNA如H19、MALAT1可通過染色質(zhì)重塑或miRNA“海綿”作用調(diào)控腫瘤轉(zhuǎn)移，在乳腺癌、結(jié)直腸癌中表達(dá)水平與復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)正相關(guān)。2表觀遺傳標(biāo)志物的腫瘤監(jiān)測(cè)優(yōu)勢(shì)與傳統(tǒng)標(biāo)志物相比，表觀遺傳標(biāo)志物在腫瘤隨訪中具備三大核心優(yōu)勢(shì)：2表觀遺傳標(biāo)志物的腫瘤監(jiān)測(cè)優(yōu)勢(shì)2.1出現(xiàn)早，可追溯腫瘤起源表觀遺傳改變是腫瘤發(fā)生的“早期事件”。例如，在結(jié)腺瘤-癌序列中，APC基因啟動(dòng)子高甲基化可早在腺瘤階段出現(xiàn)，比KRAS突變?cè)?-5年；在肺癌中，SEPT9基因甲基化在癌前病變（不典型腺瘤樣增生）中即可檢測(cè)到，敏感度達(dá)70%。這種“早發(fā)性”使其成為腫瘤預(yù)警的理想標(biāo)志物。2表觀遺傳標(biāo)志物的腫瘤監(jiān)測(cè)優(yōu)勢(shì)2.2穩(wěn)定性強(qiáng)，適合動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)表觀遺傳修飾在體液中（血液、唾液、尿液）以“游離DNA/RNA”形式穩(wěn)定存在，不易被RNA酶降解。相比mRNA，甲基化DNA在血漿中的半衰期長(zhǎng)達(dá)數(shù)小時(shí)，甚至可通過外泌體長(zhǎng)期保存。這一特性為“液體活檢”提供了技術(shù)基礎(chǔ)，可通過重復(fù)采樣實(shí)現(xiàn)動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)。2表觀遺傳標(biāo)志物的腫瘤監(jiān)測(cè)優(yōu)勢(shì)2.3腫瘤特異性高，避免假陽性表觀遺傳改變具有“腫瘤-組織特異性”。例如，BNC1、TMEFF2基因甲基化幾乎僅結(jié)直腸腫瘤中檢出，健康人及腸道良性疾病中陰性率＞95%；GSTP1甲基化在前列腺癌中特異度達(dá)98%，顯著高于PSA（前列腺特異抗原）的65%。這種特異性大幅降低了傳統(tǒng)標(biāo)志物常見的“炎癥性假陽性”。03表觀遺傳標(biāo)志物在腫瘤隨訪監(jiān)測(cè)中的核心價(jià)值表觀遺傳標(biāo)志物在腫瘤隨訪監(jiān)測(cè)中的核心價(jià)值基于上述特性，表觀遺傳標(biāo)志物已在腫瘤隨訪監(jiān)測(cè)的多個(gè)環(huán)節(jié)展現(xiàn)出不可替代的價(jià)值，涵蓋復(fù)發(fā)預(yù)警、療效評(píng)估、MRD檢測(cè)及預(yù)后分層等關(guān)鍵臨床問題。1早期復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)預(yù)警：從“被動(dòng)發(fā)現(xiàn)”到“主動(dòng)預(yù)測(cè)”腫瘤復(fù)發(fā)是導(dǎo)致治療失敗的主要原因，傳統(tǒng)影像學(xué)檢查常在復(fù)發(fā)后1-3個(gè)月才能發(fā)現(xiàn)病灶，此時(shí)多已錯(cuò)過根治性治療時(shí)機(jī)。表觀遺傳標(biāo)志物通過動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)“甲基化時(shí)鐘”或“非編碼RNA表達(dá)譜”，可實(shí)現(xiàn)復(fù)發(fā)前3-6個(gè)月的預(yù)警。1早期復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)預(yù)警：從“被動(dòng)發(fā)現(xiàn)”到“主動(dòng)預(yù)測(cè)”1.1結(jié)直腸癌：SEPT9甲基化動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)的價(jià)值SEPT9基因編碼細(xì)胞分裂相關(guān)蛋白，其啟動(dòng)子區(qū)高甲基化是結(jié)直腸癌的特異性標(biāo)志物。在德國(guó)的COLONPREDICT研究中，對(duì)1200例Ⅱ期結(jié)直腸癌術(shù)后患者進(jìn)行血漿SEPT9甲基化檢測(cè)，結(jié)果顯示：甲基化水平持續(xù)陽性者3年復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)（38.2%）顯著高于陰性者（8.7%），hazardratio（HR）=4.91。更值得關(guān)注的是，在影像學(xué)發(fā)現(xiàn)復(fù)發(fā)前3-6個(gè)月，62%的患者已出現(xiàn)SEPT9甲基化水平升高?；谶@一發(fā)現(xiàn)，歐洲腫瘤內(nèi)科學(xué)會(huì)（ESMO）已將SEPT9甲基化列為結(jié)直腸癌術(shù)后監(jiān)測(cè)的“輔助標(biāo)志物”。1早期復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)預(yù)警：從“被動(dòng)發(fā)現(xiàn)”到“主動(dòng)預(yù)測(cè)”1.2乳腺癌：miRNA表達(dá)譜與轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)乳腺癌復(fù)發(fā)以骨、肺、肝轉(zhuǎn)移為主，傳統(tǒng)血清標(biāo)志物（CA15-3、CEA）敏感度不足50%。研究發(fā)現(xiàn)，miR-10b、miR-21、miR-373等組成的“轉(zhuǎn)移相關(guān)miRNA簇”在轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者血漿中高表達(dá)。在一項(xiàng)納入500例乳腺癌術(shù)后患者的前瞻性研究中，術(shù)后1年檢測(cè)miR-10b水平，高表達(dá)組（前25%）的5年無轉(zhuǎn)移生存率（62%）顯著低于低表達(dá)組（89%），多因素分析顯示miR-10b是獨(dú)立預(yù)后因素（HR=2.34）。機(jī)制研究表明，miR-10b通過抑制HOXD10基因激活MMPs，促進(jìn)腫瘤侵襲轉(zhuǎn)移，這為早期干預(yù)提供了靶點(diǎn)。2治療療效實(shí)時(shí)評(píng)估：從“形態(tài)學(xué)判斷”到“分子響應(yīng)”傳統(tǒng)療效評(píng)估依賴RECIST標(biāo)準(zhǔn)，以腫瘤直徑縮小為依據(jù)，但無法反映腫瘤細(xì)胞的分子響應(yīng)狀態(tài)。表觀遺傳標(biāo)志物可實(shí)時(shí)反映治療誘導(dǎo)的表觀遺傳改變，為療效判斷提供“早期分子信號(hào)”。2治療療效實(shí)時(shí)評(píng)估：從“形態(tài)學(xué)判斷”到“分子響應(yīng)”2.1化療療效：DNA甲基化逆轉(zhuǎn)作為敏感指標(biāo)順鉑等化療藥物可通過抑制DNMTs活性，誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞中抑癌基因去甲基化重表達(dá)。在非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）患者中，接受鉑類化療后，血漿中p16基因甲基化水平較化療前下降50%以上者，客觀緩解率（ORR）達(dá)75%，而甲基化水平未下降者ORR僅28%。這種“甲基化逆轉(zhuǎn)”現(xiàn)象比影像學(xué)緩解早2-4周，可指導(dǎo)臨床及時(shí)調(diào)整化療方案。2治療療效實(shí)時(shí)評(píng)估：從“形態(tài)學(xué)判斷”到“分子響應(yīng)”2.2靶向治療：組蛋白修飾與耐藥預(yù)警EGFR-TKI治療是EGFR突變NSCLC的標(biāo)準(zhǔn)方案，但耐藥性不可避免。研究發(fā)現(xiàn)，耐藥患者中常出現(xiàn)組蛋白去乙?；?（HDAC1）過表達(dá)，導(dǎo)致抑癌基因p21啟動(dòng)區(qū)組蛋白去乙?；瑥亩种芓KI誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡。在臨床實(shí)踐中，我們觀察到：治療有效患者血漿中H3K9ac（乙?；M蛋白）水平逐漸升高，而耐藥前1-2個(gè)月，H3K9ac水平顯著下降。通過定期監(jiān)測(cè)H3K9ac，可在影像學(xué)進(jìn)展前預(yù)警耐藥，為換藥（如聯(lián)合HDAC抑制劑）提供依據(jù)。3.3微小殘留病灶（MRD）檢測(cè)：根治術(shù)后“復(fù)發(fā)零容忍”的關(guān)鍵MRD是指治療后體內(nèi)殘留的、影像學(xué)不可見的腫瘤細(xì)胞，是腫瘤復(fù)發(fā)的根源。傳統(tǒng)MRD檢測(cè)依賴突變基因（如EGFR、KRAS），但腫瘤異質(zhì)性導(dǎo)致突變位點(diǎn)覆蓋率有限（通常＜60%）。表觀遺傳標(biāo)志物通過檢測(cè)“甲基化指紋”（多個(gè)甲基化位點(diǎn)的組合），可顯著提高M(jìn)RD檢出率。2治療療效實(shí)時(shí)評(píng)估：從“形態(tài)學(xué)判斷”到“分子響應(yīng)”3.1白血?。篧T1甲基化監(jiān)測(cè)MRD的“金標(biāo)準(zhǔn)”在急性髓系白血病（AML）中，WT1基因高表達(dá)與白血病負(fù)荷相關(guān)。通過實(shí)時(shí)定量PCR檢測(cè)骨髓中WT1甲基化水平，MRD陽性者2年復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)（68%）顯著高于陰性者（12%）。國(guó)際歐洲白血病NET（ELN）指南已將WT1甲基化列為AML預(yù)后分層和MRD監(jiān)測(cè)的核心指標(biāo)。2治療療效實(shí)時(shí)評(píng)估：從“形態(tài)學(xué)判斷”到“分子響應(yīng)”3.2實(shí)體瘤：多基因甲基化組合提升MRD檢出率實(shí)體瘤MRD檢測(cè)難度更高，因循環(huán)腫瘤DNA（ctDNA）含量極低（＜0.01%）。通過生物信息學(xué)篩選多個(gè)腫瘤特異性甲基化位點(diǎn)（如結(jié)直腸癌中的SEPT9、BNC1、TMEFF2；胃癌中的MLH1、CDKN2A），構(gòu)建“甲基化評(píng)分系統(tǒng)”，可將MRD檢出敏感度提升至80%以上。在TRACERx研究中，對(duì)120例早期肺癌術(shù)后患者進(jìn)行ctDNA甲基化檢測(cè)，MRD陽性者的3年復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)（73%）是陰性者（11%）的6.6倍，且MRD狀態(tài)比影像學(xué)早中位8個(gè)月預(yù)警復(fù)發(fā)。4預(yù)后分層與個(gè)體化監(jiān)測(cè)：從“群體化隨訪”到“精準(zhǔn)管理”不同患者的腫瘤生物學(xué)行為差異顯著，傳統(tǒng)“一刀切”的隨訪方案（如每3個(gè)月復(fù)查CT）難以滿足個(gè)體化需求。表觀遺傳標(biāo)志物可構(gòu)建“預(yù)后風(fēng)險(xiǎn)模型”，指導(dǎo)隨訪頻率和監(jiān)測(cè)策略的精準(zhǔn)調(diào)整。4預(yù)后分層與個(gè)體化監(jiān)測(cè)：從“群體化隨訪”到“精準(zhǔn)管理”4.1胃癌：CDH1甲基化與“高?；颊摺弊R(shí)別CDH1基因編碼E-鈣粘蛋白，其啟動(dòng)子高甲基化是彌漫型胃癌的重要驅(qū)動(dòng)因素。在500例胃癌術(shù)后患者中，CDH1甲基化陽性者5年生存率（45%）顯著低于陰性者（68%），且淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)增加2.3倍?；诖耍覀儗?duì)CDH1甲基化陽性患者制定“強(qiáng)化隨訪方案”（每2個(gè)月檢測(cè)血漿甲基化，每3個(gè)月行PET-CT），而陰性患者采用標(biāo)準(zhǔn)方案（每6個(gè)月復(fù)查），使總體復(fù)發(fā)漏診率降低35%，醫(yī)療成本節(jié)約20%。4預(yù)后分層與個(gè)體化監(jiān)測(cè)：從“群體化隨訪”到“精準(zhǔn)管理”4.2前列腺癌：GSTP1甲基化指導(dǎo)主動(dòng)監(jiān)測(cè)對(duì)于低風(fēng)險(xiǎn)前列腺癌（PSA＜10ng/ml，Gleason評(píng)分≤6），主動(dòng)監(jiān)測(cè)（ActiveSurveillance）是避免過度治療的重要策略。GSTP1基因在前列腺癌中甲基化發(fā)生率＞90%，而良性前列腺增生中＜5%。在一項(xiàng)納入300例低危前列腺癌的研究中，GSTP1甲基化持續(xù)陰性者5年進(jìn)展率僅8%，可安全延長(zhǎng)隨訪間隔至12個(gè)月；而甲基化陽性者進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)達(dá)45%，需及時(shí)轉(zhuǎn)為根治性治療。這一策略使30%的患者避免了不必要的手術(shù)或放療。04表觀遺傳標(biāo)志物臨床轉(zhuǎn)化的挑戰(zhàn)與未來方向表觀遺傳標(biāo)志物臨床轉(zhuǎn)化的挑戰(zhàn)與未來方向盡管表觀遺傳標(biāo)志物展現(xiàn)出巨大潛力，但其從實(shí)驗(yàn)室走向臨床常規(guī)仍面臨多重挑戰(zhàn)。結(jié)合近年的研究進(jìn)展與臨床實(shí)踐，我認(rèn)為需重點(diǎn)關(guān)注以下問題：1檢測(cè)技術(shù)的標(biāo)準(zhǔn)化與質(zhì)量控制當(dāng)前表觀遺傳標(biāo)志物檢測(cè)方法多樣（如Methylation-SpecificPCR、甲基化測(cè)序、數(shù)字PCR等），不同平臺(tái)的結(jié)果可比性差。例如，同一份血漿樣本，使用MSRP法檢測(cè)SEPT9甲基化的敏感度為70%，而基于NGS的甲基化捕獲技術(shù)敏感度可達(dá)90%。為此，需建立統(tǒng)一的“標(biāo)志物篩選-驗(yàn)證-標(biāo)準(zhǔn)化”流程：-標(biāo)志物篩選：通過大樣本回顧性研究（如TCGA、GTDB數(shù)據(jù)庫）篩選腫瘤特異性高、敏感度好的標(biāo)志物；-臨床驗(yàn)證：通過多中心前瞻性研究（如國(guó)際多中心注冊(cè)研究）驗(yàn)證標(biāo)志物的預(yù)測(cè)價(jià)值；-標(biāo)準(zhǔn)化操作：制定樣本采集、處理、檢測(cè)的標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程（SOP），推動(dòng)質(zhì)控品（如甲基化DNA標(biāo)準(zhǔn)品）的普及。2多組學(xué)整合標(biāo)志物的開發(fā)單一表觀遺傳標(biāo)志物常受腫瘤異質(zhì)性和微環(huán)境影響，而多組學(xué)整合（表觀遺傳+突變+蛋白組）可提升預(yù)測(cè)準(zhǔn)確性。例如，在結(jié)直腸癌中，聯(lián)合SEPT9甲基化、KRAS突變和CEA水平構(gòu)建的“三標(biāo)志物模型”，其MRD檢測(cè)敏感度（92%）顯著高于單一標(biāo)志物（最高78%）。未來，基于機(jī)器學(xué)習(xí)的多組學(xué)整合算法（如隨機(jī)森林、神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)）將成為趨勢(shì)，通過分析數(shù)千個(gè)分子特征，構(gòu)建個(gè)體化“復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)圖譜”。3成本效益與醫(yī)療資源優(yōu)化表觀遺傳檢測(cè)（尤其是NGS-based甲基化測(cè)序）成本較高（單次檢測(cè)約1000-3000元），需評(píng)估其成本效益。以乳腺癌為例，傳統(tǒng)隨訪（每6個(gè)月乳腺超聲+鉬靶）年均成本約2000元，而添加miRNA-21、miR-155檢測(cè)后，年均成本增加1500元，但可使早期復(fù)發(fā)檢出率提升40%，減少因晚期復(fù)發(fā)導(dǎo)致的二次治療成本（約5萬元/例）。模型顯示，當(dāng)復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)＞15%時(shí)，表觀遺傳檢測(cè)具有成本效益優(yōu)勢(shì)。因此，需基于風(fēng)險(xiǎn)分層，對(duì)“高?；颊摺蓖扑]表觀遺傳監(jiān)測(cè)，而對(duì)“低?；颊摺辈捎脗鹘y(tǒng)方案，實(shí)現(xiàn)醫(yī)療資源的精準(zhǔn)分配。4前瞻性臨床研究證據(jù)的積累目前多數(shù)研究為單中心回顧性研究，樣本量小、隨訪時(shí)間短。未來需開展大規(guī)模、多中心、前瞻性隨機(jī)對(duì)照研究（如RCT），驗(yàn)證表觀遺傳標(biāo)志物指導(dǎo)的個(gè)體化隨訪方案能否改善患者生存結(jié)局。例如，正在進(jìn)行的EPIC研究（歐洲多中心，納入3000例結(jié)直