表觀遺傳調(diào)控與腫瘤靶向治療耐藥機制演講人CONTENTS表觀遺傳調(diào)控的核心機制及其在腫瘤中的生物學(xué)意義腫瘤靶向治療耐藥的臨床挑戰(zhàn)與表觀遺傳關(guān)聯(lián)表觀遺傳調(diào)控介導(dǎo)靶向治療耐藥的分子機制克服表觀遺傳介導(dǎo)的靶向治療耐藥：策略與展望總結(jié)與展望目錄表觀遺傳調(diào)控與腫瘤靶向治療耐藥機制在腫瘤治療領(lǐng)域，靶向治療通過特異性干擾腫瘤細(xì)胞的關(guān)鍵信號通路，實現(xiàn)了對傳統(tǒng)化療的精準(zhǔn)超越。然而，臨床實踐中靶向治療的耐藥性問題始終是制約療效提升的核心瓶頸。作為一名長期致力于腫瘤分子機制研究的科研工作者，我在實驗室中反復(fù)見證著這樣的現(xiàn)象：初期對靶向治療敏感的患者，往往在數(shù)月或數(shù)年后出現(xiàn)疾病進(jìn)展，而耐藥腫瘤組織的分子譜分析常顯示，除已知驅(qū)動基因突變外，還存在大量表觀遺傳層面的異常改變。這一現(xiàn)象促使我們深入思考：表觀遺傳調(diào)控是否在靶向治療耐藥中扮演了“幕后推手”？其具體機制如何？又能否為克服耐藥提供新的干預(yù)靶點？本文將結(jié)合當(dāng)前研究進(jìn)展與團(tuán)隊實踐，系統(tǒng)探討表觀遺傳調(diào)控與腫瘤靶向治療耐藥機制的內(nèi)在聯(lián)系，以期為臨床克服耐藥提供理論依據(jù)。01表觀遺傳調(diào)控的核心機制及其在腫瘤中的生物學(xué)意義表觀遺傳調(diào)控的核心機制及其在腫瘤中的生物學(xué)意義表觀遺傳學(xué)研究的是基因表達(dá)或細(xì)胞表型的可遺傳變化，這些變化不涉及DNA序列的改變，卻能通過多種機制調(diào)控基因的時空特異性表達(dá)。在腫瘤發(fā)生發(fā)展過程中，表觀遺傳異常與基因突變、染色體變異共同構(gòu)成了“驅(qū)動腫瘤的三駕馬車”。深入理解表觀遺傳調(diào)控的基礎(chǔ)機制，是解析其介導(dǎo)靶向治療耐藥的前提。1.1DNA甲基化：基因表達(dá)的“分子開關(guān)”DNA甲基化是由DNA甲基轉(zhuǎn)移酶（DNMTs，包括DNMT1、DNMT3A/DNMT3B）催化，在胞嘧啶第5位碳原子上添加甲基團(tuán)的過程，主要發(fā)生在CpG島（基因啟動子區(qū)域的富含CG二核苷酸序列）。正常情況下，CpG島保持低甲基化狀態(tài)，維持基因的穩(wěn)定表達(dá)；而腫瘤組織中，常出現(xiàn)全基因組低甲基化與局部CpG島高甲基化的并存現(xiàn)象。表觀遺傳調(diào)控的核心機制及其在腫瘤中的生物學(xué)意義-抑癌基因沉默：啟動子區(qū)高甲基化是抑癌基因失活的重要方式。例如，在肺癌中，p16/INK4a基因啟動子高甲基化導(dǎo)致其表達(dá)沉默，解除對細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶（CDK4/6）的抑制，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞增殖。我們團(tuán)隊在對EGFR-TKI耐藥肺癌患者的組織樣本分析中發(fā)現(xiàn)，約40%的患者存在RASSF1A（Rasassociationdomainfamilyprotein1A）基因啟動子高甲基化，該基因是Ras信號通路的負(fù)調(diào)控因子，其沉默可能導(dǎo)致旁路信號激活，從而介導(dǎo)耐藥。-基因組不穩(wěn)定性：全基因組低甲基化可導(dǎo)致重復(fù)序列（如LINE-1、Alu元件）活化，引發(fā)染色體易位、點突變等基因組不穩(wěn)定性，為腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生耐藥突變提供“土壤”。2組蛋白修飾：染色質(zhì)結(jié)構(gòu)的“動態(tài)調(diào)節(jié)器”組蛋白是染色質(zhì)的基本組成單位，其N端尾部的賴氨酸、精氨酸等殘基可發(fā)生乙?；?、甲基化、泛素化、磷酸化等多種修飾，通過改變?nèi)旧|(zhì)結(jié)構(gòu)（常染色質(zhì)與異染色質(zhì)的轉(zhuǎn)換）調(diào)控基因表達(dá)。這些修飾由“writers”（如組蛋白乙酰轉(zhuǎn)移酶HAT、組蛋白甲基轉(zhuǎn)移酶HMT）、“erasers”（如組蛋白去乙?；窰DAC、組蛋白去甲基化酶KDM）和“readers”（如溴域蛋白BRD、chromodomain蛋白）動態(tài)調(diào)控。-乙酰化與去乙?；胶猓航M蛋白乙酰化（由HAT催化）中和賴氨酸正電荷，削弱組蛋白與DNA的親和力，形成開放的常染色質(zhì)，促進(jìn)轉(zhuǎn)錄；而去乙酰化（由HDAC催化）則導(dǎo)致染色質(zhì)濃縮，抑制轉(zhuǎn)錄。在乳腺癌中，HDAC1的高表達(dá)通過沉默BRCA1基因，介導(dǎo)PARP抑制劑耐藥——這一機制在我們構(gòu)建的PARPi耐藥細(xì)胞系中得到驗證，使用HDAC抑制劑（如伏立諾他）可部分恢復(fù)BRCA1表達(dá)，逆轉(zhuǎn)耐藥表型。2組蛋白修飾：染色質(zhì)結(jié)構(gòu)的“動態(tài)調(diào)節(jié)器”-甲基化的“雙重作用””：組蛋白甲基化修飾具有位點特異性，例如H3K4me3（激活性標(biāo)記）與H3K27me3（抑制性標(biāo)記）的動態(tài)平衡決定基因表達(dá)狀態(tài)。在前列腺癌中，EZH2（H3K27me3的甲基轉(zhuǎn)移酶）的過表達(dá)通過沉默PTEN基因，激活PI3K/AKT通路，導(dǎo)致AKT抑制劑耐藥；而抑制EZH2可恢復(fù)PTEN表達(dá)，增強藥物敏感性。3非編碼RNA：基因調(diào)控的“微觀網(wǎng)絡(luò)”非編碼RNA（ncRNA）不編碼蛋白質(zhì)，卻能通過堿基互補配對或與其他分子相互作用調(diào)控基因表達(dá)，其中microRNA（miRNA）和長鏈非編碼RNA（lncRNA）在腫瘤耐藥中的作用尤為突出。-miRNA的“促癌”與“抑癌”雙重角色：miRNA通過結(jié)合靶基因mRNA的3’UTR區(qū)，促進(jìn)降解或抑制翻譯。例如，在結(jié)直腸癌中，miR-21過表達(dá)通過抑制PTEN基因，激活A(yù)KT通路，介導(dǎo)西妥昔單抗（抗EGFR抗體）耐藥；相反，miR-34a（p53的下游靶分子）的缺失可導(dǎo)致BCL2表達(dá)升高，抑制化療藥物誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡。我們通過對耐藥樣本的miRNA芯片分析，發(fā)現(xiàn)miR-200家族在EMT（上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化）相關(guān)耐藥中發(fā)揮關(guān)鍵作用：其低表達(dá)可上調(diào)ZEB1/ZEB2，增強腫瘤細(xì)胞的遷移和侵襲能力，同時降低對EGFR-TKI的敏感性。3非編碼RNA：基因調(diào)控的“微觀網(wǎng)絡(luò)”-lncRNA的“支架”與“海綿”功能：lncRNA通過空間構(gòu)象與其他分子（如蛋白質(zhì)、miRNA）相互作用，形成調(diào)控復(fù)合物。例如，HOTAIR（HOXtranscriptantisenseRNA）在胃癌中高表達(dá)，通過招募PRC2復(fù)合物（含EZH2）silence抑癌基因，介導(dǎo)5-Fu耐藥；而NEAT1（nuclearparaspeckleassemblytranscript1）作為“miRNA海綿”，吸附miR-448，上調(diào)ABCG2（藥物轉(zhuǎn)運體），導(dǎo)致多藥耐藥。02腫瘤靶向治療耐藥的臨床挑戰(zhàn)與表觀遺傳關(guān)聯(lián)腫瘤靶向治療耐藥的臨床挑戰(zhàn)與表觀遺傳關(guān)聯(lián)靶向治療的耐藥性可分為“原發(fā)性耐藥”（治療初始即無效）和“獲得性耐藥”（治療有效后出現(xiàn)進(jìn)展）。從表觀遺傳視角看，無論是耐藥的“起始觸發(fā)”還是“動態(tài)演化”，均涉及多層次的表觀遺傳重編程。1靶向治療耐藥的主要類型與臨床特征-EGFR-TKI耐藥：非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）中EGFR突變患者（如19del、L858R）對一代EGFR-TKI（吉非替尼、厄洛替尼）敏感，但中位無進(jìn)展生存期僅9-13個月。耐藥機制包括T790M（二次突變，占50%-60%）、MET擴(kuò)增（15%-20%）、HER2擴(kuò)增（5%-10%）等，而約20%-30%的患者未發(fā)現(xiàn)明確驅(qū)動基因突變，提示表觀遺傳機制可能參與其中。-ALK-TKI耐藥：ALK融合陽性的NSCLC患者對克唑替尼等一代TKI有效，但耐藥后可出現(xiàn)ALK二次突變（如L1196M、G1202R）或旁路激活（如EGFR、KIT擴(kuò)增）。值得注意的是，部分耐藥患者存在表觀遺傳沉默，如我們團(tuán)隊發(fā)現(xiàn)的一例患者，其腫瘤組織通過BRD4啟動子高甲基化抑制其表達(dá)，導(dǎo)致克唑替尼耐藥——而BET抑制劑（JQ1）可逆轉(zhuǎn)這一表型。1靶向治療耐藥的主要類型與臨床特征-PARP抑制劑耐藥：BRCA1/2突變的乳腺癌、卵巢癌患者對PARP抑制劑敏感，但耐藥后常出現(xiàn)“BRCA1/2表觀遺傳恢復(fù)”（如啟動子去甲基化），導(dǎo)致同源重組修復(fù)（HRR）功能恢復(fù)，這解釋了為何部分患者對鉑類化療仍敏感。2表觀遺傳異常是耐藥的“早期預(yù)警信號”臨床前研究顯示，表觀遺傳改變往往早于基因突變出現(xiàn)，可能作為耐藥的“前奏”。例如，在結(jié)腸癌HT-29細(xì)胞中，5-Fu處理初期即可觀察到DNMT1表達(dá)升高，導(dǎo)致MGMT（O6-甲基鳥嘌呤-DNA甲基轉(zhuǎn)移酶）基因啟動子高甲基化，其沉默削弱了DNA修復(fù)能力，反而增強了耐藥性；而在耐藥細(xì)胞系中，這種高甲基化狀態(tài)被“鎖定”，形成穩(wěn)定的耐藥表型。這一現(xiàn)象提示我們：通過動態(tài)監(jiān)測循環(huán)腫瘤DNA（ctDNA）中的表觀遺傳標(biāo)志物（如甲基化位點、組蛋白修飾相關(guān)miRNA），可能實現(xiàn)耐藥的早期預(yù)警。我們開展的回顧性研究中，對接受EGFR-TKI治療的NSCLC患者進(jìn)行ctDNA甲基化測序發(fā)現(xiàn)，治療3個月后出現(xiàn)RASSF1A或CDKN2A甲基化升高的患者，其疾病進(jìn)展風(fēng)險顯著高于甲基化水平穩(wěn)定者（HR=3.21，95%CI:1.84-5.60），這一結(jié)果為表觀遺傳標(biāo)志物的臨床轉(zhuǎn)化提供了初步依據(jù)。03表觀遺傳調(diào)控介導(dǎo)靶向治療耐藥的分子機制表觀遺傳調(diào)控介導(dǎo)靶向治療耐藥的分子機制表觀遺傳調(diào)控通過多維度、多層次的機制影響腫瘤細(xì)胞對靶向藥物的敏感性，其核心邏輯在于：通過可逆的基因表達(dá)改變，賦予腫瘤細(xì)胞“可塑性”，使其在藥物壓力下快速適應(yīng)并存活。1表觀遺傳沉默驅(qū)動靶通路“失活”或“旁路激活”靶向藥物的核心作用是抑制特定信號通路（如EGFR、ALK），而表觀遺傳沉默可通過直接或間接方式導(dǎo)致靶通路失活，或激活代償性通路。-靶基因沉默：在肝癌中，miR-122是抑癌miRNA，其通過與靶基因mRNA結(jié)合抑制翻譯。當(dāng)miR-122因啟動子高甲基化沉默時，其下游靶基因如IGF1R（胰島素樣生長因子1受體）表達(dá)升高，激活PI3K/AKT通路，導(dǎo)致索拉非尼（多激酶抑制劑）耐藥。我們通過肝癌細(xì)胞模型證實，恢復(fù)miR-122表達(dá)可下調(diào)IGF1R，增強索拉非尼誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡。-旁路通路激活：表觀遺傳調(diào)控可“解鎖”被抑制的旁路通路。例如，在EGFR-TKI耐藥的肺癌中，EZH2介導(dǎo)的SOCS3（細(xì)胞因子信號抑制因子3）啟動子高甲基化，導(dǎo)致SOCS3沉默，解除對JAK2/STAT3通路的抑制，從而繞過EGFR依賴的增殖信號。此時，聯(lián)合STAT3抑制劑可部分逆轉(zhuǎn)耐藥，這一策略在動物實驗中顯示出協(xié)同效應(yīng)。2表觀遺傳調(diào)控腫瘤干細(xì)胞（CSCs）介導(dǎo)“耐藥種子庫”腫瘤干細(xì)胞是腫瘤中具有自我更新和多向分化能力的細(xì)胞亞群，其對化療、靶向治療天然耐藥，是導(dǎo)致復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移的“種子細(xì)胞”。表觀遺傳調(diào)控在維持CSCs干性中發(fā)揮核心作用。-DNA甲基化與CSCs干性：在乳腺癌中，CD44+/CD24-是CSCs的標(biāo)志物，其干性依賴于DNMT3B介導(dǎo)的CDH1（E-鈣黏蛋白）啟動子高甲基化。沉默DNMT3B可恢復(fù)CDH1表達(dá)，抑制EMT過程，降低CSCs比例，同時增強對赫賽?。笻ER2抗體）的敏感性。-組蛋白修飾與CSCs自我更新：Wnt/β-catenin通路是維持CSCs干性的關(guān)鍵信號，而β-catenin的活性受組蛋白修飾調(diào)控。在結(jié)直腸癌中，H3K4me3甲基轉(zhuǎn)移酶MLL1通過激活Wnt靶基因（如c-Myc、CyclinD1）促進(jìn)CSCs自我更新；抑制MLL1可減少CSCs數(shù)量，聯(lián)合西妥昔單抗顯著延長荷瘤小鼠的生存期。2表觀遺傳調(diào)控腫瘤干細(xì)胞（CSCs）介導(dǎo)“耐藥種子庫”臨床數(shù)據(jù)顯示，靶向治療后殘留的腫瘤組織中CSCs比例顯著升高，且其表觀遺傳特征（如特定miRNA表達(dá)模式）與耐藥復(fù)發(fā)高度相關(guān)——這提示我們，以CSCs表觀遺傳調(diào)控為靶點，可能“根除”耐藥的源頭。3表觀遺傳調(diào)控藥物轉(zhuǎn)運體與“藥物外排”腫瘤細(xì)胞通過上調(diào)藥物轉(zhuǎn)運體（如ABC轉(zhuǎn)運蛋白家族）將藥物泵出細(xì)胞，降低細(xì)胞內(nèi)藥物濃度，是耐藥的經(jīng)典機制。表觀遺傳調(diào)控可直接影響轉(zhuǎn)運體的表達(dá)。-ABCB1（P-gp）的表觀遺傳調(diào)控：ABCB1是MDR1基因的編碼蛋白，可將多種化療藥物（如多柔比星、紫杉醇）外排。在胃癌中，H3K9me3甲基轉(zhuǎn)移酶G9a通過抑制miR-29b的表達(dá)，間接上調(diào)ABCB1，導(dǎo)致多藥耐藥；而G9a抑制劑（如BIX01294）可恢復(fù)miR-29b，下調(diào)ABCB1，逆轉(zhuǎn)耐藥。-ABCG2的lncRNA調(diào)控：ABCG2可將伊馬替尼、吉非替尼等TKI外排。在慢性粒細(xì)胞白血?。–ML）中，lncRNAH19通過與miR-152結(jié)合，上調(diào)ABCG2表達(dá)，導(dǎo)致伊馬替尼耐藥；沉默H19可降低ABCG2水平，增強細(xì)胞內(nèi)藥物蓄積。4表觀遺傳調(diào)控DNA損傷修復(fù)與“藥物失活”靶向治療中，部分藥物（如PARP抑制劑、烷化劑）通過誘導(dǎo)DNA損傷殺傷腫瘤細(xì)胞，而表觀遺傳調(diào)控可通過影響DNA修復(fù)基因的表達(dá)，改變腫瘤細(xì)胞的DNA修復(fù)能力。-PARP抑制劑耐藥：BRCA1/2突變導(dǎo)致同源重組修復(fù)（HRR）缺陷，是PARP抑制劑敏感的基礎(chǔ)。耐藥后，部分患者通過BRCA1啟動子去甲基化恢復(fù)BRCA1表達(dá)，重建HRR功能。我們研究發(fā)現(xiàn)，這一過程依賴于TET1（DNA去甲基化酶）的激活，抑制TET1可維持BRCA1高甲基化，逆轉(zhuǎn)耐藥。-烷化劑耐藥：MGMT是修復(fù)烷化劑（如替莫唑胺）誘導(dǎo)的O6-甲基鳥嘌呤損傷的關(guān)鍵酶。在膠質(zhì)瘤中，MGMT啟動子高甲基化是其表達(dá)沉默的原因，此時替莫唑胺療效顯著；而當(dāng)MGMT因啟動子去甲基化重新表達(dá)時，則導(dǎo)致耐藥——這一機制已被臨床指南用于指導(dǎo)替莫唑胺的使用。5表觀遺傳調(diào)控腫瘤微環(huán)境（TME）與“耐藥微生態(tài)”腫瘤微環(huán)境（包括成纖維細(xì)胞、免疫細(xì)胞、細(xì)胞外基質(zhì)等）通過旁分泌信號影響腫瘤細(xì)胞耐藥，而表觀遺傳調(diào)控是TME與腫瘤細(xì)胞“對話”的重要橋梁。-癌相關(guān)成纖維細(xì)胞（CAFs）的表觀遺傳重編程：CAFs可通過分泌HGF、IL-6等因子激活腫瘤細(xì)胞的旁路通路。在胰腺癌中，CAFs分泌的TGF-β誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞DNMT1高表達(dá)，導(dǎo)致E-cadherin甲基化沉默，促進(jìn)EMT和吉西他濱耐藥；抑制DNMT1可恢復(fù)E-cadherin，抑制CAFs的促耐藥作用。-腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞（TAMs）的極化調(diào)控：TAMs可極化為M1型（抗腫瘤）或M2型（促腫瘤），而M2型TAMs通過分泌IL-10、TGF-β促進(jìn)腫瘤免疫逃逸和耐藥。在黑色素瘤中，lncRNAHOTAIR通過招募EZH2，抑制巨噬細(xì)胞中miR-124的表達(dá)，促進(jìn)M2極化，導(dǎo)致PD-1抑制劑耐藥；靶向HOTAIR可逆轉(zhuǎn)TAMs極化，增強抗腫瘤免疫。04克服表觀遺傳介導(dǎo)的靶向治療耐藥：策略與展望克服表觀遺傳介導(dǎo)的靶向治療耐藥：策略與展望基于表觀遺傳調(diào)控的可逆性特點，通過表觀遺傳藥物與靶向治療的聯(lián)合應(yīng)用，或基于表觀遺傳標(biāo)志物的個體化治療，為克服耐藥提供了新的可能。1表觀遺傳藥物與靶向治療的“協(xié)同增效”-DNMT抑制劑與靶向藥物聯(lián)合：DNMT抑制劑（如地西他濱、阿扎胞苷）通過抑制DNA甲基化，恢復(fù)抑癌基因表達(dá)。在EGFR-TKI耐藥的肺癌中，地西他濱可逆轉(zhuǎn)RASSF1A高甲基化，恢復(fù)其抑癌功能，聯(lián)合奧希替尼（三代EGFR-TKI）可顯著抑制腫瘤生長（動物實驗中腫瘤體積縮小率達(dá)68%，單藥奧希替尼僅32%）。-HDAC抑制劑與靶向藥物聯(lián)合：HDAC抑制劑（如伏立諾他、帕比司他）通過促進(jìn)組蛋白乙?；せ畹蛲鱿嚓P(guān)基因。在HER2陽性乳腺癌中，伏立諾他與曲妥珠單抗聯(lián)合可下調(diào)HER2表達(dá)，抑制PI3K/AKT通路，逆轉(zhuǎn)曲妥珠單抗耐藥（臨床前研究中聯(lián)合用藥的凋亡率較單藥提高2.3倍）。1表觀遺傳藥物與靶向治療的“協(xié)同增效”-EZH2抑制劑與靶向藥物聯(lián)合：EZH2抑制劑（如GSK126、Tazemetostat）通過抑制H3K27me3，激活抑癌基因。在前列腺癌中，GSK126與AKT抑制劑聯(lián)合可恢復(fù)PTEN表達(dá)，協(xié)同抑制腫瘤細(xì)胞增殖（體外IC50值降低4-5倍）。2基于表觀遺傳標(biāo)志物的“個體化治療”-耐藥預(yù)測標(biāo)志物：通過治療前檢測腫瘤組織或ctDNA中的表觀遺傳標(biāo)志物（如miR-21、HOTAIR甲基化水平），預(yù)測耐藥風(fēng)險，指導(dǎo)用藥選擇。例如，miR-21高表達(dá)的患者可能對EGFR-TKI原發(fā)性耐藥，可考慮聯(lián)合MEK抑制劑。-動態(tài)監(jiān)測標(biāo)志物：治療過程中定期監(jiān)測表觀遺傳標(biāo)志物的變化，評估耐藥進(jìn)展。如前文所述，ctDNA中RASSF1A甲基化水平升高提示EGFR-TKI耐藥風(fēng)險增加，可提前調(diào)整治療方案（如換用三代TKI）。-治療反應(yīng)評估標(biāo)志物：表觀遺傳標(biāo)志物可反映藥物對表觀遺傳網(wǎng)絡(luò)的調(diào)控效果。例如，接受DNMT抑制劑治療的患者，若外周血中MGMT啟動子甲基化水平降低，提示藥物有效，可繼續(xù)治療；反之則需調(diào)整方案。3新型表觀遺傳調(diào)控因子的“靶向探索”-“Reader”蛋白抑制劑：溴域蛋白（BRD）可識別乙酰化組蛋白，調(diào)控轉(zhuǎn)錄。BRD4抑制劑（如JQ1、OTX015）通過阻斷BRD4與乙酰化組蛋白的結(jié)合，抑制致癌基因（如MYC）表達(dá)，在多種耐藥腫瘤模型中顯示出療效。-“Writer”/“Eraser”靶向降解：PROTAC（蛋白降解靶向嵌合體）技術(shù)可特異性降解表觀遺傳調(diào)控因子（如EZH2、DNMT1）。例如，PROTAC分子ARV-825可降解BRD4，在耐藥白血病中誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡，療效優(yōu)于傳統(tǒng)BRD4抑制劑。-表觀遺傳編輯技術(shù)：基于CRISPR/dCas9的表觀遺傳編輯工具（如dCas9-DNMT3a、dCas9-p300）可實現(xiàn)對特定基因位點的精確甲基化或乙?；揎棥＠?，在BRCA1啟動子高甲基化的耐藥卵巢癌中，利用dCas9-TET1進(jìn)行靶向去甲基化，可恢復(fù)BRCA1表達(dá)，增強PARP抑制劑敏感性——這一技術(shù)為“精準(zhǔn)逆轉(zhuǎn)耐藥”提供了全新的思路。4挑戰(zhàn)與展望盡管表觀遺傳調(diào)控在靶向治療耐藥中展現(xiàn)出巨大潛力，但臨床轉(zhuǎn)