表觀遺傳調(diào)控的免疫治療耐藥機(jī)制演講人01表觀遺傳調(diào)控的免疫治療耐藥機(jī)制02引言：免疫治療的臨床成就與耐藥困境03表觀遺傳調(diào)控的生物學(xué)基礎(chǔ)與免疫微環(huán)境關(guān)聯(lián)04表觀遺傳介導(dǎo)免疫治療耐藥的分子機(jī)制05克服表觀遺傳介導(dǎo)免疫治療耐藥的策略06未來展望與挑戰(zhàn)07總結(jié)：表觀遺傳調(diào)控——免疫治療耐藥的核心樞紐與破解之道目錄01表觀遺傳調(diào)控的免疫治療耐藥機(jī)制02引言：免疫治療的臨床成就與耐藥困境引言：免疫治療的臨床成就與耐藥困境作為一名長期深耕腫瘤免疫治療領(lǐng)域的研究者，我親歷了以PD-1/PD-L1抑制劑、CAR-T細(xì)胞療法為代表的免疫治療如何重塑部分惡性腫瘤的治療格局。從晚期黑色素瘤患者實(shí)現(xiàn)長期生存，到血液腫瘤中“一次治愈”不再是奢望，免疫治療的突破性進(jìn)展讓我們看到了攻克癌癥的曙光。然而，臨床實(shí)踐中一個(gè)棘手的問題始終困擾著我們：約60%-80%的患者在初始治療或短暫緩解后會出現(xiàn)原發(fā)或繼發(fā)耐藥，導(dǎo)致疾病進(jìn)展。這種耐藥現(xiàn)象的異質(zhì)性極高，同一腫瘤類型、甚至同一患者體內(nèi)的不同病灶，其耐藥機(jī)制都可能截然不同。深入探究耐藥機(jī)制的過程中，我逐漸意識到，傳統(tǒng)遺傳學(xué)視角下的基因突變、缺失或擴(kuò)增難以完全解釋免疫治療耐藥的動(dòng)態(tài)性與可逆性。直到表觀遺傳學(xué)進(jìn)入視野——這個(gè)不改變DNA序列卻可遺傳地調(diào)控基因表達(dá)的網(wǎng)絡(luò)，如同腫瘤細(xì)胞的“暗物質(zhì)”，引言：免疫治療的臨床成就與耐藥困境在免疫治療應(yīng)答與耐藥中扮演著核心角色。表觀遺傳調(diào)控通過DNA甲基化、組蛋白修飾、非編碼RNA等機(jī)制，動(dòng)態(tài)重塑腫瘤細(xì)胞的免疫原性、免疫微環(huán)境的平衡，以及腫瘤細(xì)胞的可塑性，最終驅(qū)動(dòng)耐藥表型的形成。本文將結(jié)合臨床觀察與基礎(chǔ)研究進(jìn)展，系統(tǒng)梳理表觀遺傳調(diào)控在免疫治療耐藥中的核心機(jī)制，并探討潛在的破解策略。03表觀遺傳調(diào)控的生物學(xué)基礎(chǔ)與免疫微環(huán)境關(guān)聯(lián)表觀遺傳修飾的核心類型及分子機(jī)制表觀遺傳修飾的本質(zhì)是通過對DNA或組蛋白的化學(xué)修飾，改變?nèi)旧|(zhì)的空間構(gòu)象與accessibility，從而調(diào)控基因轉(zhuǎn)錄。其核心機(jī)制包括三大類：1.DNA甲基化：由DNA甲基轉(zhuǎn)移酶（DNMTs，如DNMT1、DNMT3A/3B）催化，在胞嘧啶第5位碳原子上添加甲基基團(tuán)，通常發(fā)生在CpG島區(qū)域。高甲基化可導(dǎo)致基因沉默（如抑癌基因），而低甲基化則可能激活癌基因或轉(zhuǎn)座子。在免疫治療耐藥中，DNMTs的異常高表達(dá)常與腫瘤抗原基因沉默密切相關(guān)。2.組蛋白修飾：組蛋白N端尾部的賴氨酸、精氨酸等殘基可發(fā)生乙?；⒓谆⒘姿峄?、泛素化等修飾，由組蛋白乙酰轉(zhuǎn)移酶（HATs）、組蛋白去乙?；福℉DACs）、組蛋白甲基轉(zhuǎn)移酶（HMTs，如EZH2）和組蛋白去甲基化酶（KDMs，如KDM6A）動(dòng)態(tài)調(diào)控。例如，H3K27me3（抑制性修飾）的富集可沉默免疫應(yīng)答相關(guān)基因，而H3K4me3（激活性修飾）的缺失則削弱抗原呈遞分子的表達(dá)。表觀遺傳修飾的核心類型及分子機(jī)制3.非編碼RNA（ncRNA）：包括微小RNA（miRNA）、長鏈非編碼RNA（lncRNA）和環(huán)狀RNA（circRNA）。miRNA通過與靶基因mRNA的3'UTR結(jié)合，促進(jìn)降解或抑制翻譯；lncRNA可通過競爭性結(jié)合miRNA（ceRNA機(jī)制）、或直接招募表觀修飾復(fù)合物到特定基因位點(diǎn)，調(diào)控基因表達(dá)。例如，lncRNAPVT1可通過吸附miR-200c，上調(diào)PD-L1表達(dá)，促進(jìn)免疫逃逸。表觀遺傳對腫瘤免疫微環(huán)境的塑造腫瘤免疫微環(huán)境（TIME）是免疫治療應(yīng)答的關(guān)鍵場所，而表觀遺傳調(diào)控可通過影響腫瘤細(xì)胞與免疫細(xì)胞的相互作用，重塑TIME的平衡狀態(tài)：1.腫瘤細(xì)胞內(nèi)在表觀遺傳改變：腫瘤細(xì)胞通過DNA甲基化或組蛋白修飾沉默抗原加工呈遞相關(guān)基因（如MHC-I、TAP1/2），使T細(xì)胞無法識別腫瘤抗原；或上調(diào)免疫檢查點(diǎn)分子（如PD-L1、CTLA-4）的表達(dá)，直接抑制T細(xì)胞功能。2.免疫細(xì)胞表觀遺傳重編程：腫瘤微環(huán)境中的T細(xì)胞、巨噬細(xì)胞等免疫細(xì)胞可發(fā)生表觀遺傳修飾改變，導(dǎo)致功能耗竭。例如，CD8+T細(xì)胞中抑制性基因（如PD-1、TIM-3）啟動(dòng)子區(qū)域的組蛋白乙?；缴?，使其持續(xù)高表達(dá)；腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞（TAMs）通過H3K27me3修飾，極化為免疫抑制性的M2型表型。表觀遺傳對腫瘤免疫微環(huán)境的塑造3.腫瘤相關(guān)成纖維細(xì)胞（CAFs）的表觀遺傳調(diào)控：CAFs可通過分泌細(xì)胞因子（如TGF-β）誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞表觀遺傳修飾改變，同時(shí)其自身的表觀遺傳狀態(tài)（如α-SMA基因的甲基化）也影響其促纖維化功能，進(jìn)一步阻礙免疫細(xì)胞浸潤。04表觀遺傳介導(dǎo)免疫治療耐藥的分子機(jī)制DNA甲基化異常導(dǎo)致的免疫逃逸DNA甲基化異常是免疫治療耐藥中最常見的表觀遺傳事件之一，其通過沉默關(guān)鍵免疫相關(guān)基因，直接阻斷免疫識別與應(yīng)答。1.腫瘤抗原基因沉默：腫瘤抗原（如癌-睪丸抗原MAGE-A3/4、NY-ESO-1）是T細(xì)胞識別腫瘤的“靶標(biāo)”。在耐藥腫瘤中，這些抗原基因的啟動(dòng)子區(qū)域常發(fā)生高甲基化，導(dǎo)致其表達(dá)沉默。例如，在黑色素瘤PD-1抑制劑耐藥患者中，約40%的患者出現(xiàn)MAGE-A3基因啟動(dòng)子高甲基化，通過甲基化特異性PCR（MSP）和亞硫酸氫鹽測序（BisulfiteSequencing）可證實(shí)這一現(xiàn)象。DNMTs（如DNMT1）的過表達(dá)是驅(qū)動(dòng)這一過程的關(guān)鍵，其通過維持高甲基化狀態(tài)，使腫瘤細(xì)胞“隱身”于免疫系統(tǒng)監(jiān)視之下。DNA甲基化異常導(dǎo)致的免疫逃逸2.抗原呈遞相關(guān)基因失活：MHC-I分子是T細(xì)胞受體（TCR）識別抗原肽的復(fù)合物，其表達(dá)缺失是免疫逃逸的經(jīng)典機(jī)制。在非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）耐藥樣本中，約30%的患者出現(xiàn)MHC-I基因（如HLA-A、B、C）啟動(dòng)子高甲基化，導(dǎo)致MHC-I蛋白表達(dá)下調(diào)。此外，抗原加工相關(guān)轉(zhuǎn)運(yùn)體（TAP1/2）和免疫蛋白酶體亞基（LMP2/7）的基因也常因高甲基化而沉默，進(jìn)一步削弱腫瘤細(xì)胞的抗原呈遞能力。3.免疫檢查點(diǎn)分子上調(diào)：PD-L1是PD-1/PD-L1抑制劑的核心靶點(diǎn)，但其表達(dá)調(diào)控復(fù)雜。在部分耐藥腫瘤中，PD-L1基因啟動(dòng)子區(qū)域的低甲基化可導(dǎo)致其持續(xù)過表達(dá)。例如，在霍奇金淋巴瘤中，PD-L1基因所在的9p24.1區(qū)域常發(fā)生擴(kuò)增和低甲基化，形成PD-L1基因的“超級增強(qiáng)子”，使其表達(dá)不受炎癥信號調(diào)控，即使在缺乏T細(xì)胞浸潤的情況下仍持續(xù)抑制免疫應(yīng)答。組蛋白修飾失衡對免疫應(yīng)答的抑制組蛋白修飾通過改變?nèi)旧|(zhì)開放性，動(dòng)態(tài)調(diào)控免疫相關(guān)基因的表達(dá)，其失衡在耐藥中表現(xiàn)為抑制性修飾富集或激活性修飾缺失。1.抑制性組蛋白修飾的富集：EZH2是H3K27me3的催化酶，在多種耐藥腫瘤中高表達(dá)。例如，在膠質(zhì)母細(xì)胞瘤PD-1抑制劑耐藥模型中，EZH2通過催化干擾素-γ（IFN-γ）信號通路下游基因（如STAT1、IRF1）啟動(dòng)子區(qū)域的H3K27me3修飾，抑制IFN-γ介導(dǎo)的抗腫瘤免疫。此外，H3K9me3（由SUV39H1催化）可沉默MHC-II基因的表達(dá)，使腫瘤細(xì)胞無法被CD4+T細(xì)胞識別。2.激活性組蛋白修飾的缺失：H3K4me3（由MLL復(fù)合物催化）和H3K27ac（由CBP/p300催化）是基因激活的關(guān)鍵標(biāo)志。在耐藥黑色素瘤中，T細(xì)胞共刺激分子（如CD80、CD86）基因啟動(dòng)子區(qū)域的H3K4me3水平顯著降低，導(dǎo)致其表達(dá)下調(diào)，削弱T細(xì)胞的活化能力。HDACs（如HDAC1/2）的過表達(dá)可通過去除組蛋白乙酰基，使染色質(zhì)濃縮，抑制免疫應(yīng)答相關(guān)基因的轉(zhuǎn)錄。組蛋白修飾失衡對免疫應(yīng)答的抑制3.組蛋白修飾酶的異常表達(dá)：除修飾水平改變外，編碼組蛋白修飾酶的基因突變也可導(dǎo)致耐藥。例如，T細(xì)胞急性淋巴細(xì)胞白血?。═-ALL）中，KDM6A（H3K27me3去甲基化酶）的失活突變可導(dǎo)致H3K27me3積累，沉默腫瘤抑制基因；而在結(jié)直腸癌中，EZH2的擴(kuò)增與PD-1抑制劑耐藥正相關(guān)，其抑制劑（如他澤司他）可逆轉(zhuǎn)耐藥表型。非編碼RNA網(wǎng)絡(luò)的紊亂與耐藥表型非編碼RNA通過復(fù)雜的調(diào)控網(wǎng)絡(luò)，整合表觀遺傳修飾與信號通路傳導(dǎo)，在耐藥中發(fā)揮“橋梁”作用。1.miRNA對免疫檢查點(diǎn)及信號通路的靶向調(diào)控：miRNA可通過靶向免疫檢查點(diǎn)分子或其調(diào)控基因，影響免疫治療應(yīng)答。例如，miR-200c在敏感腫瘤中高表達(dá)，靶向PD-L1mRNA的3'UTR，抑制其翻譯；而在耐藥腫瘤中，miR-200c因啟動(dòng)子高甲基化或Dicer酶（miRNA加工關(guān)鍵酶）的表達(dá)下調(diào)而沉默，導(dǎo)致PD-L1過表達(dá)。此外，miR-34a可靶向SIRT1（去乙?；福?，增強(qiáng)p53活性，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞凋亡；其下調(diào)則與多種腫瘤的免疫治療耐藥相關(guān)。非編碼RNA網(wǎng)絡(luò)的紊亂與耐藥表型2.lncRNA作為“海綿”吸附miRNA：lncRNA可通過ceRNA機(jī)制競爭性結(jié)合miRNA，解除miRNA對靶基因的抑制。例如，lncRNAPVT1在耐藥NSCLC中高表達(dá)，吸附miR-200c，解除miR-200c對PD-L1的抑制，導(dǎo)致PD-L1表達(dá)上調(diào)；同時(shí)，PVT1還可招募EZH2到PTEN基因啟動(dòng)子區(qū)域，催化H3K27me3修飾，沉默PTEN，激活PI3K/AKT通路，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞存活。3.circRNA通過直接結(jié)合蛋白調(diào)控基因表達(dá)：circRNA因穩(wěn)定性高、組織特異性強(qiáng)，在耐藥中具有潛在的診斷和治療價(jià)值。例如，circ-PVT1（由lncRNAPVT1反向剪接形成）在黑色素瘤耐藥細(xì)胞中高表達(dá)，通過結(jié)合miR-493-5p，上調(diào)VEGFA表達(dá)，促進(jìn)血管生成和免疫抑制微環(huán)境形成；此外，circ-PVT1還可直接結(jié)合EZH2，增強(qiáng)其組蛋白甲基化酶活性，沉默腫瘤抑制基因。表觀遺傳-代謝偶聯(lián)在耐藥中的協(xié)同作用表觀遺傳修飾與細(xì)胞代謝密切相關(guān)，代謝產(chǎn)物可作為表觀遺傳酶的底物或抑制劑，形成“代謝-表觀遺傳”調(diào)控軸，驅(qū)動(dòng)耐藥。1.甲基供體代謝與DNA甲基化：S-腺苷甲硫氨酸（SAM）是DNA甲基化的主要甲基供體，由葉酸循環(huán)和蛋氨酸循環(huán)產(chǎn)生。在耐藥腫瘤中，葉酸攝入不足或蛋氨酸腺苷轉(zhuǎn)移酶（MAT2A）的表達(dá)下調(diào)可導(dǎo)致SAM水平降低，但DNMTs的過表達(dá)會競爭性消耗有限的SAM，使特定基因（如抑癌基因）啟動(dòng)子區(qū)域發(fā)生“局部高甲基化”。例如，在結(jié)直腸癌耐藥模型中，MAT2A抑制劑（如AG-270）可降低SAM水平，逆轉(zhuǎn)DNMT1介導(dǎo)的p16基因高甲基化，恢復(fù)免疫應(yīng)答。表觀遺傳-代謝偶聯(lián)在耐藥中的協(xié)同作用2.乙酰輔酶A代謝與組蛋白乙?；阂阴］o酶A是組蛋白乙酰化的底物，其水平受糖酵解、脂肪酸氧化等代謝途徑調(diào)控。在腫瘤微環(huán)境中，缺氧或糖剝奪可抑制乙酰輔酶A合成酶2（ACSS2）的表達(dá)，減少乙酰輔酶A生成，導(dǎo)致組蛋白乙?；浇档停庖邞?yīng)答相關(guān)基因（如IFN-γ）沉默。此外，腫瘤細(xì)胞可通過“代謝重編程”將乙酰輔酶A優(yōu)先用于脂肪酸合成，進(jìn)一步加劇組蛋白低乙?；癄顟B(tài)。3.α-酮戊二酸（α-KG）與琥珀酸平衡：α-KG是組蛋白去甲基化酶（KDMs）和DNA去甲基化酶（TETs）的輔助因子，而琥珀酸是其競爭性抑制劑。在耐藥腫瘤中，異檸檬酸脫氫酶（IDH1/2）突變可導(dǎo)致α-KG生成減少、琥珀酸積累，抑制KDMs和TETs活性，使H3K9me3、H3K27me3等抑制性修飾富集，沉默免疫相關(guān)基因。例如，IDH1突變的膠質(zhì)瘤患者對PD-1抑制劑應(yīng)答率顯著低于野生型，其機(jī)制與琥珀酸介導(dǎo)的表觀遺傳抑制密切相關(guān)。05克服表觀遺傳介導(dǎo)免疫治療耐藥的策略克服表觀遺傳介導(dǎo)免疫治療耐藥的策略針對表觀遺傳調(diào)控的耐藥機(jī)制，近年來研究者們提出了“表觀遺傳重編程”聯(lián)合免疫治療的新策略，旨在逆轉(zhuǎn)耐藥表型，重塑免疫微環(huán)境。表觀遺傳藥物與免疫治療的聯(lián)合應(yīng)用1.DNMT抑制劑：阿扎胞苷（Azacitidine）和地西他濱（Decitabine）是FDA批準(zhǔn)的DNMT抑制劑，通過摻入DNA導(dǎo)致DNMT降解，逆轉(zhuǎn)基因高甲基化。臨床前研究表明，地西他濱可上調(diào)黑色素瘤細(xì)胞中MAGE-A3和NY-ESO-1的表達(dá)，增強(qiáng)T細(xì)胞識別；在聯(lián)合PD-1抑制劑治療晚期NSCLC的Ⅰ期臨床試驗(yàn)中，客觀緩解率（ORR）達(dá)到25%，顯著高于歷史對照。2.HDAC抑制劑：伏立諾他（Vorinostat）和帕比司他（Panobinostat）可增加組蛋白乙?；剑_放染色質(zhì)結(jié)構(gòu)，促進(jìn)免疫相關(guān)基因轉(zhuǎn)錄。例如，伏立諾他可上調(diào)黑色素瘤細(xì)胞中MHC-I和抗原呈遞相關(guān)分子的表達(dá)，增強(qiáng)CD8+T細(xì)胞浸潤；在多發(fā)性骨髓瘤中，帕比司他聯(lián)合PD-1抑制劑可逆轉(zhuǎn)T細(xì)胞耗竭，提高應(yīng)答率。表觀遺傳藥物與免疫治療的聯(lián)合應(yīng)用3.EZH2抑制劑：他澤司他（Tazemetostat）是首個(gè)FDA批準(zhǔn)的EZH2抑制劑，通過抑制H3K27me3修飾，激活腫瘤抑制基因。在淋巴瘤模型中，他澤司他可恢復(fù)IFN-γ信號通路，促進(jìn)T細(xì)胞浸潤；聯(lián)合PD-1抑制劑治療EZH2突變型實(shí)體瘤的Ⅱ期臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行中，初步結(jié)果顯示ORR為18%。靶向特定表觀遺傳修飾的精準(zhǔn)干預(yù)1.CRISPR-dCas9表觀編輯技術(shù)：利用失活的Cas9（dCas9）融合表觀修飾酶（如DNMT3a、TET1、p300），可實(shí)現(xiàn)對特定基因位點(diǎn)的精準(zhǔn)修飾。例如，將dCas9-TET1靶向MAGE-A3啟動(dòng)子區(qū)域，可降低其DNA甲基化水平，重新激活抗原表達(dá)；而dCas9-DNMT3a靶向PD-L1啟動(dòng)子，則可抑制其過表達(dá)，避免免疫逃逸。2.靶向組蛋白修飾酶的小分子抑制劑：除EZH2外，針對其他組蛋白修飾酶的抑制劑也正在開發(fā)中。例如，GSK126（EZH2抑制劑）、CPI-455（EZH2變構(gòu)抑制劑）、EPZ-6438（EZH2抑制劑）等在臨床前模型中均顯示出逆轉(zhuǎn)耐藥的潛力；此外，針對KDM5A（H3K4去甲基化酶）的抑制劑（如KDOAM-25）可上調(diào)MHC-II表達(dá)，增強(qiáng)CD4+T細(xì)胞應(yīng)答。靶向特定表觀遺傳修飾的精準(zhǔn)干預(yù)3.非編碼RNA靶向治療：AntagomiR（miRNA抑制劑）和ASO（反義寡核苷酸）是靶向ncRNA的主要工具。例如，Anti-miR-200c可阻斷miR-200c對PD-L1的抑制，下調(diào)PD-L1表達(dá)；而ASO靶向lncRNAPVT1，可恢復(fù)miR-200c活性，同時(shí)抑制EZH2介導(dǎo)的組蛋白甲基化。目前，部分ASO藥物已進(jìn)入Ⅰ期臨床試驗(yàn)，顯示出良好的安全性。基于表觀遺傳生物標(biāo)志物的個(gè)體化治療1.循環(huán)腫瘤DNA（ctDNA）甲基化譜：ctDNA是腫瘤釋放到血液中的DNA片段，其甲基化模式可反映腫瘤的表觀遺傳狀態(tài)。例如，在黑色素瘤中，ctDNA中MAGE-A3啟動(dòng)子甲基化水平與PD-1抑制劑耐藥正相關(guān)，可作為預(yù)測耐藥的早期標(biāo)志物；而NSCLC患者中，LINE-1（重復(fù)序列）低甲基化則與治療應(yīng)答良好相關(guān)。2.腫瘤組織表觀遺傳分型：通過全基因組甲基化測序（WGBS）或ChIP-seq，可對腫瘤組織的表觀遺傳修飾進(jìn)行分型。例如，“免疫激活型”表觀遺傳分型（高H3K27ac、低H3K27me3）的患者對PD-1抑制劑應(yīng)答率更高，而“免疫抑制型”分型則提示需要聯(lián)合表觀遺傳藥物?；诒碛^遺傳生物標(biāo)志物的個(gè)體化治療3.動(dòng)態(tài)監(jiān)測表觀遺傳標(biāo)記變化：治療過程中動(dòng)態(tài)監(jiān)測表觀遺傳標(biāo)記（如ctDNA甲基化水平、外周血miRNA表達(dá)），可實(shí)時(shí)評估治療效果，及時(shí)調(diào)整用藥方案。例如，在聯(lián)合治療中，若患者M(jìn)AGE-A3甲基化水平持續(xù)升高，提示耐藥風(fēng)險(xiǎn)增加，需考慮更換治療方案。免疫微環(huán)境表觀重編程的聯(lián)合免疫治療1.調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（Treg）表觀遺傳修飾的靶向抑制：Treg是免疫抑制的關(guān)鍵細(xì)胞，其FOXP3基因啟動(dòng)子區(qū)域的組蛋白乙酰化水平高表達(dá)，維持其抑制功能。HDAC抑制劑（如伏立諾他）可降低FOXP3的乙?；剑魅鮐reg的抑制活性；聯(lián)合CTLA-4抑制劑可進(jìn)一步增強(qiáng)抗腫瘤免疫。2.腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞（TAMs）極化逆轉(zhuǎn)：TAMs的M2型極化與免疫抑制微環(huán)境密切相關(guān)。CSF-1R抑制劑可阻斷CSF-1/CSF-1R信號，抑制TAMs募集；同時(shí)，EZH2抑制劑可降低H3K27me3水平，逆轉(zhuǎn)TAMs向M1型極化，促進(jìn)IL-12等促炎因子分泌，增強(qiáng)T細(xì)胞功能。免疫微環(huán)境表觀重編程的聯(lián)合免疫治療3.樹突狀細(xì)胞（DC）成熟與功能的表觀遺傳增強(qiáng)：DC是抗原呈遞的關(guān)鍵細(xì)胞，其成熟受阻可導(dǎo)致免疫耐受。TLR激動(dòng)劑（如polyI:C）可激活DC中的NF-κB信號，上調(diào)組蛋白乙?；?，促進(jìn)共刺激分子（如CD80/86）表達(dá)；聯(lián)合PD-1抑制劑可增強(qiáng)DC的抗原呈遞能力，激活初始T細(xì)胞。06未來展望與挑戰(zhàn)未來展望與挑戰(zhàn)盡管表觀遺傳調(diào)控在免疫治療耐藥中的機(jī)制研究取得了顯著進(jìn)展，但臨床轉(zhuǎn)化仍面臨諸多挑戰(zhàn)。首先，表觀遺傳調(diào)控網(wǎng)絡(luò)的復(fù)雜性——不同修飾之間、修飾與信號通路之間、腫瘤細(xì)胞與免疫細(xì)胞之間的交叉作用，使得單一靶點(diǎn)干預(yù)難以完全逆轉(zhuǎn)耐藥。其次，表觀遺傳藥物的脫靶效應(yīng)和毒性問題——DNMT抑制劑和HDAC抑制劑可導(dǎo)致全身性