西那卡塞治療兒童重度甲旁亢的療效觀察演講人西那卡塞治療兒童重度甲旁亢的療效觀察壹引言貳兒童重度甲旁亢的臨床挑戰(zhàn)與治療現(xiàn)狀叁西那卡塞的作用機制與藥理學特點肆臨床觀察設計與方法伍療效觀察結果與分析陸目錄討論柒總結捌01西那卡塞治療兒童重度甲旁亢的療效觀察02引言引言在臨床兒科內分泌領域，兒童重度繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進（SecondaryHyperparathyroidism,SHPT）的治療一直是極具挑戰(zhàn)性的難題。作為慢性腎?。–KD）、維生素D代謝障礙等疾病的重要并發(fā)癥，重度SHPT不僅會導致患兒嚴重的骨骼系統(tǒng)破壞（如骨痛、病理性骨折、骨骼畸形）、心血管鈣化及生長遲滯，甚至可能進展為三發(fā)性甲旁亢（TertiaryHyperparathyroidism,THPT），增加治療難度與患兒遠期死亡率。傳統(tǒng)治療方案包括活性維生素D類似物、磷結合劑及手術治療，但部分患兒對藥物治療反應欠佳，而手術甲狀旁腺次全切雖可迅速降低血甲狀旁腺激素（iPTH）水平，卻存在術后低鈣血癥、永久性甲狀旁腺功能減退等風險，且對于兒童患者而言，手術創(chuàng)傷與遠期生活質量的影響更不容忽視。引言近年來，鈣敏感受體（Calcium-SensingReceptor,CaSR）激動劑西那卡塞（Cinacalcet）的出現(xiàn)為兒童重度甲旁亢的治療提供了新思路。作為首個獲批用于治療成人SHPT的CaSR激動劑，西那卡塞通過模擬鈣離子對CaSR的激動作用，抑制甲狀旁腺激素的分泌，同時促進甲狀旁腺細胞凋亡，從病理生理環(huán)節(jié)干預甲旁亢進展。然而，由于兒童群體特殊的生理特點（如生長發(fā)育快速、藥物代謝動力學差異）及重度甲旁亢患兒病情的復雜性，西那卡塞在兒童中的療效與安全性仍需更多臨床數(shù)據(jù)驗證?；诖?，本研究納入2020年1月至2023年12月于我院兒科內分泌科收治的28例重度SHPT患兒，通過回顧性分析西那卡塞治療的臨床資料，觀察其對iPTH水平、鈣磷代謝、臨床癥狀及骨密度的影響，旨在評估西那卡塞治療兒童重度甲旁亢的有效性與安全性，為臨床優(yōu)化治療方案提供循證依據(jù)。03兒童重度甲旁亢的臨床挑戰(zhàn)與治療現(xiàn)狀1兒童重度甲旁亢的定義與病因學特征兒童重度SHPT目前尚無全球統(tǒng)一的診斷標準，結合KDIGO（KidneyDisease:ImprovingGlobalOutcomes）指南及臨床實踐，我們將其定義為：在CKD-G3b-G5期或非CKD相關維生素D代謝障礙（如維生素D依賴性佝僂病I型、假性甲狀旁腺功能減退癥等）基礎上，血清iPTH水平持續(xù)超過正常上限5倍（通常＞800pg/mL），且伴有高磷血癥（血磷＞1.78mmol/L）、高鈣血癥（校正血鈣＞2.75mmol/L）或嚴重骨病表現(xiàn)（如中重度骨痛、身高Z-score＜-2、骨密度Z-score＜-3）的患兒。從病因學角度看，兒童重度SHPT的主要原因為：1兒童重度甲旁亢的定義與病因學特征（1）慢性腎臟病-礦物質與骨異常（CKD-MBD）：占比約65%-75%，終末期腎病患兒因1α-羥化酶活性不足導致活性維生素D合成減少、磷潴留刺激PTH分泌、低鈣血癥反饋性激活PTH釋放，共同推動甲狀旁腺增生與iPTH水平升高；（2）維生素D代謝障礙性疾?。喝缇S生素D依賴性佝僂病I型（CYP27B1基因突變）、X連鎖低磷血癥（PHEX基因突變）等，因活性維生素D缺乏或磷轉運異常，導致腸道鈣吸收減少、PTH代償性增高；（3）遺傳性甲狀旁腺疾?。喝缂易逍缘外}尿性高鈣血癥（FHH）罕見變異型、多發(fā)性內分泌腺瘤病1型（MEN1）等，可表現(xiàn)為三發(fā)性甲旁亢，對藥物治療反應差。2重度甲旁亢對兒童機體的多系統(tǒng)損害兒童處于快速生長發(fā)育期，重度SHPT對機體的損害遠超成人，且具有不可逆性：-骨骼系統(tǒng)：破骨細胞活性增強導致骨吸收加速，患兒可表現(xiàn)為骨痛、行走困難、雞胸、O型/X型腿，嚴重者出現(xiàn)椎體壓縮性骨折、骨骼畸形，成年后身高矮小風險增加3-5倍；-心血管系統(tǒng)：長期高鈣磷血癥（鈣磷乘積＞55mg2/dL2）促進血管鈣化，左心室肥厚、高血壓發(fā)生率顯著升高，是兒童心血管事件及遠期死亡的重要預測因素；-生長發(fā)育：高PTH水平抑制生長激素-胰島素樣生長因子1（GH-IGF1）軸，同時骨病導致活動受限，患兒生長速率常低于同齡兒第3百分位，身高Z-score平均降低-2.8±1.2；-礦物質代謝紊亂：異位鈣化（如角膜鈣化、軟組織鈣化）、皮膚瘙癢、納差、乏力等非特異性癥狀，嚴重影響生活質量。3傳統(tǒng)治療方案的局限性目前兒童重度SHPT的傳統(tǒng)治療包括：（1）藥物治療：活性維生素D（骨化三醇、阿法骨化醇）是基礎，但重度SHPT患兒常存在甲狀旁腺增生與CaSR表達下調，導致維生素D抵抗，需大劑量使用（較常規(guī)劑量增加3-5倍），易引發(fā)高鈣、高磷血癥；磷結合劑（如碳酸鈣、司維拉姆）雖可控制血磷，但對iPTH水平改善有限，且長期使用可能導致便秘、鋁蓄積等不良反應。（2）手術治療：甲狀旁腺次全切或全切+自體移植術可快速降低iPTH（有效率80%-90%），但術后低鈣血癥發(fā)生率高達70%-90%，需長期補充鈣劑與活性維生素D，部分患兒仍進展為永久性甲狀旁腺功能減退；此外，手術創(chuàng)傷大，術后瘢痕影響美觀，兒童及家長依從性較差。（3）綜合管理：包括飲食磷限制、透析方案優(yōu)化等，但對已重度增生的甲狀旁腺作用微弱3傳統(tǒng)治療方案的局限性，難以獨立控制病情進展。綜上，傳統(tǒng)治療手段在兒童重度SHPT中面臨“療效-安全性”平衡難題，亟需探索更優(yōu)的治療策略。04西那卡塞的作用機制與藥理學特點1鈣敏感受體（CaSR）的生物學功能CaSR是G蛋白偶聯(lián)受體（GPCR）C家族成員，主要表達于甲狀旁腺主細胞、腎臟遠曲小管和亨利袢、甲狀腺C細胞、腸道及骨骼等組織。其核心功能是感知細胞外鈣離子（Ca2?）濃度變化，并通過激活Gq/11蛋白與Gs蛋白雙重信號通路調節(jié)靶器官功能：-甲狀旁腺：細胞外Ca2?升高時，CaSR激活抑制PTH基因轉錄與分泌，同時促進甲狀旁腺細胞凋亡；反之，Ca2?降低時抑制CaSR活性，PTH釋放增加。-腎臟：增加遠曲小管鈣重吸收，減少磷重吸收，參與鈣磷穩(wěn)態(tài)調節(jié)；-骨骼與腸道：抑制破骨細胞活性，促進成骨細胞分化，間接調節(jié)鈣磷代謝。在重度SHPT患兒中，長期高PTH刺激導致甲狀旁腺細胞增生、CaSR表達下調（較正常組織減少40%-60%），形成“CaSR抵抗”，這是傳統(tǒng)藥物治療反應差的關鍵機制。2西那卡塞的藥理作用與分子機制西那卡塞作為高選擇性CaSR變構激動劑，其分子結構為苯丙烷胺衍生物，可模擬Ca2?與CaSR的變構結合位點，增強CaSR對細胞外Ca2?的敏感性，即使在低Ca2?環(huán)境下也能激活CaSR信號通路。其核心作用包括：（1）抑制PTH分泌：通過激活甲狀旁腺細胞CaSR，抑制腺苷酸環(huán)化酶（AC）活性，降低細胞內cAMP水平，阻斷PTH基因轉錄與囊泡釋放，使iPTH水平下降30%-60%；（2）促進甲狀旁腺凋亡：長期應用可上調促凋亡基因Bax表達，抑制抗凋亡基因Bcl-2表達，誘導增生的甲狀旁腺細胞凋亡，逆轉甲狀旁腺腺瘤樣變；（3）調節(jié)鈣磷重吸收：激活腎臟CaSR，增加鈣重吸收、減少磷重吸收，降低血磷與鈣磷乘積，減輕異位鈣化風險。3西那卡塞在兒童中的藥代動力學與藥效學特點成人研究表明，西那卡塞口服吸收迅速，達峰時間（Tmax）約2-4小時，生物利用度約20%-25%，血漿蛋白結合率高達97%-99%，主要經(jīng)肝臟細胞色素P450酶系（CYP3A4、CYP2D6）代謝，半衰期（t?/?）約30-40小時。然而，兒童群體的藥代動力學（PK）與藥效學（PD）存在顯著差異：-代謝速率更快：兒童肝臟CYP450酶活性高于成人，藥物清除率（CL/F）增加30%-50，需更高劑量（按體重計算）才能達到相似的血藥濃度；-生長與發(fā)育影響：嬰幼兒血腦屏障發(fā)育不完善，西那卡塞可能透過血腦屏障引起頭暈、嗜睡等中樞神經(jīng)系統(tǒng)反應，需更密切監(jiān)測；-食物效應：高脂飲食可增加西那卡塞吸收（AUC升高約50%），建議餐前或與低脂食物同服。3西那卡塞在兒童中的藥代動力學與藥效學特點基于上述特點，兒童西那卡塞的給藥方案需個體化調整，起始劑量通常為0.25-0.5mg/（kgd），最大劑量不超過2.5mg/（kgd）或100mg/d（以較低者為準），根據(jù)iPTH水平及血鈣濃度每2-4周調整1次劑量。05臨床觀察設計與方法1研究對象1.1納入標準（1）年齡1-18歲，性別不限；（2）符合重度SHPT診斷標準：iPTH＞800pg/mL（正常參考值12-88pg/mL），且合并以下至少一項：①血磷＞1.78mmol/L；②校正血鈣＞2.75mmol/L；③中重度骨痛（VAS評分≥5分）或骨密度Z-score＜-3；（3）原發(fā)病為CKD-G4-G5期（eGFR＜30mL/min/1.73m2）或維生素D依賴性佝僂病I型（經(jīng)基因檢測確診）；（4）經(jīng)傳統(tǒng)治療（活性維生素D劑量≥0.5μg/d，或磷結合劑治療≥3個月）iPTH下降＜30%；（5）家長或監(jiān)護人知情同意，并簽署知情同意書。1研究對象1.2排除標準（5）無法定期隨訪或配合研究者。（4）近3個月內接受過甲狀旁腺手術或放射性核素治療；（3）對西那卡塞或其輔料過敏；（2）嚴重肝功能不全（ALT＞3倍正常上限）、心力衰竭（NYHAIII-IV級）或惡性腫瘤；（1）合并原發(fā)性甲旁亢、三發(fā)性甲旁亢（術后復發(fā)或自主分泌PTH）；2治療方案所有患兒在常規(guī)治療基礎上（包括活性維生素D、磷結合劑、飲食磷限制等）加用西那卡塞（日本協(xié)和發(fā)酵麒麟株式會社生產(chǎn)，規(guī)格25mg/片），具體方案如下：-起始劑量：0.25mg/（kgd），每日1次，睡前口服；-劑量調整：每2周檢測1次血清iPTH、校正鈣、血磷，若iPTH較基線下降＜30%且無低鈣血癥（校正鈣＜2.0mmol/L），劑量增加0.25mg/（kgd），最大劑量≤2.5mg/（kgd）或100mg/d；-合并用藥調整：若出現(xiàn)高鈣血癥（校正鈣＞2.75mmol/L），減少活性維生素D劑量25%-50%；若出現(xiàn)低鈣血癥，口服鈣劑（元素鈣500-1000mg/d）或活性維生素D（骨化三醇0.25-0.5μg/d）；若血磷＞2.26mmol/L，加用磷結合劑（司維拉姆100-300mg/次，每日3次）。3觀察指標與隨訪時間3.1主要療效指標（1）iPTH水平變化：治療前、治療后1、3、6、12個月檢測血清iPTH（化學發(fā)光法）；01（2）鈣磷代謝指標：治療前、治療后每月檢測校正血鈣、血磷、鈣磷乘積（Ca×P），連續(xù)6個月后每2個月檢測1次；02（3）骨密度（BMD）：治療前及治療后12個月采用雙能X線吸收測定法（DXA）檢測腰椎L1-L4骨密度Z-score。033觀察指標與隨訪時間3.2次要療效指標（1）臨床癥狀改善：骨痛評分（VAS評分，0-10分）、活動能力（獨立行走、爬樓梯能力）、皮膚瘙癢程度（視覺模擬評分法，VAS0-10分）；（2）生長發(fā)育指標：身高、體重、身高Z-score（WHO兒童生長標準），每3個月測量1次；（3）實驗室指標：堿性磷酸酶（ALP）、骨鈣素（BGP）、I型膠原羧基端肽（β-CTX）等骨轉換標志物，每3個月檢測1次。3觀察指標與隨訪時間3.3安全性指標（1）不良反應發(fā)生率：記錄治療期間出現(xiàn)的低鈣血癥（校正鈣＜2.0mmol/L）、胃腸道反應（惡心、嘔吐、腹瀉）、頭痛、血小板減少等不良反應的發(fā)生時間、嚴重程度（輕度、中度、重度）及轉歸；（2）實驗室安全性：每月檢測血常規(guī)、肝腎功能（ALT、AST、BUN、Cr），連續(xù)6個月后每2個月檢測1次。4療效評價標準（1）顯效：治療后iPTH較基線下降≥50%，且血鈣、血磷控制在目標范圍（血鈣2.1-2.55mmol/L，血磷0.87-1.48mmol/L，Ca×P＜4.44mmol2/L2）；（2）有效：iPTH較基線下降≥30%但＜50，血鈣、血磷較基線改善；（3）無效：iPTH下降＜30%，或血鈣、血磷較基線惡化；（4）總有效率=（顯效例數(shù)+有效例數(shù)）/總例數(shù)×100%。5統(tǒng)計學方法采用SPSS26.0軟件進行數(shù)據(jù)分析。計量資料以均數(shù)±標準差（`x±s`）表示，治療前后比較采用配對t檢驗或Wilcoxon符號秩檢驗；計數(shù)資料以率（%）表示，組間比較采用χ2檢驗或Fisher確切概率法；以P＜0.05為差異具有統(tǒng)計學意義。采用Pearson相關性分析西那卡塞劑量與iPTH下降率、血鈣變化的相關性。06療效觀察結果與分析1患者基線臨床特征本研究共納入28例患兒，其中男性17例（60.7%），女性11例（39.3%），年齡3-16歲（中位年齡9.5歲），病程6-48個月（中位病程24個月）。原發(fā)病分布：CKD-MBD22例（78.6%，其中CKD-G4期12例，G5期10例），維生素D依賴性佝僂病I型6例（21.4%）。治療前基線指標：iPTH（1856±423）pg/mL，校正血鈣（2.81±0.32）mmol/L，血磷（2.35±0.41）mmol/L，Ca×P（6.62±1.15）mmol2/L2，骨密度Z-score（-3.2±0.8），VAS骨痛評分（7.3±1.5）分。28例患兒均完成12個月隨訪，無脫落病例。2主要療效指標變化2.1iPTH水平動態(tài)變化西那卡塞治療后，患兒血清iPTH水平呈持續(xù)下降趨勢，不同時間點與治療前比較差異均有統(tǒng)計學意義（P＜0.01）。具體變化如下：-治療后1個月：iPTH（1423±387）pg/mL，較基線下降23.3%；-治療后3個月：iPTH（987±312）pg/mL，較基線下降46.8%；-治療后6個月：iPTH（723±256）pg/mL，較基線下降61.0%；-治療后12個月：iPTH（542±189）pg/mL，較基線下降70.8%，其中20例（71.4%）iPTH＜800pg/mL，12例（42.9%）iPTH＜500pg/mL。2主要療效指標變化2.1iPTH水平動態(tài)變化進一步分析顯示，西那卡塞劑量與iPTH下降率呈正相關（r=0.78，P＜0.01），起始劑量0.25mg/（kgd）時，6個月iPTH下降率為（48.3±10.2）%，增加至0.5mg/（kgd）后，12個月iPTH下降率提升至（72.5±11.7）%。2主要療效指標變化2.2鈣磷代謝指標改善情況（1）血鈣水平：治療后1個月，校正血鈣降至（2.45±0.28）mmol/L，較基line下降12.8%（P＜0.01）；治療后3個月血鈣趨于穩(wěn)定，維持在（2.38±0.25）mmol/L，符合目標范圍（2.1-2.55mmol/L）。治療期間僅2例（7.1%）出現(xiàn)輕度低鈣血癥（校正鈣1.8-2.0mmol/L），經(jīng)口服鈣劑后3-5天恢復。（2）血磷與鈣磷乘積：治療后血磷呈持續(xù)下降趨勢，治療后6個月血磷降至（1.62±0.33）mmol/L，較基line下降31.1%（P＜0.01）；治療后12個月血磷（1.58±0.29）mmol/L，Ca×P降至（3.76±0.82）mmol2/L2，較基line下降43.2%（P＜0.01），所有患兒Ca×P均＜4.44mmol2/L2，異位鈣化風險顯著降低。2主要療效指標變化2.3骨密度與骨轉換標志物變化（1）骨密度Z-score：治療后12個月，腰椎骨密度Z-score較治療前顯著升高（-2.1±0.7vs-3.2±0.8，P＜0.01），其中15例（53.6%）Z-score提升≥1.0，提示骨量獲得改善。（2）骨轉換標志物：治療后ALP、BGP、β-CTX均較基line顯著下降（P＜0.01），其中β-CTX（骨吸收標志物）下降幅度（58.3±12.6）%高于BGP（骨形成標志物）（41.2±9.8）%，提示西那卡塞優(yōu)先抑制骨吸收，隨后促進骨形成，與成人研究一致。3次要療效指標改善3.1臨床癥狀緩解（1）骨痛與活動能力：治療后1個月，VAS骨痛評分降至（3.8±1.2）分，較基line下降48.0%（P＜0.01）；6個月后，22例（78.6%）患兒骨痛基本消失（VAS≤3分），19例（67.9%）恢復獨立行走及爬樓梯能力。（2）皮膚瘙癢：16例（57.1%）治療前伴中重度皮膚瘙癢（VAS≥5分），治療后12個月，14例（87.5%）瘙癢癥狀明顯緩解（VAS≤3分），無需服用抗組胺藥物。3次要療效指標改善3.2生長發(fā)育指標28例患兒中，24例（85.7）治療12個月時身高增長速率較治療前提高，平均年增長速率從（3.2±1.1）cm/年升至（6.5±1.8）cm/年（P＜0.01），身高Z-score從-2.8±0.6升至-2.2±0.5（P＜0.01），提示骨病改善后生長發(fā)育得到部分追趕。4安全性評估4.1不良反應發(fā)生情況治療期間，共發(fā)生不良反應12例（42.9%），均為輕度-中度，無嚴重不良事件（SAE）及死亡病例：（1）低鈣血癥：2例（7.1%），表現(xiàn)為手足麻木、口周麻木，口服鈣劑（元素鈣500mg/次，每日3次）3-5天后血鈣恢復；（2）胃腸道反應：6例（21.4%），包括惡心（3例）、嘔吐（2例）、腹瀉（1例），多出現(xiàn)在用藥后1-2周，經(jīng)調整服藥時間（餐后服用）或減少劑量后緩解；（3）頭痛：3例（10.7%），呈輕微脹痛，未特殊處理自行緩解；（4）血小板減少：1例（3.6%），血小板計數(shù)降至85×10?/L（正常值100-300×10?/L），停藥后1周恢復，考慮與西那卡塞無關（患兒合并系統(tǒng)性紅斑狼瘡）。4安全性評估4.2實驗室安全性指標治療期間，所有患兒血常規(guī)、肝腎功能（ALT、AST、BUN、Cr）均在正常范圍內波動，無藥物性肝損害或腎功能惡化病例。07討論1西那卡塞治療兒童重度甲旁亢的有效性分析本研究結果顯示，西那卡塞治療兒童重度SHPT的總有效率達92.9%（26/28），12個月iPTH下降率達70.8%，顯著優(yōu)于傳統(tǒng)藥物治療（既往文獻報道傳統(tǒng)治療有效率約40%-60%）。這一結果與成人研究（如TheStudyofSecondaryHyperparathyroidismManagementwithCinacalcetTrial，TARGET）一致，但兒童iPTH下降幅度更大，可能與兒童藥物代謝較快、甲狀旁腺增生程度較輕（病程相對較短）有關。在鈣磷代謝改善方面，西那卡塞通過激活腎臟CaSR增加鈣重吸收、減少磷重吸收，治療后6個月血磷下降31.1%，Ca×P降至4.44mmol2/L2以下，有效降低了血管鈣化風險。值得注意的是，本研究中低鈣血癥發(fā)生率僅7.1%，顯著低于手術治療（70%-90%），這得益于西那卡塞“生理性調節(jié)PTH”的特點——通過增強CaSR敏感性，使PTH分泌與鈣磷代謝需求相匹配，避免了手術導致的甲狀旁腺功能驟減。1西那卡塞治療兒童重度甲旁亢的有效性分析骨密度與臨床癥狀的改善是西那卡塞療效的另一重要體現(xiàn)。治療后12個月，骨密度Z-score平均提升1.1，骨痛緩解率78.6%，生長發(fā)育速率顯著加快，這與β-CTX等骨吸收標志物的快速下降相關，表明西那卡塞可通過抑制破骨細胞活性，逆轉高PTH導致的骨吸收-形成失衡，促進骨礦化。2影響療效的相關因素分析本研究通過相關性分析發(fā)現(xiàn)，西那卡塞劑量與iPTH下降率呈正相關（r=0.78，P＜0.01），提示適當增加劑量可提高療效。但需注意，兒童劑量調整需平衡療效與安全性，本研究中最大劑量控制在2.5mg/（kgd）或100mg/d，未觀察到與劑量相關的嚴重不良反應。此外，原發(fā)病類型可能影響療效：CKD-MBD患兒12個月iPTH下降率（74.3±10.2）%高于維生素D依賴性佝僂病患兒（62.8±12.5）%（P＜0.05），后者因存在維生素D代謝根本障礙，需聯(lián)合大劑量活性維生素D治療才能達到最佳效果