PAGEPAGE18口腔頜面部發(fā)育口腔頜面部發(fā)育是胚胎發(fā)育的一部分，與顱的發(fā)育密切相關(guān)，隨著科學(xué)技術(shù)的進(jìn)步和方法的改進(jìn)，對(duì)口腔頜面部的的正常及異常發(fā)育機(jī)制的認(rèn)識(shí)正在不斷加深。一般可認(rèn)為地將出生前的發(fā)育分為三個(gè)階段；①增殖期：此期為自受孕至受孕后2個(gè)星期，包括受精、植入和三胚層胚盤(pán)的形成。②胚胎期：指受孕后第3～8周。此期分化出不同類型的組織并構(gòu)成器官、系統(tǒng)，胚胎處具人形?？谇活M面部發(fā)育基本在此期完成。③胎兒期：受孕后9周至出生。腭部的發(fā)育在此期的開(kāi)始階段完成。神經(jīng)嵴、鰓弓和咽囊神經(jīng)嵴的分化胚胎發(fā)育的第3周，三胚層胚盤(pán)已形成。此時(shí)，發(fā)育中的脊索和鄰近的間充質(zhì)誘導(dǎo)其表面的外胚層形成神經(jīng)板。神經(jīng)板在發(fā)育中，其柱狀細(xì)胞變?yōu)樯险聦挼男ㄐ危股窠?jīng)板的外側(cè)緣隆起，神經(jīng)板的中軸處形成凹陷稱神經(jīng)溝，隆起處稱神經(jīng)褶。神經(jīng)褶的頂端與周圍外胚層交界處稱神經(jīng)嵴。在胚胎第4周，兩側(cè)神經(jīng)褶在背側(cè)中線匯合形成神經(jīng)管的過(guò)程中，位于神經(jīng)嵴處的神經(jīng)外胚層細(xì)胞，未進(jìn)入神經(jīng)管壁，而是離開(kāi)神經(jīng)褶和外胚層進(jìn)入中胚層，這部分神經(jīng)嵴細(xì)胞是特殊的多潛能干細(xì)胞。它們位于神經(jīng)管和表面外胚層之間，形成沿胚胎頭尾走向的細(xì)胞帶，以后分為兩條細(xì)胞索，列于神經(jīng)管背外側(cè)。這種上皮－間充質(zhì)的轉(zhuǎn)化是胚胎發(fā)生的關(guān)鍵因素。胚胎第4周，神經(jīng)嵴細(xì)胞發(fā)生廣泛的遷移，衍化成機(jī)體不同的細(xì)胞并形成許多重要組織成分。神經(jīng)嵴細(xì)胞的分化對(duì)于頭頸部的正常發(fā)育尤為重要。它們分化成的組織及細(xì)胞有：神經(jīng)系統(tǒng)組織Schwann細(xì)胞、面神經(jīng)的膝狀節(jié)、舌咽神經(jīng)的上節(jié)和迷走神經(jīng)頸節(jié)，與Ⅴ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ各腦神經(jīng)相連系的自主性神經(jīng)節(jié)、神經(jīng)節(jié)內(nèi)神經(jīng)元周圍的衛(wèi)星細(xì)胞、腦膜。內(nèi)分泌組織甲狀腺的濾泡旁降鈣素細(xì)胞、頸動(dòng)脈體的化學(xué)感受器細(xì)胞和頸動(dòng)脈竇壓力感受器細(xì)胞。結(jié)締組織頭面部的大部分結(jié)締組織都來(lái)自于神經(jīng)嵴細(xì)胞，由于它們起源于外胚層的神經(jīng)嵴細(xì)胞，所以這些結(jié)締組織又稱外胚間葉（ectomesenchyme）組織或外間充質(zhì)，它們包括面部的骨、軟骨、牙本質(zhì)、牙骨質(zhì)、牙髓、牙周膜、血管周細(xì)胞、血管平滑肌。橫紋肌、腺體及皮膚脂肪組織的周圍組織也來(lái)自神經(jīng)嵴細(xì)胞。此外，還包括眼角膜、鞏膜和睫狀肌，以及甲狀腺、甲狀旁腺、淚腺和涎腺的結(jié)締組織。皮膚組織皮膚及黏膜的黑色素細(xì)胞、真皮及其平滑肌。神經(jīng)嵴細(xì)胞遷移開(kāi)始的標(biāo)志是細(xì)胞間黏附分子N－鈣黏蛋白結(jié)合部位轉(zhuǎn)化為H－鈣黏蛋白結(jié)合部位。遷移的細(xì)胞還有L1黏附分子的高表達(dá)。神經(jīng)嵴的遷移和分化主要受多種信號(hào)因子和基因的調(diào)控，信號(hào)分子主要有維甲酸、成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子（FGF）、內(nèi)皮素和Wnt家族；調(diào)節(jié)基因主要有HOX基因、Msx基因、Otx基因、Pax基因和AP－2基因。顱面復(fù)合體及鰓弓結(jié)構(gòu)中大部分骨和結(jié)締組織都來(lái)自于神經(jīng)嵴細(xì)胞的遷移和分化。這些外胚間葉細(xì)胞在數(shù)量和質(zhì)量上任何的缺陷都將導(dǎo)致臨床上可見(jiàn)的異常，如從較嚴(yán)重的前腦單腦室畸形（holoprosencephaly）到最輕微的唇裂和頰部的酒窩。實(shí)際上，神經(jīng)嵴的分化和遷移過(guò)程中的確容易收到內(nèi)外因素的作用而發(fā)生異常。如在維甲酸綜合征（retinoicacidsyndrome,RAS），表現(xiàn)為外耳、中耳發(fā)育異常，下頜骨發(fā)育不全，有時(shí)有腭裂（8％），小腦發(fā)育缺陷，心血管系統(tǒng)、胸腺、甲狀旁腺發(fā)育缺陷。常在出生數(shù)年內(nèi)死亡?；颊吣赣H在妊娠早期服用過(guò)量13－順－維甲酸，可造成神經(jīng)嵴細(xì)胞遷移前（特別是第二鰓弓）和遷移過(guò)程中的死亡，導(dǎo)致此綜合征的發(fā)生。DiGeorge綜合征與維甲酸綜合征有相似之處，有外、中耳發(fā)育異常，不同程度的上、下頜骨發(fā)育缺陷，可伴有唇、腭裂（10％），腦發(fā)育缺陷?；颊叱３Ｓ?2q11.2的缺失，而部分患者與酒精中毒有關(guān)。染色體22q11.2的缺失使神經(jīng)嵴細(xì)胞的分化受到影響，酒精嚴(yán)重影響神經(jīng)嵴細(xì)胞黏附因子L1的表達(dá)，使神經(jīng)嵴細(xì)胞死亡。半側(cè)面部過(guò)小畸形的病因還不清楚，可能屬多病因性。主要是第二鰓弓神經(jīng)嵴細(xì)胞選擇性死亡，也可影響到其他的神經(jīng)嵴細(xì)胞。神經(jīng)嵴細(xì)胞在頭部神經(jīng)始基發(fā)生異常時(shí)可受到影響，如在TreacherCollins綜合征（外、中耳輕度發(fā)育異常，顴骨對(duì)稱性發(fā)育不全或缺失，上、下頜骨后部發(fā)育缺陷，約35％的患者可出現(xiàn)腭裂，以軟腭裂為主）的原因是神經(jīng)節(jié)原基（ganglionicplacodal）細(xì)胞死亡，鄰近的神經(jīng)嵴細(xì)胞吞噬了許多死亡細(xì)胞的碎片，而使本身的遷移和分化受到影響，導(dǎo)致發(fā)育上的異常。上述前3個(gè)綜合征中的神經(jīng)嵴細(xì)胞受累是原發(fā)性的，它們有一個(gè)共同的發(fā)育缺陷即主動(dòng)脈的（conotruncal）發(fā)育缺陷，因?yàn)樾陌昴?、主?dòng)脈干、肺動(dòng)脈干和頸動(dòng)脈也來(lái)自于神經(jīng)嵴細(xì)胞。而TreacherCollins綜合征中，神經(jīng)嵴細(xì)胞的受累是繼發(fā)性的，沒(méi)有心血管的發(fā)育異常。鰓弓及咽囊的發(fā)育鰓弓及咽囊的發(fā)育是面部發(fā)育過(guò)程中突出的特征，與頜面部及頸部的發(fā)育關(guān)系密切。在胚胎第4周時(shí)，原始咽部的間葉細(xì)胞迅速增生，形成左右對(duì)稱的背腹走向的6對(duì)柱狀隆起，與6對(duì)主動(dòng)脈弓動(dòng)脈相對(duì)應(yīng)，稱鰓弓（branchialarch）。它們由頭至尾端依次發(fā)生。前4對(duì)在人胚發(fā)育中較明顯。第5對(duì)形成后很快消失。鰓弓的形成來(lái)自于神經(jīng)嵴細(xì)胞的增殖，來(lái)自于1、2菱腦原節(jié)處的神經(jīng)嵴細(xì)胞進(jìn)入第1鰓弓，來(lái)自于第4菱腦原節(jié)的進(jìn)入第2鰓弓，來(lái)自于第6和第7菱腦原節(jié)的神經(jīng)嵴細(xì)胞分別進(jìn)入第3、第4和第6對(duì)鰓弓。第3和第5菱腦原節(jié)處的神經(jīng)嵴細(xì)胞在遷移前發(fā)生細(xì)胞凋亡。第1對(duì)鰓弓與面部發(fā)育關(guān)系密切稱下頜弓；第2與舌的發(fā)育有關(guān)稱舌弓。第1對(duì)和第2對(duì)鰓弓生長(zhǎng)較快并在中線聯(lián)合；第3、4、5對(duì)鰓弓由于中線處有發(fā)育中的心臟而未達(dá)到中線。相鄰的鰓弓之間有淺溝，在體表側(cè)者稱鰓溝（branchialgroove）；與之相對(duì)應(yīng)的鰓弓的內(nèi)側(cè)是原始咽部，其表面襯覆的內(nèi)胚層上皮向側(cè)方增生呈囊樣，形成與鰓溝相對(duì)應(yīng)的淺溝，稱咽囊。鰓弓和鰓溝的外表面被覆外胚層上皮；咽側(cè)除第1鰓弓被覆外胚層外，由內(nèi)胚層被覆。鰓弓內(nèi)部中央為原始中胚層軸心，周圍主動(dòng)脈弓動(dòng)脈和相伴的神經(jīng)、鰓弓軟骨、遷移來(lái)的神經(jīng)嵴細(xì)胞圍繞。第1鰓弓軟骨與下頜骨的發(fā)育有關(guān)（見(jiàn)下頜骨的發(fā)育）。第2鰓弓軟骨又稱Reichert軟骨，其背側(cè)部分將發(fā)育成中耳的鐙骨和顳骨莖突，腹側(cè)發(fā)生骨化形成舌骨小角和舌骨體上部。莖突與舌骨之間的部分分化成莖突舌骨韌帶。第3鰓弓軟骨形成舌骨大角和舌骨體下部。第4鰓弓軟骨形成甲狀軟骨，第6鰓弓軟骨形成環(huán)狀軟骨等。第1鰓弓在發(fā)育中加深形成外耳道、耳丘、耳廓，在溝的底部，表面的外胚層與鄰近的中胚層和第1咽囊的內(nèi)胚層一起形成鼓膜。與之對(duì)應(yīng)的第1咽囊形成中耳鼓室和咽鼓管。此時(shí)的第2鰓弓生長(zhǎng)速度快，朝向胚胎的尾端，覆蓋了2、3、4鰓溝和3、4、5鰓弓并與頸部組織融合。被覆蓋的鰓溝與外界隔離，形成一個(gè)暫時(shí)的由外胚層覆蓋的腔稱頸竇（cervicalsinus），頸竇在以后的發(fā)育中消失。與鰓弓相對(duì)應(yīng)的咽囊表面的內(nèi)胚層也分出一系列組織或器官。在發(fā)育過(guò)程中，如果某些原因造成頸竇未消失就會(huì)形成頸部囊腫。如果囊腫與外部相通，即形成鰓瘺，其開(kāi)口可位于頸部胸鎖乳突肌前緣任何部位。少見(jiàn)情況下，開(kāi)口可位于扁桃體隱窩處或有頸部及扁桃體處雙開(kāi)口。第1鰓溝和第1、2鰓弓發(fā)育異常時(shí)，可在耳屏前方形成皮膚的狹窄盲管或點(diǎn)狀凹陷。此種異常多為先天性，稱先天性耳前竇道。如果此盲管繼續(xù)向深部延長(zhǎng)，與鼓室相通，即為耳前瘺管。鰓弓、咽囊及面部（包括舌）發(fā)育的調(diào)控非常復(fù)雜，所涉及到的信號(hào)分子和基因很多。主要的信號(hào)分子有維甲酸、成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子（FGF）、轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子（TGF-α，TGF-β）、SHH基因等；主要的靶基因有Hox基因家族、Msx基因、Dix基因家族、Pax基因、AP-2和Twist等。這些調(diào)節(jié)因子在面部的模式發(fā)育（patterning）、面突和鰓弓的分化、融合過(guò)程中有嚴(yán)格的時(shí)間和空間表達(dá)順序。如Hox基因在模式發(fā)育中起主要作用，它決定在某部位產(chǎn)生某種特定的細(xì)胞類型及這些細(xì)胞的形態(tài)。在發(fā)育過(guò)程中，還涉及到鰓弓和各面部突起表面的外胚層上皮和間充質(zhì)細(xì)胞的相互作用，這種相互作用對(duì)于鰓弓和面部的發(fā)育是必需的。如在面突表面上皮表達(dá)的SHH基因?qū)τ诰S持其相應(yīng)部位的間葉組織的增生是必需的，SHH的異常將導(dǎo)致畸形的形成。面部的發(fā)育面部發(fā)育過(guò)程面部發(fā)育與鰓弓的分化和鼻的發(fā)育密切相關(guān)，包括面突的分化及面突的聯(lián)合、融合。在胚胎第3周，發(fā)育中的前腦生長(zhǎng)迅速，其下端出現(xiàn)了一個(gè)突起稱額鼻突（frontonasalprocess）。此時(shí)由于遷移的神經(jīng)嵴細(xì)胞的增生，在額鼻突的下方出現(xiàn)下頜突即第1鰓弓，兩側(cè)的下頜突迅速生長(zhǎng)并在中線聯(lián)合。在胚胎的第24天，下頜突兩側(cè)的上方區(qū)域的間充質(zhì)細(xì)胞增殖活躍，長(zhǎng)出兩個(gè)分支狀突起，稱上頜突（maxillaryprocess）。此時(shí)在額鼻突、上頜突和下頜突的中央，形成一個(gè)凹陷，稱為口凹或原口（oralpitorstomadeum），即原始口腔?？诎嫉纳畈颗c前腸相接，二者之間有一薄膜即口咽膜（oropharyngealmembrane）相隔，此膜來(lái)自于早期的索前板，由內(nèi)向外兩胚層構(gòu)成。在胚胎第4周，口咽膜破裂?？谇慌c前腸相通。約在胚胎第3周末，在口咽膜前方口凹頂端正中出現(xiàn)一個(gè)囊樣內(nèi)陷，稱拉特克囊（Rathkepouch），此囊不斷加深，囊腫的外胚層細(xì)胞增生并向前腦腹側(cè)面移動(dòng)并分化成垂體前葉細(xì)胞，拉特克囊與原口上皮間有上皮性柄相連，囊的起點(diǎn)由于原口的發(fā)育，最后位于鼻中隔后緣。此后上皮性柄和拉特克囊退化消失。此囊的殘余稱顱咽管，可發(fā)生囊腫和腫瘤如顱咽管瘤。約在胚胎28天時(shí)，額鼻突的末端兩側(cè)的外胚層上皮出現(xiàn)橢圓形局部增厚區(qū)，稱嗅板或鼻板（olfactoryplacodeornasalplacode）。鼻板由于細(xì)胞增生，邊緣隆起，特別是在其外側(cè)緣，隆起更明顯，使鼻板中央凹陷，稱鼻凹（nasalpit）或嗅窩。這樣，嗅窩將額鼻突分成3個(gè)突起；兩個(gè)嗅窩之間的突起稱中鼻突（medialnasalprocess）；嗅窩兩側(cè)的2個(gè)突起稱側(cè)鼻突（lateralnasalprocess）。側(cè)鼻突由于嗅凹的出現(xiàn)，迅速向前方增生，幾乎與中鼻突持平并與上頜突緊密接觸。鼻凹周圍組織增大使鼻凹和周圍組織形成馬蹄形，其下方的缺口開(kāi)口于原口。鼻凹將來(lái)發(fā)育成鼻孔；鼻板細(xì)胞形成鼻黏膜及嗅神經(jīng)上皮。胚胎第5周，中鼻突生長(zhǎng)迅速，其末端出現(xiàn)兩個(gè)球形突起（globularprocess）。此時(shí)，面部發(fā)育所需的突起已齊備。面部即由上述突起發(fā)育而來(lái)。面部突起是由于面部外胚間葉細(xì)胞的增生和基質(zhì)的聚集而形成的，表面被覆以外胚層。突起之間為溝樣凹陷。隨著面部的進(jìn)一步發(fā)育，突起之間的夠就會(huì)隨著面突的生長(zhǎng)而變淺、消失，此為面突的聯(lián)合（merge）；有的突起和突起之間在生長(zhǎng)過(guò)程中發(fā)生表面的外胚層相互接觸、破裂、退化、消失，進(jìn)而達(dá)到面突的融合（fuse）。在胚胎的第6周，面部的突起一面繼續(xù)生長(zhǎng)，一面與相鄰或?qū)?cè)的突起聯(lián)合。中鼻突的兩個(gè)球狀突向下生長(zhǎng)并在中線處聯(lián)合，形成人中；上頜突自兩側(cè)向中線方向生長(zhǎng)與球狀突融合形成上唇，其中球狀突形成上唇的近中1/3部分，上頜突形成遠(yuǎn)中2/3部分。上頜突和球狀突融合處開(kāi)始時(shí)為兩個(gè)突起上皮的接觸，形成一個(gè)鼻鰭（nasalfin），為前后走向的垂直的上皮片，以后由于組織的生長(zhǎng)使其裂解消失。兩側(cè)的結(jié)締組織融合。上頜突和側(cè)鼻突之間的融合較特殊。像大多數(shù)其他面部突起發(fā)育一樣，上頜突和側(cè)鼻突之間存在一個(gè)深溝，而溝底的上皮形成了一個(gè)實(shí)性條索并且與表面分開(kāi)，最后形成中空的管道即鼻淚管，而后由于間充質(zhì)的增生使2個(gè)突起融合。上頜突和下頜突由后向前聯(lián)合，形成面頰部，其聯(lián)合的終點(diǎn)即口裂的終點(diǎn)（口角）。下頜突在中線聯(lián)合形成下唇、下頜軟組織、下頜骨和下頜牙。額鼻突形成額部軟組織及額骨；中鼻突形成鼻梁、鼻尖、鼻中隔、附有上頜切牙的上頜骨（前頜骨）及鄰近的軟組織；側(cè)鼻突形成鼻側(cè)面、鼻翼、部分面頰、上頜骨額突和淚骨；上頜突形成大部分上頜軟組織、上頜骨、上頜尖牙和磨牙。胚胎第7～8周，面部各突已完成聯(lián)合，顏面各部分初具人的面形。但此時(shí)鼻寬而扁，鼻孔朝前，彼此分離較遠(yuǎn)；兩眼位于頭的外側(cè)，眼距較寬。胎兒期的顏面進(jìn)一步生長(zhǎng)，主要是面部正中部分向前生長(zhǎng)，面部垂直高度增加，鼻梁抬高，鼻孔向下并相互接近，鼻部變得狹窄。由于眼后區(qū)的頭部生長(zhǎng)變寬，使兩眼由兩側(cè)移向前方，近似成人的面形。綜上所述，面部的發(fā)育來(lái)自第1鰓弓和額鼻突衍化出的面突，它們是額鼻突衍化出的一個(gè)中鼻突（包括球狀突）和兩個(gè)側(cè)鼻突；第1鰓弓即兩個(gè)下頜突及其衍化出來(lái)的兩個(gè)上頜突。妊娠24～38天時(shí)，已能識(shí)別面部突起某些部分的被覆上皮具有成牙性（odontogenicortoothforming）。它們是上頜突的下緣和下頜突的上緣以及中鼻突的側(cè)面，這些部分的上皮開(kāi)始增厚，但一直到胚胎的第37天才可識(shí)別出原發(fā)性上皮板。這個(gè)上皮板為連續(xù)的弓形牙源性上皮板。在上頜由4個(gè)上皮增生區(qū)形成；在下頜由2個(gè)增生區(qū)形成。面部發(fā)育異常各種致畸因子可影響面突的生長(zhǎng)和發(fā)育，使其生長(zhǎng)停止或減緩，導(dǎo)致面突不能如期聯(lián)合而形成面部畸形。面部的發(fā)育畸形主要發(fā)生在胚胎第6～7周的面突聯(lián)合期，常見(jiàn)的有唇裂、面裂等。唇裂（cleftlip）多見(jiàn)于上唇，是由于球狀突和上頜突未聯(lián)合或部分聯(lián)合所致，發(fā)生在唇的側(cè)方，單、雙側(cè)均可發(fā)生，單側(cè)者較多。依病變程度可分為完全性和不完全性兩種。前者從唇紅至前鼻孔底部完全裂開(kāi)；后者中較輕微的只在唇紅緣有一小切跡。由于唇的發(fā)育與前頜骨及腭的發(fā)育有關(guān)，所以此種唇裂伴有切牙和尖牙之間的頜裂及腭裂。兩側(cè)球狀突中央部分未聯(lián)合或部分聯(lián)合形成上唇正中裂；兩側(cè)下頜突在中線處未聯(lián)合則形成下唇裂，這兩種唇裂罕見(jiàn)。唇裂的發(fā)生可能是面部發(fā)育異常綜合征的一部分，此種唇裂約占全部唇裂的10%，稱綜合征性唇裂。而多數(shù)唇裂則與確定的綜合征無(wú)關(guān)，稱非綜合征性唇裂。2.面裂（facialcleft）較唇裂少見(jiàn)得多。上頜突與下頜突未聯(lián)合或部分聯(lián)合將發(fā)生橫面裂，裂隙可自口角至耳屏前，較輕微者可為大口畸形；如聯(lián)合過(guò)多則形成小口畸形。上頜突與側(cè)鼻突未聯(lián)合將形成斜面裂，裂隙自上唇沿著鼻翼基部至眼瞼下緣。還有一種極少見(jiàn)的情況，因側(cè)鼻突與中鼻突之間發(fā)育不全，在鼻部形成縱行的側(cè)鼻裂。腭的發(fā)育腭的發(fā)育過(guò)程腭指介于口腔和鼻腔之間的組織。胚胎早期原始鼻腔和口腔是彼此相通的，腭的發(fā)育使口腔與鼻腔分開(kāi)。腭的發(fā)育來(lái)自于原發(fā)腭（primarypalate）或前腭突及繼發(fā)腭（secondarypalate）或側(cè)腭突(lateralpalatalprocess)。其中前腭突的發(fā)生早于側(cè)腭突，因此稱原發(fā)腭。前腭突來(lái)自中鼻突的球狀突，它的發(fā)生與鼻板、鼻凹及側(cè)鼻突、上頜突的發(fā)育有密切關(guān)系。在胚胎第4周末，額鼻突下端出現(xiàn)了鼻板，繼而發(fā)育為鼻凹。其外側(cè)為側(cè)鼻突。在胚胎第6周時(shí)，由于側(cè)鼻突、上頜突向中線方向生長(zhǎng)，將中鼻突的兩個(gè)球狀突向中線推移，并使其相互聯(lián)合，使鼻凹外口不斷抬高，變成了一個(gè)盲管，稱嗅囊。以后由于嗅囊深部各突起聯(lián)合部位的上皮變性，嗅囊延長(zhǎng)，與口腔直接借口鼻膜相隔，最后與口腔相通。此時(shí)，在嗅窩下方，球狀突在與對(duì)側(cè)球狀突及上頜突聯(lián)合過(guò)程中，不斷向口腔側(cè)增生，形成了前腭突。前腭突將形成前頜骨和上頜切牙。在胚胎第6周末，從左右兩個(gè)上頜突的口腔側(cè)中部向原始口腔內(nèi)各長(zhǎng)出一個(gè)突起，稱側(cè)腭突（lateralpalatalprocess）或繼發(fā)腭（secondpalate）。最初側(cè)腭突向中線方向生長(zhǎng)，但此時(shí)由于舌的發(fā)育很快，形態(tài)窄而高，幾乎完全充滿了原始口鼻腔，并且與發(fā)育中的鼻中隔接觸，所以側(cè)腭突很快即向下或垂直方向生長(zhǎng)，位于舌的兩側(cè)。胚胎第8周，由于下頜骨長(zhǎng)度和寬度增加，頭顱由于發(fā)育向上抬高以及側(cè)腭突內(nèi)的細(xì)胞增殖等因素使舌的形態(tài)逐漸變?yōu)楸馄?，位置下降；?cè)腭突發(fā)生向水平方向的轉(zhuǎn)動(dòng)并向中線生長(zhǎng)。側(cè)腭突的轉(zhuǎn)動(dòng)過(guò)程通常包括側(cè)腭突和舌的協(xié)調(diào)運(yùn)動(dòng)：（1）側(cè)腭突的后部高于舌，因舌的后部附著在口底；（2）側(cè)腭突的后部向前轉(zhuǎn)動(dòng)將舌壓向前，舌尖伸出口腔外；（3）舌及側(cè)腭突向前運(yùn)動(dòng)為側(cè)腭突釋放了空間；（4）側(cè)腭突翻轉(zhuǎn)至舌以上并逐漸向中線靠攏并融合。側(cè)腭突的抬高非常之快，就像一次吞咽運(yùn)動(dòng)，因此很難觀察到。當(dāng)側(cè)腭突完成翻轉(zhuǎn)，舌體變寬，向側(cè)腭突原來(lái)占據(jù)的空間生長(zhǎng)；（5）由于此時(shí)舌肌分化完好，舌行使此過(guò)程的最后運(yùn)動(dòng)，給予腭部壓力，促進(jìn)側(cè)腭突融合過(guò)程。側(cè)腭突到達(dá)水平位置后，快速生長(zhǎng)，并在中線處接觸。最初的接觸位置在緊靠前腭突后方或在前腭突的位置。兩側(cè)側(cè)腭突的運(yùn)動(dòng)包括2個(gè)過(guò)程：即最初的融合和后來(lái)的聯(lián)合。兩側(cè)腭突上皮接觸前24～36小時(shí)，DNA合成停止、上皮表面細(xì)胞發(fā)生生理性死亡而脫落、基底層上皮細(xì)胞暴露（細(xì)胞表面碳水化和物豐富，有黏附性）、兩個(gè)突起的基底層細(xì)胞融合、融合處形成上皮縫（seam）。此部分上皮生長(zhǎng)不如間充質(zhì)生長(zhǎng)快，上皮變?yōu)閱螌樱院笮纬煞稚⒌纳掀u，然后圍繞這些上皮島的基底膜分解消失，上皮細(xì)胞失去它們?cè)械奶卣鳎哂辛顺衫w維細(xì)胞的特點(diǎn)。換句話說(shuō)，上皮細(xì)胞轉(zhuǎn)變?yōu)殚g充質(zhì)細(xì)胞。從前部的接觸點(diǎn)開(kāi)始，側(cè)腭突與前腭突向前聯(lián)合，兩側(cè)側(cè)腭突互相向后聯(lián)合。此過(guò)程持續(xù)數(shù)周。在聯(lián)合過(guò)程中，突起之間的溝逐漸消失。側(cè)腭突葉同鼻中隔發(fā)生融合。前腭突和側(cè)腭突聯(lián)合的中心，留下切牙管（incisivecanal）或鼻腭管（naso-palatalcanal），為鼻腭神經(jīng)的通道。切牙管的口腔側(cè)開(kāi)口為切牙孔，其表面有較厚的黏膜覆蓋。即切牙乳頭。腭骨的骨化和上頜骨的發(fā)育關(guān)系密切，所以在上頜骨發(fā)育中敘述。二、腭發(fā)育的調(diào)控前腭突的發(fā)育受FGF8、Shh（sonichedgehog）和BMP等的調(diào)控。有研究發(fā)現(xiàn)，在維甲酸造成的前腭突裂的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中，Shh在前腭突的表達(dá)明顯下降。此外，面部早期形態(tài)發(fā)生過(guò)程中的運(yùn)動(dòng)，特別是側(cè)鼻突的生長(zhǎng)運(yùn)動(dòng)以及中鼻突表面上皮在同側(cè)鼻突、上頜突接觸時(shí)的狀態(tài)對(duì)前腭突的發(fā)育都有影響。開(kāi)口反射和外部舌肌的活動(dòng)參與舌位置的下降。由于HOX基因突變導(dǎo)致的舌骨舌肌功能喪失可使舌的位置偏高，阻礙側(cè)腭突抬高，形成腭裂。兩側(cè)側(cè)腭突融合處上皮的中胚層轉(zhuǎn)化是腭發(fā)育的重要步驟。許多基因（Hoxa1、Hoxa2）和信號(hào)分子（TGFβ3、EGF和基質(zhì)金屬蛋白酶）與此種轉(zhuǎn)化有關(guān)。TGFβ3通過(guò)介導(dǎo)中縫上皮基底膜的消失發(fā)揮作用。中縫上皮的中胚層轉(zhuǎn)化需要與細(xì)胞外基質(zhì)接觸，此時(shí)上皮的基底膜可能是一個(gè)物理障礙。而TGFβ3裸突變時(shí)，可見(jiàn)動(dòng)物中縫上皮的基底膜不消失，并發(fā)生腭裂。在表皮生長(zhǎng)因子受體（EGFR）缺陷的小鼠，可見(jiàn)中縫上皮殘留較多，由EGFR調(diào)節(jié)的基質(zhì)金屬蛋白酶表達(dá)下降，并有腭裂形成。這說(shuō)明EGF可增強(qiáng)中縫處基質(zhì)金屬蛋白酶的表達(dá)，而此酶對(duì)中縫上皮的中胚層轉(zhuǎn)化是必需的。Shh在外胚層上皮中的表達(dá)可能也與中縫上皮的轉(zhuǎn)化有關(guān)。三、腭的發(fā)育異常腭裂（cleftpalate）是口腔較常見(jiàn)的畸形，為一側(cè)側(cè)腭突和對(duì)側(cè)側(cè)腭突及鼻中隔未融合或部分融合的結(jié)果。腭裂可發(fā)生于單側(cè)，也可發(fā)生于雙側(cè)。約80%的腭裂患者伴有單側(cè)或雙側(cè)唇裂。腭裂也常伴有頜裂。腭裂的程度在輕者可僅為腭垂（懸雍垂）裂；在重者從切牙孔至腭垂（懸雍垂）全部裂開(kāi)。與腭裂發(fā)生有關(guān)的因素有感染、射線、藥物、激素和營(yíng)養(yǎng)等。頜裂（cleftjaw）可發(fā)生于上頜、也可發(fā)生于下頜，但上頜裂較常見(jiàn)。上頜裂為前腭突與上頜突未能聯(lián)合或部分聯(lián)合所致，常伴有唇裂或腭裂。下頜裂為兩側(cè)下頜突未聯(lián)合或部分聯(lián)合的結(jié)果。在腭突的融合縫隙中，有時(shí)有上皮殘留，可發(fā)生發(fā)育性囊腫，如鼻腭囊腫、正中囊腫。舌的發(fā)育舌的發(fā)育過(guò)程舌發(fā)育自第1、2、3鰓弓形成的隆起。在胚胎第4周時(shí)，兩側(cè)第1、2鰓弓在中線處聯(lián)合。此時(shí)，在下頜突的原始口腔側(cè)，內(nèi)部的間充質(zhì)不斷增生，形成3個(gè)膨隆的突起。其中兩側(cè)兩個(gè)對(duì)稱的隆起體積較大，稱側(cè)舌隆突（laterallingualprominence/swelling）；在側(cè)舌隆突稍下方中線處為一個(gè)小突起，稱奇結(jié)節(jié)（tuberculumimpar）。約在第6周，側(cè)舌隆突生長(zhǎng)迅速，很快越過(guò)奇結(jié)節(jié)，并在中線聯(lián)合，形成舌的前2/3即舌體。奇結(jié)節(jié)由于被側(cè)舌隆突所覆蓋，僅形成盲孔前舌體的一小部分，或退化消失，不形成任何結(jié)構(gòu)。同時(shí)，在第2、3、4鰓弓的口咽側(cè)，奇結(jié)節(jié)的后方，間充質(zhì)增生形成一個(gè)突起稱聯(lián)合突（copula），主要由第3鰓弓形成。以后，聯(lián)合突向前生長(zhǎng)并越過(guò)第2鰓弓與舌的前2/3聯(lián)合，形成舌的后1/3即舌根。聯(lián)合線處形成一個(gè)前溝稱界溝（sulcusterminalis）。舌體表面被覆外胚層上皮，舌根表面被覆內(nèi)胚層上皮。界溝所在部位就是口咽膜所在的位置。甲狀腺發(fā)育自奇結(jié)節(jié)和聯(lián)合突之間中線處的內(nèi)胚層上皮。胚胎第4周，此部位上皮增生，形成管狀上皮條索，稱甲狀舌管（thyroglossalduct）。第7周時(shí)甲狀舌管增生至頸部甲狀軟骨處，迅速發(fā)育成甲狀腺。直至甲狀舌管到達(dá)甲狀腺的位置時(shí)，甲狀舌管仍保持與口底區(qū)上皮的聯(lián)系。此管以后變成實(shí)性上皮細(xì)胞條索并逐漸解體退化，與舌表面失去聯(lián)系。但在其發(fā)生處的舌背表面留下一淺凹，即舌盲孔（foramencecum），位于界溝的頂端。甲狀腺在胚胎第3個(gè)月時(shí)有含膠質(zhì)的濾泡出現(xiàn)，開(kāi)始出現(xiàn)功能。胚胎第7周，枕部肌節(jié)細(xì)胞群已經(jīng)分化并向前方遷移，形成舌部肌組織。這種遷移與舌的發(fā)育相伴隨。同時(shí)第IX和第XII對(duì)腦神經(jīng)纖維也進(jìn)入這部分肌群，在肌細(xì)胞遷移和分化過(guò)程中可能起引導(dǎo)作用或只是伴隨舌肌細(xì)胞。舌肌在向前遷移時(shí)有第V和第VII對(duì)腦神經(jīng)的加入。舌前2/3黏膜來(lái)自于第1鰓弓，由第V對(duì)腦神經(jīng)支配，舌后1/3黏膜來(lái)自于第3鰓弓，由第IX對(duì)腦神經(jīng)支配。第VII和第IX對(duì)腦神經(jīng)纖維分別感受舌前、后部分的味覺(jué)。第XII對(duì)腦神經(jīng)纖維支配舌的肌纖維。因此舌的神經(jīng)支配比較復(fù)雜。舌肌的增生使舌增大、前伸，舌周圍的外胚層向深部增生，以后表面上皮變性形成舌溝，因此口底與舌分開(kāi)，舌也可以活動(dòng)了。舌的發(fā)育異常如側(cè)舌隆突未聯(lián)合或聯(lián)合不權(quán)，可形成分叉舌（bifidtongue）或舌裂，罕見(jiàn)。在舌盲孔前方，有時(shí)可見(jiàn)小塊菱形或橢圓性紅色區(qū)域。此區(qū)域的舌乳頭呈不同程度的萎縮，稱為正中菱形舌。以前認(rèn)為這是舌發(fā)育時(shí)，奇結(jié)節(jié)未消失形成的殘留，對(duì)健康無(wú)害。近年來(lái)的研究證實(shí)正中菱形舌與局限性慢性真菌感染，特別是白色念珠菌感染有關(guān)。甲狀腺的早期發(fā)生過(guò)程中，從甲狀腺始基形成的甲狀舌管至甲狀軟骨的下降過(guò)程中如發(fā)生停滯，則形成異位甲狀腺。常見(jiàn)于舌盲孔附近的黏膜下、舌肌內(nèi)，也見(jiàn)于舌骨附近和胸部。多數(shù)異位甲狀腺位于中線上，少數(shù)可偏離中線甚至偏離較遠(yuǎn)。如在下降過(guò)程中只有部分甲狀腺始基滯留，則形成異位甲狀腺組織，可出現(xiàn)在喉、氣管、心包等處。如甲狀舌管未退化，其殘留部分可形成甲狀舌管囊腫。涎腺及口腔黏膜的發(fā)育涎腺的發(fā)育（一）涎腺發(fā)育過(guò)程涎腺的發(fā)育主要是胚胎期間上皮和間充質(zhì)的相互作用的結(jié)果。除發(fā)育的部位和時(shí)間不同外，所有涎腺的發(fā)育過(guò)程都基本相似。上皮－間充質(zhì)相互作用是指鄰近組織間的相互作用，其涵義是緊靠上皮的間充質(zhì)對(duì)于上皮的正常發(fā)育是必要的。涎腺組織的發(fā)生、細(xì)胞生長(zhǎng)和分化是由鄰近的間充質(zhì)調(diào)節(jié)的，同時(shí)間充質(zhì)還形成腺體的支持組織。涎腺發(fā)育的開(kāi)始是在將要發(fā)生涎腺始基處的原始口腔上皮在其深部間充質(zhì)的誘導(dǎo)下，基底細(xì)胞向間充質(zhì)增生，形成一個(gè)芽狀上皮團(tuán)。此上皮團(tuán)借基板與鄰近密集的間充質(zhì)細(xì)胞分隔。上皮團(tuán)不斷向間充質(zhì)增生、延伸并形成較長(zhǎng)的上皮條索。同時(shí)在條索周圍的間充質(zhì)細(xì)胞排列密集。此后上皮條索迅速增生并形成許多末端膨大的分支，呈樹(shù)枝狀。同時(shí)，分支周圍的間充質(zhì)不斷增生，最后形成許多小葉狀結(jié)構(gòu)及未來(lái)腺體的被膜。在大涎腺，約在胚胎第6個(gè)月，實(shí)性的上皮條索中央變空，形成導(dǎo)管系統(tǒng)。末端膨大的部分將形成腺泡。根據(jù)發(fā)育過(guò)程中的形態(tài)變化，可將發(fā)育分為6個(gè)階段：1.間充質(zhì)誘導(dǎo)口腔上皮形成上皮蕾。此期鄰近口腔上皮的間充質(zhì)誘導(dǎo)上皮增生，局部增厚形成上皮芽狀突起，稱上皮蕾。上皮蕾周圍藉基底膜與周圍密集的間充質(zhì)細(xì)胞分開(kāi)。2.上皮索形成及生長(zhǎng)。由于上皮蕾細(xì)胞的不斷增生、延長(zhǎng)，形成實(shí)性上皮條索，周圍間充質(zhì)細(xì)胞密集。二者之間可見(jiàn)基底膜。基底膜和周圍的間充質(zhì)組織對(duì)涎腺的形態(tài)發(fā)生和分化起調(diào)節(jié)作用。3.上皮索末端分支。上皮索快速增生、延長(zhǎng)，同時(shí)形成末端膨大的分支。4.上皮索反復(fù)分支腺小葉形成。此期上皮索末端繼續(xù)發(fā)出分支，形成樹(shù)枝狀分支系統(tǒng)。隨分支的形成，間充質(zhì)圍繞某部分分支形成腺小葉。5.前期導(dǎo)管形成。上皮索中央出現(xiàn)腔隙。管腔首先出現(xiàn)在主導(dǎo)管、分支導(dǎo)管的近、遠(yuǎn)端，然后是中間部分。最后在末端膨大處出現(xiàn)腺腔。此時(shí)并無(wú)分泌顆粒出現(xiàn)。導(dǎo)管的形成與上皮索細(xì)胞間簡(jiǎn)單的間隙分化為細(xì)胞間的緊密連接密切相關(guān)。此時(shí)，導(dǎo)管的分支生長(zhǎng)仍在繼續(xù)，一直到涎腺的細(xì)胞分化階段。6.細(xì)胞分化。涎腺形態(tài)發(fā)生的最后是功能性腺泡和閏管的細(xì)胞分化。在這個(gè)階段，細(xì)胞分裂從整個(gè)上皮部分轉(zhuǎn)至上皮條索終末膨大區(qū)。此區(qū)的細(xì)胞是干細(xì)胞，它們將分化為腺泡細(xì)胞和導(dǎo)管細(xì)胞。肌上皮細(xì)胞也來(lái)自于這些干細(xì)胞并與腺泡細(xì)胞同時(shí)發(fā)育。腺泡細(xì)胞的成熟根據(jù)分泌顆粒和細(xì)胞器的形態(tài)特點(diǎn)有所不同，漿液性腺泡和黏液性腺泡的發(fā)育也不同。因此三大涎腺的細(xì)胞分化模式也不盡相同。上皮末端膨大區(qū)部分細(xì)胞最終分化為閏管細(xì)胞，成為腺泡細(xì)胞、導(dǎo)管細(xì)胞和肌上皮細(xì)胞的干細(xì)胞。腮腺在胚胎第6周開(kāi)始發(fā)育，起源于上、下頜突分叉處的外胚層上皮。上皮芽最初向外生長(zhǎng)，然后轉(zhuǎn)向背側(cè)，到達(dá)發(fā)育中的下頜升支和嚼肌的表面，再向內(nèi)側(cè)進(jìn)入下頜后窩。在嚼肌表面和下頜后窩發(fā)育成腺體。其上皮芽最初形成處為腮腺導(dǎo)管的開(kāi)口。此開(kāi)口的位置隨個(gè)體發(fā)育而稍有變化，最初在上頜第一乳磨牙相對(duì)的頰黏膜處；在3～4歲時(shí)即位于上頜第二乳磨牙相對(duì)的頰黏膜；12歲時(shí)位于上頜第一恒磨牙相對(duì)的頰黏膜處；成人時(shí)在上頜第二恒磨牙相對(duì)的頰黏膜處。下頜下腺在胚胎第6周末開(kāi)始發(fā)育，可能起源于頜舌溝舌下肉阜處內(nèi)胚層上皮。上皮芽沿口底向后生長(zhǎng)，在下頜角內(nèi)側(cè)、下頜舌骨肌的后緣轉(zhuǎn)向腹側(cè)，然后分化成腺體。也有人認(rèn)為下頜下腺及舌下腺來(lái)自于內(nèi)胚層上皮。舌下腺在第7～8周開(kāi)始發(fā)育，起源于頜舌溝近外側(cè)的內(nèi)胚層上皮，由10～20個(gè)分開(kāi)的上皮芽發(fā)育而成。這些上皮芽向舌下區(qū)生長(zhǎng)，各自形成小腺體，并分別保留各自的導(dǎo)管，開(kāi)口于頜下腺導(dǎo)管開(kāi)口的外側(cè)，但有時(shí)與頜下腺導(dǎo)管相通而不單獨(dú)開(kāi)口。小涎腺發(fā)育較晚，約在胎兒12周。上皮芽長(zhǎng)入黏膜下層即分支并發(fā)育成腺體。導(dǎo)管較短，直接開(kāi)口于口腔黏膜。涎腺發(fā)育過(guò)程中，與淋巴組織有密切關(guān)系，特別是腮腺和頜下腺。腮腺發(fā)育的部位與頸部淋巴結(jié)的發(fā)育部位在同一區(qū)域內(nèi)，以后才逐漸分開(kāi)，所以在腮腺內(nèi)和腮腺表面都會(huì)有淋巴組織并形成淋巴結(jié)。同樣，在頸部淋巴結(jié)內(nèi)也偶爾混有少量涎腺組織。頜下腺導(dǎo)管周圍也有淋巴組織，但僅僅是彌散存在，并不形成淋巴結(jié)。（二）涎腺發(fā)育的調(diào)控機(jī)制1.涎腺發(fā)育過(guò)程中的上皮和間充質(zhì)的相互作用非常重要且不可缺少。如將涎腺形成部位的間充質(zhì)與非涎腺形成部位的上皮結(jié)合，仍能形成涎腺；反之，將非涎腺形成部位的間充質(zhì)與涎腺形成部位的上皮結(jié)合，將不能形成涎腺。說(shuō)明間充質(zhì)的誘導(dǎo)作用非常重要。間充質(zhì)的誘導(dǎo)作用對(duì)于增殖上皮基板的形成起主要作用。間充質(zhì)中的細(xì)胞外基質(zhì)如基底膜成分，由上皮細(xì)胞分泌，起支持和過(guò)濾作用，能調(diào)節(jié)上皮細(xì)胞的遷移、極化和分化。細(xì)胞外基質(zhì)中還有糖蛋白、膠原纖維和蛋白多糖如硫酸軟骨素等，它們對(duì)涎腺發(fā)育過(guò)程中的細(xì)胞增殖、細(xì)胞分化和形態(tài)發(fā)生具有調(diào)節(jié)作用。2.涎腺發(fā)育受內(nèi)源性和外源性因子的影響，它們可調(diào)節(jié)細(xì)胞增殖、分化和形態(tài)發(fā)生過(guò)程。內(nèi)源性因子為特定的基因表達(dá)預(yù)設(shè)程序，此程序決定基因開(kāi)啟和關(guān)閉的時(shí)間和順序，為每種特定的細(xì)胞類型的發(fā)育、組織和器官的生長(zhǎng)提供引導(dǎo)；外源性因子是細(xì)胞與細(xì)胞、細(xì)胞與間充質(zhì)相互作用所產(chǎn)生的信號(hào)及細(xì)胞因子、激素、和生長(zhǎng)因子所形成的細(xì)胞外信號(hào)，這些信號(hào)決定不同的細(xì)胞群體的發(fā)育。涎腺發(fā)育的定位調(diào)節(jié)機(jī)制還不清楚。對(duì)果蠅的研究發(fā)現(xiàn)，涎腺的發(fā)育定位與同源異形基因Scr的表達(dá)有關(guān)。而在人HOX基因的表達(dá)可能與涎腺的定位發(fā)生有關(guān)，BMP4也可能參與調(diào)節(jié)涎腺定位時(shí)的上皮間充質(zhì)相互作用。3.分支形態(tài)發(fā)生是機(jī)體許多器官如涎腺、乳腺、肺、胰和腎的基本發(fā)育模式。涎腺發(fā)生時(shí)的上皮索分支是其顯著的特點(diǎn)。Ⅲ型膠原在將分支處聚集對(duì)分支的形成非常重要。Ⅰ型和Ⅳ膠原具有維持和保護(hù)已形成的分支的作用。而基底膜對(duì)于分支處的細(xì)胞增殖、分化具有調(diào)節(jié)作用，無(wú)基底膜時(shí)，分支不能形成。發(fā)育過(guò)程中也出現(xiàn)選擇性的基底膜降解。體外實(shí)驗(yàn)表明，F(xiàn)GF可使培養(yǎng)的上皮索變長(zhǎng)，而EGF則使其出現(xiàn)分支。FGF和EGF的共同使用可誘導(dǎo)出現(xiàn)類似正常的體內(nèi)發(fā)育的形態(tài)。在小鼠的頜下腺發(fā)生過(guò)程中，EGF、IGF、TGF、PDGF、IL-6、TNF及其它們的受體，通過(guò)復(fù)雜的網(wǎng)絡(luò)形式參與腺體發(fā)育過(guò)程的調(diào)節(jié)?？谇火つさ陌l(fā)育口腔黏膜上皮與皮膚相似，主要來(lái)自于胚胎的外胚層。有些部位的黏膜來(lái)自于內(nèi)胚層，如舌根黏膜和口底黏膜。在胚胎第3周，原始口腔襯覆單層外胚層細(xì)胞。胚胎第5～6周時(shí)，上皮從單層變?yōu)殡p層。胚胎第8周時(shí)，前庭處的上皮明顯增厚，以后增厚的上皮表面細(xì)胞退化，口腔前庭形成，唇黏膜與牙槽黏膜分開(kāi)。胚胎10～12周時(shí)，可以區(qū)別被覆黏膜和咀嚼黏膜區(qū)。此時(shí)硬腭和牙槽嵴處黏膜的基底細(xì)胞為柱狀，胞漿內(nèi)出現(xiàn)張力細(xì)絲，部分胞漿突入其下方中胚層?；啄わ@著。出現(xiàn)結(jié)締組織乳頭。被覆黏膜區(qū)上皮的基底細(xì)胞呈立方狀，上皮和結(jié)締組織界面仍是平坦的。胚胎第13～20周，口腔黏膜上皮增厚，可辨別出棘細(xì)胞，橋粒已形成。咀嚼黏膜區(qū)上皮表層細(xì)胞扁平，含散在的透明角質(zhì)顆粒并出現(xiàn)不全角化，正角化在出生后6個(gè)月才出現(xiàn)。胚胎第12周后，黑素細(xì)胞和朗格漢斯細(xì)胞出現(xiàn)，梅克爾細(xì)胞出現(xiàn)在第16周。舌黏膜上皮在第7周時(shí)首先出現(xiàn)輪廓乳頭和葉狀乳頭，以后出現(xiàn)菌狀乳突，味蕾很快便出現(xiàn)在這些乳頭中。絲狀乳頭約在第10周出現(xiàn)?？谇火つさ陌l(fā)育也是上皮與間充質(zhì)相互作用的結(jié)果。在口腔上皮發(fā)育的同時(shí)，其下方的外胚間葉也不斷發(fā)生變化。最初的外胚間葉細(xì)胞稀疏地分布在無(wú)定型基質(zhì)中，在胚胎第6～8周時(shí)，出現(xiàn)細(xì)胞外網(wǎng)狀纖維聚集。被覆黏膜區(qū)的結(jié)締組織中細(xì)胞和纖維的數(shù)量較咀嚼黏膜區(qū)者少。胚胎8～12周時(shí)，出現(xiàn)毛細(xì)血管芽和膠原纖維，但此時(shí)的膠原纖維無(wú)明確的方向，隨膠原纖維的增加，有纖維束形成。在上皮的下方，膠原纖維束與基底膜垂直。17～20周時(shí)，被覆黏膜區(qū)的結(jié)締組織中出現(xiàn)明顯的彈性纖維。頜骨及鑷下頜關(guān)節(jié)的發(fā)育下頜骨的發(fā)育下頜骨發(fā)育自第1鰓弓。在胚胎第7~8周，第1鰓弓軟骨（Meckel'scartilage或下頜軟骨）分別為左右第1鰓弓中的條形透明軟骨棒，此時(shí)面部上方的鼻囊軟骨明顯。下頜軟骨為實(shí)性柱狀的透明軟骨，外被纖維被膜，從發(fā)育中的耳囊延伸至中線，但左右軟骨在中線處有間充質(zhì)相隔。下頜神經(jīng)出顱后游離端的1/3與下頜軟骨并行，在下頜軟骨后、中1/3交界處上方分為舌神經(jīng)和下牙槽神經(jīng)。舌神經(jīng)沿下頜軟骨的舌側(cè)走行，下牙槽神經(jīng)在軟骨的頰側(cè)上緣走行，最后分支為切牙神經(jīng)和頦神經(jīng)。下頜軟骨的后端膨大形成錘軟骨，錘軟骨與鉆軟骨形成關(guān)節(jié)。這2塊小軟骨被包繞在聽(tīng)泡中，以后發(fā)育成聽(tīng)骨。該關(guān)節(jié)稱為錘鉆關(guān)節(jié)或原發(fā)性下頜關(guān)節(jié)，此時(shí)的嬰兒開(kāi)口主要靠此關(guān)節(jié)，其功能維持至宮內(nèi)第16周。第14、15周時(shí)錘骨和砧骨發(fā)生骨化，它們的關(guān)節(jié)功能隨之轉(zhuǎn)變?yōu)槁?tīng)骨功能。鐙骨來(lái)自于第2鰓弓軟骨。下頜軟骨耳前區(qū)部分還形成錘前韌帶和蝶下頜韌帶（fig.4），其余部分消失。胚胎第6周時(shí)，在Meckel軟骨的側(cè)方位于切牙神經(jīng)合頦神經(jīng)的夾角處，出現(xiàn)結(jié)締組織凝聚區(qū)，第7周時(shí)，細(xì)胞凝聚區(qū)分化出成骨細(xì)胞、出現(xiàn)膜內(nèi)骨化，形成最初的下頜骨。骨化從此中心在下牙槽神經(jīng)下方向后擴(kuò)展；在切牙神經(jīng)下方向前擴(kuò)展；同時(shí)，也在這些神經(jīng)的的兩側(cè)向上擴(kuò)展，形成下頜骨的內(nèi)、外側(cè)骨板。神經(jīng)及下頜軟骨逐漸被形成的下頜骨包繞在下頜骨體中。下頜升支的發(fā)育時(shí)骨化迅速向后方的間充質(zhì)擴(kuò)展、離開(kāi)Meckel軟骨而形成的。離開(kāi)Meckel軟骨的標(biāo)志點(diǎn)在成體的下頜小舌，即下頜神經(jīng)進(jìn)入下頜骨體處。胚胎第8周至12周，髁狀突在下頜骨體骨化中心的后方，是1個(gè)錐體狀的軟骨。第13周時(shí)，與下頜骨體骨化中心融合形成下頜骨。髁突軟骨隨生長(zhǎng)發(fā)生軟骨內(nèi)骨化并形成髁突。第16周，髁突發(fā)生軟骨內(nèi)骨化。髁突與下頜骨體融合后最初的角度為135o。在接近出生時(shí)，骨組織在近下頜角處不斷形成，并且此處出現(xiàn)嚼肌和翼內(nèi)肌的附著，使下頜骨體和髁突的結(jié)合增強(qiáng)。同時(shí)髁頭的生長(zhǎng)使髁突高度增加。但是下頜骨的生長(zhǎng)大部分是在出生后。兩側(cè)下頜骨體在中線處聯(lián)合。聯(lián)合處的骨縫處有2塊中縫軟骨，形成新骨，一直到出生后一年發(fā)生骨化。下頜骨形成后，隨生長(zhǎng)發(fā)育的進(jìn)程不斷生長(zhǎng)：1.下頜骨體部垂直方向的生長(zhǎng)：下頜骨發(fā)育時(shí)，牙也在發(fā)育。隨著下頜骨內(nèi)外側(cè)骨板的發(fā)育，牙胚逐漸被包埋在骨槽中，包埋牙胚的這部分下頜骨成為牙槽骨。隨牙胚的發(fā)育，牙槽骨也在發(fā)育；同時(shí)，下頜骨下緣也不斷有新骨形成，使下頜骨體的垂直高度增加。2.下頜骨前后方向的生長(zhǎng)：下頜骨近中縫端在胚胎14周時(shí)出現(xiàn)纖維軟骨并不斷增殖、骨化，使下頜骨向前生長(zhǎng)并增寬。生后1年時(shí)，中縫纖維軟骨停止增生，發(fā)生軟骨內(nèi)骨化，變成永久性骨聯(lián)合。此后，下頜骨前后方向的生長(zhǎng)主要依靠下頜升支后緣的骨形成和前緣的骨吸收。這樣，使下頜后支后移，下頜骨體延長(zhǎng)。由于后緣的骨形成比前緣的骨吸收快，所以升支的寬度增加。下頜骨內(nèi)外方向的生長(zhǎng)：在下頜骨的生長(zhǎng)期，骨板外面有新骨沉積，同時(shí)在骨板內(nèi)面有相應(yīng)的骨吸收，使下頜骨體積增大，同時(shí)骨板得以保持一定的厚度。4.下頜髁突與喙突的生長(zhǎng)：胎兒第3個(gè)月時(shí)，已形成的骨性髁突表面出現(xiàn)繼發(fā)性軟骨。此軟骨一面與骨融合；一面與髁突表面致密的纖維細(xì)胞層移行。纖維細(xì)胞此時(shí)不斷增殖，使軟骨增厚，呈圓錐形；同時(shí)靠近骨組織側(cè)的軟骨逐漸發(fā)生骨化。上述過(guò)程持續(xù)至胎兒5個(gè)月。以后，在髁突關(guān)節(jié)面增殖層下，只有一薄層軟骨保留。這個(gè)軟骨區(qū)一直到20～25歲后，完全由骨組織取代。由于髁突軟骨的不斷增生和骨化，使下頜升支逐漸變長(zhǎng)。胎兒約14周~16周，喙突頂部和前緣也出現(xiàn)繼發(fā)性軟骨。16周后由于顳肌分化，喙突軟骨發(fā)生骨化。由于軟骨的增殖、骨化，使喙突逐漸變長(zhǎng)、增寬。另外，在發(fā)育中的牙胚周圍常出現(xiàn)小軟骨塊，特別是在頰側(cè)，它們很快骨化形成骨板，有保護(hù)牙胚的功能。有時(shí)下頜骨未發(fā)育或發(fā)育過(guò)小，稱為無(wú)頜或小頜畸形。上頜骨及腭骨的發(fā)育上頜骨發(fā)育自第1鰓弓。上頜骨也參與腭骨的形成，與鼻囊及其他構(gòu)成咽顱的軟骨及骨的發(fā)育關(guān)系密切。上頜骨包括前頜骨、腭骨、顴骨、顳骨都是通過(guò)膜內(nèi)骨化發(fā)育的。胚胎第8周，鼻囊外側(cè)的上頜帶狀細(xì)胞凝聚區(qū)開(kāi)始骨化，骨化中心出現(xiàn)在神經(jīng)分支的夾角處即眶下神經(jīng)發(fā)出上前牙神經(jīng)處。前上頜如果形成單獨(dú)的骨化中心，也會(huì)很快與上頜骨化中心融合。上頜骨從這些骨化中心向以下幾個(gè)方向生長(zhǎng)：

1．向上形成上頜骨額突并支持眶部；

2．向后形成顴突；

3．向內(nèi)形成腭突；

4．向下形成牙槽突；

5．向前形成上頜的表面組織。

上頜竇在第4個(gè)月時(shí)開(kāi)始發(fā)育，出生時(shí)仍是一個(gè)始基結(jié)構(gòu)，直徑5~10mm。12~14歲時(shí)上頜竇發(fā)育基本完成。以后由于上頜竇向牙槽突方向生長(zhǎng)，使上頜竇與牙根十分靠近。

腭骨的前部由上頜骨包括前頜骨骨化中心形成，后部分由單獨(dú)的骨化中心形成。約在第8~9周，在兩側(cè)上頜骨骨化中心的后方，還有一個(gè)骨化中心，為側(cè)腭突骨化中心。兩側(cè)的骨化中心朝中線方向成骨，最后在中線處形成骨縫。因此腭骨由6個(gè)骨化中心形成，它們是2個(gè)前上頜骨化中心、2個(gè)上頜骨化中心和2個(gè)側(cè)腭突骨化中心。在胚胎8個(gè)月，前上頜中心與上頜中心之間、上頜中心與側(cè)腭突中心之間骨化所形成的骨縫還清晰可見(jiàn)。顳下頜關(guān)節(jié)的發(fā)育在胎兒12周時(shí)，出現(xiàn)最初的關(guān)節(jié)腔。先出現(xiàn)的是關(guān)節(jié)下腔，即在軟骨性髁突上方出現(xiàn)小裂隙。第13周時(shí)出現(xiàn)平行于第一個(gè)裂隙的關(guān)節(jié)上腔裂隙。這2個(gè)裂隙以后形成滑膜腔，圍繞髁頭。出現(xiàn)裂隙的機(jī)制不清，可能是由于細(xì)胞凋亡。以后顳骨的一部分發(fā)育成關(guān)節(jié)盤(pán)。隨著骨的不斷形成，一些小塊的顳骨形成了關(guān)節(jié)窩。顳下頜關(guān)節(jié)的基本結(jié)構(gòu)建立后，主要的變化是髁狀突和關(guān)節(jié)窩的進(jìn)一步分化和生長(zhǎng)。關(guān)節(jié)表面不斷有新的軟骨形成，其深層不斷發(fā)生軟骨內(nèi)骨化。組織學(xué)上可見(jiàn)髁狀突由表面至深部有以下幾層：1．表面的分化帶（軟骨骨膜）不斷分化出新的軟骨細(xì)胞；2．可見(jiàn)核分裂的增殖帶；3．成熟帶，此區(qū)軟骨細(xì)胞體積增大，分化成熟；4．成熟帶的深層是肥大帶；5．鈣化帶和軟骨內(nèi)骨化帶。軟骨的增殖和骨化使髁狀突及髁狀突頸部增大，胎兒22周時(shí)關(guān)節(jié)窩上前壁骨量增加，至16周時(shí)顳下頜關(guān)節(jié)開(kāi)始發(fā)揮功能。胚胎后期顳下頜關(guān)節(jié)的形態(tài)和體積的變化與咀嚼肌的分化和功能有關(guān)。在軟骨形成較快時(shí)，自髁狀突軟骨膜起向軟骨區(qū)出現(xiàn)結(jié)締組織裂隙，并帶有血管與軟骨區(qū)接觸。胎兒第8～9個(gè)月時(shí)，髁狀突軟骨內(nèi)骨化的速度快于表面軟骨形成的速度，因此表面的軟骨帽變薄。所有的結(jié)締組織裂隙消失。新生兒顳下頜關(guān)節(jié)的顳骨部分仍較平坦，經(jīng)過(guò)若干年的發(fā)育，才具有成人顳下頜關(guān)節(jié)的特征。頜骨發(fā)育的調(diào)控?zé)o論是骨的新生還是重塑都依賴骨本身或鄰近組織產(chǎn)生的局部生長(zhǎng)因子或組織發(fā)生因子調(diào)節(jié)細(xì)胞的增殖、分化、基質(zhì)合成及礦物質(zhì)的沉積。骨的重塑也受全身因素的影響，這些因素可引起局部生長(zhǎng)因子及其受體的變化。生長(zhǎng)因子的主要作用是促進(jìn)骨細(xì)胞的增殖和分化，形成新骨；同一些礦物元素結(jié)合蛋白共同釋放時(shí)，結(jié)合蛋白使其處于非活性狀態(tài)，且不降解。生長(zhǎng)因子可分為活化或抑制成骨細(xì)胞增殖、分化、基質(zhì)形成和礦化的兩類，有些具有雙重作用或多重作用。許多生長(zhǎng)因子可活化成骨細(xì)胞的前體細(xì)胞或成熟的成骨細(xì)胞，但起重要作用的是TGFβ家族、胰島素樣生長(zhǎng)因子家族（IGFs）和BMP家族。它們可影響成骨的各個(gè)方面，也可以影響其他與骨形成相關(guān)的因子。BMP對(duì)早期前體細(xì)胞向成骨細(xì)胞分化、增殖起重要作用；而TGFβ誘導(dǎo)成骨細(xì)胞增殖、形成骨基質(zhì)的能力較強(qiáng)；IGFs可協(xié)同或擴(kuò)大上述兩個(gè)因子的作用。其他生長(zhǎng)因子在骨形成中的作用較上述3個(gè)小。PDGFs參與炎癥存在情況下的成骨調(diào)節(jié)；FGF可調(diào)節(jié)早期軟骨內(nèi)成骨過(guò)程。成骨細(xì)胞也可對(duì)多種細(xì)胞因子如IL-1起反應(yīng)。激素如腎上腺皮質(zhì)激素、性激素、甲狀腺（甲狀旁腺）激素如PTH和前列腺激素如PGE2對(duì)骨的形成也有影響。目前，通過(guò)下列研究對(duì)下頜骨生長(zhǎng)和形態(tài)發(fā)生的調(diào)節(jié)得到了許多新的認(rèn)識(shí)：1.信號(hào)分子表達(dá)的類型；2.對(duì)信號(hào)分子和下頜上皮間的相互作用的異同點(diǎn)進(jìn)行功能分析；3.研究候選基因失活后導(dǎo)致的下頜發(fā)育異常；4.影響到下頜骨的顱面發(fā)育異常相關(guān)基因突變的鑒定。上述研究的結(jié)果表明，與下頜生長(zhǎng)和形態(tài)發(fā)生相關(guān)的信號(hào)因子的作用相似于許多其他器官在形態(tài)發(fā)生時(shí)的特點(diǎn)，即依賴于上皮結(jié)締組織的相互作用。

第二章牙的發(fā)育

牙及其支持組織是從上下頜突和額鼻突的外胚層間充質(zhì)發(fā)育而來(lái)，牙的發(fā)育是一個(gè)長(zhǎng)期、復(fù)雜的生物學(xué)過(guò)程，包括細(xì)胞與細(xì)胞、上皮與間充質(zhì)的相互作用，細(xì)胞分化、形態(tài)發(fā)生、組織礦化和牙萌出。所有牙的發(fā)育過(guò)程是相似的。乳牙從胚胎第2個(gè)月開(kāi)始發(fā)生，到3歲多牙根完全形成。以乳中切牙為例，從開(kāi)始發(fā)生到牙根完全形成，約需要2年左右的時(shí)間。而恒牙胚的發(fā)育晚于乳牙胚，如恒中切牙則需10年左右的時(shí)間才能完成。牙的發(fā)育是一連續(xù)過(guò)程，包括牙胚的發(fā)生，組織形成和萌出。這一過(guò)程不僅發(fā)生在胚胎生長(zhǎng)期，而且可持續(xù)到出生之后。為了敘述方便，本章分為牙胚的發(fā)生、牙體組織的形成和牙的萌出三節(jié)。第一節(jié)牙胚的發(fā)生和分化在胚胎的第5周，覆蓋在原口腔的上皮由兩層細(xì)胞組成，外層是扁平上皮細(xì)胞，內(nèi)層為矮柱狀的基底細(xì)胞。在未來(lái)的牙槽突區(qū)，深層的外胚層間充組織誘導(dǎo)上皮增生，開(kāi)始僅在上下頜弓的特定點(diǎn)上，上皮局部增生，很快增厚的上皮相互連接，依照頜骨的外形形成一馬蹄形上皮帶，稱為原發(fā)性上皮帶（primaryepithelialband）。在胚胎的第7周，這一上皮帶繼續(xù)向深層生長(zhǎng)，并分裂為兩個(gè)：向頰（唇）方向生長(zhǎng)的上皮板稱前庭板，位于舌（腭）側(cè)的上皮板稱為牙板（dentallamina）。在胚胎的第8~10周，前庭板繼續(xù)向深層生長(zhǎng)，與發(fā)育的牙槽嵴分開(kāi)，前庭板表面上皮變性，形成口腔前庭溝。牙板向深層的結(jié)締組織內(nèi)伸延，在其最末端細(xì)胞增生，進(jìn)一步發(fā)育成牙胚。牙胚有三部分組成：①成釉器（enamelorgan），起源于口腔外胚層，形成釉質(zhì)；②牙乳頭（dentalpapilla），起源于外胚層間充質(zhì)，形成牙髓和牙本質(zhì)；③牙囊（dentalsac），起源于外胚層間充質(zhì)，形成牙骨質(zhì)、牙周膜和固有牙槽骨。牙胚的發(fā)生是口腔上皮和外胚間充質(zhì)相互作用的結(jié)果。一、成釉器的發(fā)育在牙胚發(fā)育中，成釉器首先形成。成釉器的發(fā)育是一個(gè)連續(xù)的過(guò)程，可分為三個(gè)時(shí)期：（一）蕾狀期蕾狀期（budstage）在胚胎的第8周，在牙板的20個(gè)定點(diǎn)上上牙板最末端膨大，上皮細(xì)胞迅速增生，形成圓形或卵形的上皮芽，形狀如花蕾，這是乳牙早期的成釉器（彩圖2-3）。其構(gòu)成細(xì)胞類似基底細(xì)胞，呈立方或矮柱狀。在上皮下方和周圍的外胚間充質(zhì)細(xì)胞增生，密集在一起包繞上皮芽，但未見(jiàn)細(xì)胞的分化。在牙弓的每一象限內(nèi)，最先發(fā)生的成釉器有四個(gè)，即乳切牙、乳尖牙、第一乳磨牙和第二乳磨牙。所有的乳牙牙胚在胚胎的第10周發(fā)生，而所有的恒牙胚在胚胎的第4個(gè)月形成。（二）帽狀期帽狀期（增殖器）（capstage）在胚胎發(fā)育的第9-10周，上皮芽繼續(xù)向外胚層間葉中生長(zhǎng)，體積逐漸增大。在長(zhǎng)入的上皮周圍，外胚層間充質(zhì)細(xì)胞密度增加，形成細(xì)胞凝聚區(qū)。長(zhǎng)入上皮的基底部向內(nèi)凹陷，形狀如帽子，覆蓋在球形的外胚層間充質(zhì)細(xì)胞凝聚區(qū)上。該上皮具有形成釉質(zhì)的功能，稱為帽狀期成釉器。成釉器分化為三層細(xì)胞，即外釉上皮層（outerenamelepithelium）、內(nèi)釉上皮層（innerenamelepithelium）和星網(wǎng)狀層（stellatereticulum）。成釉器下方的球形細(xì)胞凝聚區(qū)稱為牙乳頭，將來(lái)形成牙本質(zhì)和牙髓。包繞成釉器和牙乳頭邊緣的外胚層間充質(zhì)細(xì)胞，密集成結(jié)締組織層，稱為牙囊，將來(lái)形成牙支持組織。在牙發(fā)育的這一階段，已能見(jiàn)到形成牙及其支持組織的成分。成釉器、牙乳頭和牙囊共同形成牙胚。（三）鐘狀期鐘狀期（bellstage）在胚胎的第11-12周，成釉器長(zhǎng)大，上皮凹陷更深，其周緣繼續(xù)生長(zhǎng)，形似吊鐘，稱為鐘狀期成釉器（組織分化和形態(tài)分化期）。此期成釉器進(jìn)入成熟期，其凹陷的形狀已被確定。如前牙成釉器的凹面為切牙形態(tài)，后牙則為磨牙的形態(tài)。相似的上皮細(xì)胞團(tuán)分化為形態(tài)和功能各不相同的細(xì)胞成分，這時(shí)細(xì)胞分化為四層：1．

外釉上皮層

成釉器的周邊是一單層立方狀細(xì)胞，稱外釉上皮，借牙板與口腔上皮相連。外釉上皮細(xì)胞胞漿少，含有游離核糖體和少量的粗面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)以及線粒體和少量散在的微絲，細(xì)胞間有連接復(fù)合體。在鐘狀期晚期，當(dāng)釉質(zhì)開(kāi)始形成時(shí)，平整排列的的上皮形成許多褶，鄰近牙囊的間充質(zhì)細(xì)胞進(jìn)入褶之間，內(nèi)含毛細(xì)血管，為成釉器旺盛的代謝活動(dòng)提供豐富的營(yíng)養(yǎng)。2．

內(nèi)釉上皮層由單層上皮細(xì)胞構(gòu)成，并整齊排列在成釉器凹面的基底膜上，與牙乳頭相鄰，以半橋粒將細(xì)胞固定在基底板上。從牙頸部到牙尖，細(xì)胞分化程度各異。內(nèi)釉細(xì)胞開(kāi)始是矮柱狀或立方狀，胞核大而居中，高爾基復(fù)合體分布鄰近中間層的胞漿中，線粒體分布在胞漿得其他部分。隨著成釉器的發(fā)育，內(nèi)釉細(xì)胞開(kāi)始分化為成釉細(xì)胞（ameloblast），該細(xì)胞呈高柱狀，高達(dá)40um，直徑4-5um。細(xì)胞與中間層細(xì)胞以橋粒相連。在分泌活動(dòng)開(kāi)始前，細(xì)胞器重新定位，即細(xì)胞核遠(yuǎn)離基底膜；高爾基復(fù)合體體積增大，從細(xì)胞的近端向基底膜端移動(dòng)，大部分位于細(xì)胞核的側(cè)面和細(xì)胞體的中部；粗面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)數(shù)量明顯增加；線粒體集中在細(xì)胞的鄰近中間層的一端，少數(shù)分散在細(xì)胞其他部位。在相鄰的內(nèi)釉細(xì)胞之間，有一特化的附著結(jié)構(gòu)，即一種細(xì)胞連接復(fù)合體（junctionalcomplex）在細(xì)胞的近中和遠(yuǎn)中包繞細(xì)胞。含有肌動(dòng)蛋白的細(xì)絲由連接復(fù)合體進(jìn)入細(xì)胞的胞漿中，在近中和遠(yuǎn)中形成終棒（terminalweb）。這種細(xì)胞連接復(fù)合體在釉質(zhì)形成中起重要作用。這時(shí)為釉質(zhì)的形成作好了準(zhǔn)備。內(nèi)釉上皮與外釉上皮相連處，稱頸環(huán)（cervicalloop）。在頸環(huán)處柱狀的內(nèi)釉上皮細(xì)胞向立方狀外釉上皮細(xì)胞移行，在近內(nèi)釉上皮細(xì)胞側(cè)有無(wú)細(xì)胞區(qū)，內(nèi)有少量膠原原纖維，最終在該處形成牙本質(zhì)。頸環(huán)在上皮根鞘的發(fā)生中起重要作用。3．

星網(wǎng)狀層位于內(nèi)外釉上皮之間。細(xì)胞為星形，有長(zhǎng)的突起，細(xì)胞之間以橋粒相互連接成網(wǎng)狀，故稱星網(wǎng)狀層。星形細(xì)胞含有通常具有的細(xì)胞器，但數(shù)量稀少，并以橋粒與外釉細(xì)胞核中間層細(xì)胞相連接。在鐘狀期，成釉器中央的細(xì)胞持續(xù)合成氨基葡萄糖（glycosaminoglycans）并分泌到上皮細(xì)胞間的細(xì)胞外空間。由于該糖為親水的，而將水帶到成釉器中，使細(xì)胞外間隙增大。隨著細(xì)胞間液體增加，體積增大，占成釉器體積的大部。細(xì)胞間充滿富有蛋白的黏液樣液體，對(duì)內(nèi)釉上皮細(xì)胞有營(yíng)養(yǎng)核緩沖作用，以保護(hù)成釉器免受傷害。當(dāng)釉質(zhì)形成時(shí)，該層細(xì)胞萎縮，外釉細(xì)胞層與成釉細(xì)胞之間距離縮短，便于牙囊中的毛細(xì)血管輸送營(yíng)養(yǎng)。4．

中間層（stratumintermedium）在內(nèi)釉上皮核星網(wǎng)狀層之間由2~3層扁平細(xì)胞，細(xì)胞核卵圓或扁平狀，稱為中間層。在鐘狀期早期，細(xì)胞核居中，高爾基復(fù)合體、粗面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)、線粒體核其他細(xì)胞器數(shù)量不多。到晚期，細(xì)胞間隙增大充滿微絨毛，上述細(xì)胞器增多，酸性粘多糖及糖原沉積。該層細(xì)胞具有高的堿性磷酸酶活性，與釉質(zhì)形成有關(guān)。5．

釉結(jié)（enamelknot）、釉索（enamelcord）和釉龕（enamelniche）在帽狀期和鐘狀期牙胚可出現(xiàn)一些暫時(shí)性的結(jié)構(gòu)如釉結(jié)、釉索和釉龕。這些結(jié)構(gòu)不是每個(gè)牙胚必須存在的或同時(shí)出現(xiàn)的。釉結(jié)是在牙胚中央，內(nèi)釉上皮局部的增厚，它在牙形態(tài)發(fā)生中有重要作用，可能是調(diào)節(jié)細(xì)胞分化和牙形態(tài)發(fā)生的信號(hào)中心。許多與胚胎發(fā)育相關(guān)的基因在釉結(jié)中都有表達(dá)，從而使釉結(jié)成為調(diào)節(jié)牙早期形態(tài)發(fā)生的重要結(jié)構(gòu)，如BMP-2、4、6、7，TGFβ-1、2、3，F(xiàn)gf-4、Msx、Shh等。其中BMPs有多種作用，BMP-2和BMP-7在釉結(jié)中的表達(dá)限于非增殖細(xì)胞，并早于Fgf-4的表達(dá)。BMP-2、4通過(guò)刺激homeobox轉(zhuǎn)錄因子來(lái)調(diào)節(jié)牙的早期發(fā)育。BMP-4在釉結(jié)的表達(dá)較晚，BMP-6調(diào)節(jié)上皮-間充質(zhì)的相互作用。Shh在釉結(jié)的表達(dá)可能與釉結(jié)細(xì)胞的凋亡有關(guān)，并通過(guò)調(diào)控Fgf-4的表達(dá)來(lái)調(diào)節(jié)細(xì)胞增殖和參與牙冠形態(tài)發(fā)生。釉索是由釉結(jié)向外釉上皮走行的一條細(xì)胞條索，似乎將成釉器一分為二。這兩種結(jié)構(gòu)的功能尚不清楚。在牙冠形態(tài)發(fā)生時(shí)，這兩種結(jié)構(gòu)可能參與決定牙尖的早期位置。釉龕是由于片狀的牙板向內(nèi)凹陷形成腔隙，其內(nèi)充滿結(jié)締組織。在組織切片上，表現(xiàn)出有兩個(gè)上皮條索與口腔上皮相連。二、牙乳頭牙乳頭細(xì)胞為未分化間充質(zhì)細(xì)胞，有少量微細(xì)的膠原纖維分散在細(xì)胞外間隙。在鐘狀期，被成釉器凹陷部包圍的外胚間充質(zhì)細(xì)胞更多，并出現(xiàn)細(xì)胞的分化。在內(nèi)釉上皮的誘導(dǎo)下，牙乳頭外層細(xì)胞分化為高柱狀的成牙本質(zhì)細(xì)胞（odontoblast）。這些細(xì)胞在切緣或牙尖部為柱狀，在牙頸部細(xì)胞尚未分化成熟，為立方狀。牙乳頭在牙發(fā)育中有重要作用?，F(xiàn)已證明，牙乳頭是決定牙形狀的重要因素。例如，將切牙的成釉器與磨牙的牙乳頭重新組合，結(jié)果形成磨牙；與此相反，切牙的牙乳頭與磨牙成釉器重新組合，結(jié)果形成切牙。牙乳頭還可以誘導(dǎo)非牙源性的口腔上皮形成成釉器。三、

牙

囊在成釉器的外周，外胚間充質(zhì)組織呈環(huán)狀排列，更多的膠原纖維充滿在牙囊成纖維細(xì)胞之間，并環(huán)繞著成釉器和牙乳頭底部。牙囊中含有豐富的血管，以保證組織形成所需的營(yíng)養(yǎng)。在乳牙胚形成后，在牙胚舌側(cè)，從牙板游離緣下端形成新的牙蕾，并進(jìn)行著上述相同的發(fā)育過(guò)程，形成相應(yīng)的恒牙胚。所有乳牙除第二恒磨牙外，達(dá)到著一發(fā)育期越需要10周。恒牙胚的形態(tài)發(fā)生需2~4周才能完成。所有恒牙的牙蕾在胚胎第4個(gè)月形成。在乳磨牙牙胚形成之后，牙板的遠(yuǎn)中端繼續(xù)向遠(yuǎn)中生長(zhǎng)，牙板后方的游離端向遠(yuǎn)中生長(zhǎng)形成第一磨牙的成釉器。牙板向遠(yuǎn)中增長(zhǎng)延長(zhǎng)，與上下頜弓的長(zhǎng)度相協(xié)調(diào)，并對(duì)下頜升支的發(fā)育和上頜結(jié)節(jié)處的恒牙胚的發(fā)生起重要作用。第一恒磨牙的牙胚是在胚胎的第4個(gè)月性策劃能夠；第二恒磨牙的牙胚在出生后一年形成；第三恒磨牙牙胚的形成是在4~5歲。牙胚的活動(dòng)期從胚胎發(fā)育的第6周開(kāi)始，持續(xù)到出生后第4年，整個(gè)活動(dòng)期約5年的時(shí)間。

四、牙板的結(jié)局在帽狀期時(shí)牙板與成釉器有廣泛的聯(lián)系，到鐘狀期末牙板被間充質(zhì)侵入而斷裂，并逐漸退化和消失，成釉器與口腔上皮失去聯(lián)系。有時(shí)殘留的牙板上皮，以上皮島或上皮團(tuán)的形式存在于頜骨或牙齦中。由于這些上皮細(xì)胞團(tuán)類似于腺體，又稱Serre上皮剩余。嬰兒出生后不久，偶見(jiàn)牙齦上出現(xiàn)針頭大小的白色突起，即為上皮珠，俗稱馬牙，可自行脫落。在某些情況下，殘留的牙板上皮，可成為牙源性上皮性腫瘤或囊腫的起源。第二節(jié)

牙體組織的形成牙硬組織的形成從生長(zhǎng)中心開(kāi)始。前牙的生長(zhǎng)中心位于切緣和舌側(cè)隆突的基底膜上，磨牙的生長(zhǎng)中心位于牙尖處。釉質(zhì)和牙本質(zhì)形成過(guò)程中有嚴(yán)格的規(guī)律性和節(jié)拍性，交叉進(jìn)行。成牙本質(zhì)細(xì)胞先形成一層牙本質(zhì)并向牙髓中央后退，緊接著成釉細(xì)胞分泌一層釉質(zhì)并向外周后退，如此交叉進(jìn)行，層層沉積，直達(dá)到牙冠的厚度。

一、牙本質(zhì)的形成在鐘狀期的晚期，牙本質(zhì)首先在鄰近內(nèi)釉上皮內(nèi)凹面（切緣和牙尖部位）的牙乳頭中形成，然后沿著牙尖的斜面向牙頸部擴(kuò)展，直至整個(gè)牙冠部牙本質(zhì)完全形成。在多尖牙中，牙本質(zhì)獨(dú)立地在牙尖部呈圓錐狀一層一層有節(jié)律的沉積，最后互相融合，形成后牙冠部牙本質(zhì)。牙本質(zhì)的形成是由成牙本質(zhì)細(xì)胞完成的。在牙本質(zhì)形成前，牙乳頭細(xì)胞和內(nèi)釉上皮之間有一層無(wú)細(xì)胞區(qū)。這時(shí)的牙乳頭細(xì)胞屬于未分化間充質(zhì)細(xì)胞，細(xì)胞體積小，核居中，胞漿含有少量細(xì)胞器，分散在含有少量細(xì)的膠原纖維的基質(zhì)中。當(dāng)成釉細(xì)胞分化成熟后，對(duì)牙乳頭發(fā)生誘導(dǎo)作用。鄰近無(wú)細(xì)胞區(qū)的未分化間充質(zhì)細(xì)胞迅速增大，先分化為前成牙本質(zhì)細(xì)胞（preodontoblast），然后分化為成牙本質(zhì)細(xì)胞。隨著成牙本質(zhì)細(xì)胞的分化和增大，無(wú)細(xì)胞區(qū)逐漸消失。成牙本質(zhì)細(xì)胞的組織學(xué)變化反映了細(xì)胞的功能。在鏡下可見(jiàn)成牙本質(zhì)細(xì)胞呈兩種功能狀態(tài)，即分泌型成牙本質(zhì)細(xì)胞（secretoryodontoblast）和靜止型成牙本質(zhì)細(xì)胞(restingodontoblast)及兩者間的過(guò)渡型細(xì)胞。分泌型細(xì)胞是一大的和豐滿的細(xì)胞，胞核位于細(xì)胞基底，細(xì)胞頂部細(xì)胞器增多，粗面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)形成大的池，有發(fā)達(dá)的高爾基復(fù)合體、核糖體和分泌顆粒。這時(shí)細(xì)胞已具備合成蛋白質(zhì)的功能。此外在這些細(xì)胞之間，還形成廣泛的連接復(fù)合體和間隙連接。在成牙本質(zhì)細(xì)胞遠(yuǎn)端，連接復(fù)合體有三種連接方式，即橋粒樣連接、中間連接和緊密連接。由細(xì)胞骨架構(gòu)成的終棒與連接復(fù)合體一起包繞細(xì)胞的周圍，把相鄰細(xì)胞連在一起。這一結(jié)構(gòu)有控制細(xì)胞外物質(zhì)如鈣磷離子進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)的作用。細(xì)胞胞膜有堿性磷酸酶活性，可能與無(wú)機(jī)離子及其他物質(zhì)運(yùn)輸?shù)郊?xì)胞內(nèi)有關(guān)。靜止型細(xì)胞為一小的扁平細(xì)胞，胞漿少，無(wú)高爾基器。胞核位于細(xì)胞頂端，形成一核下區(qū)，該處胞漿中的細(xì)胞器減少呈簇狀，而核上區(qū)缺少細(xì)胞器和分泌顆粒，但有大的含脂類的泡和微管及微絲。靜止型細(xì)胞在適當(dāng)?shù)拇碳は?，可轉(zhuǎn)變?yōu)榉置谛图?xì)胞。成牙本質(zhì)細(xì)胞分化之后，開(kāi)始形成牙本質(zhì)的有機(jī)基質(zhì)。由成牙本質(zhì)細(xì)胞合成I型膠原分泌到牙乳頭的基質(zhì)終。最先分泌到細(xì)胞外的膠原纖維比較粗大（直徑在0.1~0.2μm），分布在基底膜下的基質(zhì)中，纖維與基底膜垂直。這些大的纖維與基質(zhì)共同形成最早的牙本質(zhì)基質(zhì)即罩牙本質(zhì)（mantledentin）。由于成牙本質(zhì)細(xì)胞體積增大，細(xì)胞外間隙消失，細(xì)胞向基底膜一側(cè)伸出粗短的突起，同時(shí)細(xì)胞體向牙髓中央移動(dòng)，在其后留下胞漿突埋在基質(zhì)中，形成成牙本質(zhì)細(xì)胞突起。偶爾由的突起能伸入基底膜中，形成釉梭。除I型膠原外，成牙本質(zhì)細(xì)胞還分泌非膠原蛋白（non-collagenousprotein,NSPs）。牙本質(zhì)基質(zhì)中非膠原蛋白有牙本質(zhì)磷蛋白（dentinphosphoprotein，DPP）、牙本質(zhì)涎蛋白（dentinsialoprotein，DSP）、牙本質(zhì)涎磷蛋白（dentinsialophosphoproteins,DSPP）、牙本質(zhì)基質(zhì)蛋白（DMP1）、骨涎蛋白（bonesialoprotein,BSP）、骨橋蛋白(osteoprotein,OPN)、骨鈣素（osteocalcin，OCN）和其他一些生長(zhǎng)因子及金屬蛋白酶等。其中DPP、DSP和DSPP屬于為牙本質(zhì)特異性蛋白，而DMP1、BSP、OPN、OCN為礦化組織特異性蛋白，它們?cè)谡T導(dǎo)細(xì)胞分化及促進(jìn)牙本質(zhì)礦化中起重要作用。DMP1在生理情況下，有結(jié)合鈣離子的功能，使牙本質(zhì)基質(zhì)中的羥基磷灰石成核，晶體擴(kuò)大和融合進(jìn)而促使牙本質(zhì)礦化。在成牙本質(zhì)細(xì)胞突起形成的同時(shí)，細(xì)胞漿中出現(xiàn)一些膜包被的小泡，稱為基質(zhì)小泡（matrixvesicle），并分泌到大的膠原纖維之間。在細(xì)胞外小泡中磷灰石以單個(gè)晶體形式存在，以后晶體長(zhǎng)大，小泡破裂，泡內(nèi)晶體成蔟地分散在突起周圍和牙本質(zhì)基質(zhì)中。晶體繼續(xù)長(zhǎng)大并相互融合，最后形成礦化的牙本質(zhì)。牙本質(zhì)的礦化形態(tài)主要是球形礦化。磷灰石晶體不斷生長(zhǎng)，形成一鈣球。鈣球進(jìn)一步長(zhǎng)大融合形成單個(gè)的鈣化團(tuán)。這種礦化形態(tài)多位于罩牙本質(zhì)下方的髓周牙本質(zhì)中。偶爾在該處球形鈣化團(tuán)不能充分融合，而存留一些小的未礦化的基質(zhì)，形成球間牙本質(zhì)。在靜止期的髓周牙本質(zhì)內(nèi)，鈣球體積減小，在礦化的前方呈現(xiàn)線形礦化區(qū)。一般鈣球大小取決與牙本質(zhì)沉積的速度。鈣球越大反映牙本質(zhì)形成越快。在牙本質(zhì)形成中，礦物質(zhì)沉積晚于牙本質(zhì)有機(jī)基質(zhì)的形成，因此在成牙本質(zhì)細(xì)胞層于礦化的牙本質(zhì)之間總有一層有機(jī)基質(zhì)，稱為前期牙本質(zhì)(predentin)。罩牙本質(zhì)一旦形成，牙本質(zhì)以微小的差別繼續(xù)形成原發(fā)性生理性牙本質(zhì)即髓周牙本質(zhì)。這種差別是，罩牙本質(zhì)的有機(jī)基質(zhì)是由成牙本質(zhì)細(xì)胞形成的，基質(zhì)的膠原纖維粗大，而髓周牙本質(zhì)基質(zhì)的膠原纖維比較少，互相交織并與小管垂直。成牙本質(zhì)細(xì)胞不再生產(chǎn)基質(zhì)小泡，牙本質(zhì)基質(zhì)是以各種晶核化過(guò)程進(jìn)行礦化。另外成牙本質(zhì)細(xì)胞向有機(jī)基質(zhì)分泌脂類、磷蛋白、磷脂和γ-羥基谷氨酸蛋白。其中磷蛋白僅在髓周牙本質(zhì)中存在，與礦化相關(guān)。髓周牙本質(zhì)不斷地在罩牙本質(zhì)表面沉積，構(gòu)成牙體的大部分。在牙冠發(fā)育和牙萌出期間，牙本質(zhì)每天沉積約4μm。當(dāng)牙萌出后，牙本質(zhì)的沉積減少到每天0.5μm。每天新形成的牙本質(zhì)基質(zhì)與先前形成的基質(zhì)之間，在顯微鏡下可見(jiàn)明顯的線，稱生長(zhǎng)線。這是基質(zhì)形成變慢或休止繼而使礦化發(fā)生改變所留下的痕跡。牙根部牙本質(zhì)的形成與冠部牙本質(zhì)相似，它開(kāi)始于赫特威希（Hertwing）上皮根鞘，其發(fā)育過(guò)程后述。

二、釉質(zhì)的形成釉質(zhì)形成（amelogenesis）包括兩階段：即細(xì)胞分泌有機(jī)基質(zhì)，并立即部分礦化，這一階段完成后，釉質(zhì)進(jìn)一步礦化，與此同時(shí)大部分有機(jī)基質(zhì)和水被吸收。當(dāng)牙本質(zhì)形成后，內(nèi)釉上皮細(xì)胞分化有分泌功能的成釉細(xì)胞，并開(kāi)始分泌釉質(zhì)基質(zhì)。釉質(zhì)基質(zhì)與其他硬組織基質(zhì)不同，釉質(zhì)基質(zhì)不僅有有機(jī)成分，而且有無(wú)機(jī)成分。早期形成的釉質(zhì)基質(zhì)可稱為發(fā)育中的釉質(zhì)。發(fā)育中的釉質(zhì)幾乎全由蛋白質(zhì)組成，可分為釉原蛋白（amelogenin）和非釉原蛋白兩類。其中釉原蛋白占釉質(zhì)蛋白的80％～90％。釉原蛋白使最早發(fā)現(xiàn)的釉基質(zhì)特異性蛋白，其基因在X和Y染色體上都有定位，但在大多數(shù)物種中釉原蛋白基因位于X染色體上。人釉原蛋白的分子量約為20kD，蛋白分子的N末端序列由45個(gè)氨基酸殘基組成，具有疏水性，命名為T(mén)RAP（富含酪氨酸蛋白），該結(jié)構(gòu)有重要的功能意義。釉原蛋白富含脯氨酸、亮氨酸、組氨酸和谷氨酸。釉原蛋白的重要特點(diǎn)使它通過(guò)自我凝集作用形成20nm大小的納米球結(jié)構(gòu)，這種結(jié)構(gòu)見(jiàn)于分泌期的釉基質(zhì)中。釉原蛋白分泌到釉基質(zhì)中，很快被降解為分子量20～25kD大小的釉原蛋白復(fù)合物。這些蛋白對(duì)晶體的生長(zhǎng)和構(gòu)成起重要作用：晶體生長(zhǎng)產(chǎn)生的壓力將晶體間的釉原蛋白擠壓出并被成釉細(xì)胞吸收。有些沒(méi)被移除的蛋白可被成釉細(xì)胞分泌的蛋白酶降解為小分子的產(chǎn)物，這些低分子量的降解物易從生長(zhǎng)的晶體間移除，從而調(diào)節(jié)釉質(zhì)的形成和礦化。非釉原蛋白僅占釉質(zhì)蛋白的10％，包括：enamelin、成釉蛋白（ameloblastin）和釉叢蛋白（tuftlin）。它們主要分布在釉牙本質(zhì)界、未成熟的釉柱和釉柱間及未礦化的柱鞘中。非釉原蛋白可能在起始釉基質(zhì)礦化起作用。除此之外，釉基質(zhì)中還有白蛋白和其他的血清蛋白，絲氨酸蛋白水解酶，Ca2＋依賴蛋白水解酶等。釉質(zhì)蛋白首先在細(xì)胞的粗面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)合成，在高爾基復(fù)合體濃縮和包裝成膜包被的分泌顆粒。這些顆粒移動(dòng)到細(xì)胞的遠(yuǎn)端，顆粒中的成分釋放到新形成的罩牙本質(zhì)表面。磷灰石晶體無(wú)規(guī)律地分散在這一層基質(zhì)中，成為釉質(zhì)中最內(nèi)一層無(wú)釉柱結(jié)構(gòu)的釉質(zhì)，厚約8μm。該層釉質(zhì)形成后，成釉細(xì)胞開(kāi)始離開(kāi)牙本質(zhì)表面，在靠近釉牙本質(zhì)界的一端，形成一短的圓錐狀突起，稱為成釉細(xì)胞突（odontoblasticprocess），即托姆斯突（Tomesprocesses）。突起與細(xì)胞體之間有終棒（terminalweb）和連接復(fù)合體。突起中含有初級(jí)分泌顆粒和小泡，而細(xì)胞體仍含有豐富的合成蛋白的細(xì)胞器（圖7-11a）。新分泌的釉質(zhì)基質(zhì)，以有機(jī)成分為主，礦物鹽僅占礦化總量的30%。在Tomes突中有兩個(gè)分泌釉質(zhì)蛋白的部位：1是鄰近突起的近中，緊靠連接復(fù)合體并環(huán)繞細(xì)胞周圍的區(qū)域。這一部位與相鄰的細(xì)胞一起形成釉質(zhì)基質(zhì)的壁，并圍成一凹陷，Tmoes突位于其中，形成釉柱的頭部，而壁形成釉柱間的釉質(zhì)；2是在突起的表面。兩個(gè)部位所形成的釉質(zhì)成分是相同的，但結(jié)晶的排列方向不同。每根釉柱由4個(gè)成釉細(xì)胞參與形成，一個(gè)成釉細(xì)胞形成釉柱的的頭部，三個(gè)相鄰的細(xì)胞形成頸部和尾部，使釉柱呈乒乓球拍狀。成釉細(xì)胞與其所形成的釉柱成一角度，每個(gè)細(xì)胞的突起伸入到新形成的釉質(zhì)中，在光鏡下成釉細(xì)胞和釉質(zhì)表面交界處呈鋸齒狀，托姆斯突位于這些凹陷中。當(dāng)釉質(zhì)形成后，基質(zhì)很快礦化。小的磷灰石晶體，其直徑和長(zhǎng)度迅速增加。新形成的釉質(zhì)中，磷灰石晶體短，細(xì)小如針形，而且稀少。在成熟的釉質(zhì)中，晶體體積增大，呈板條狀，數(shù)量增多。釉質(zhì)的礦化方式是，一方面礦物質(zhì)沉積到基質(zhì)中，同時(shí)水和蛋白質(zhì)從釉質(zhì)中被吸收，如此反復(fù)交替，使釉質(zhì)最后達(dá)到96%的礦化程度。在釉質(zhì)形成到應(yīng)有的厚度，釉質(zhì)進(jìn)一步礦化：首先，釉質(zhì)基質(zhì)形成后立即達(dá)到部分礦化，礦化程度達(dá)30%，但在近釉牙本質(zhì)界的最內(nèi)層，礦化程度高；然后礦化由釉質(zhì)表面開(kāi)始，很快向深層擴(kuò)散，直到最內(nèi)層；再由最內(nèi)層向表層礦化，但這一過(guò)程較慢。外層釉質(zhì)很快礦化，并成為釉質(zhì)中礦化程度最高的部位。因此從釉質(zhì)的表層到深層，其礦化程度逐漸減低。釉質(zhì)礦化是由成釉細(xì)胞調(diào)控的。成釉細(xì)胞在鄰近釉質(zhì)一側(cè)的細(xì)胞膜形成皺褶，該結(jié)構(gòu)可使無(wú)機(jī)離子滲出。而細(xì)胞膜呈平滑面結(jié)構(gòu)時(shí)，可吸收蛋白和水分。這種功能是與成釉細(xì)胞間的遠(yuǎn)中和近中連接區(qū)的功能相關(guān)。一般有皺褶面的成釉細(xì)胞的近中（鄰近細(xì)胞核的一側(cè)）具有可滲透的連接區(qū)，而在細(xì)胞的遠(yuǎn)中（鄰近釉質(zhì)基質(zhì)一側(cè)）有緊密連接區(qū)。與此相反，具有平滑面的成釉細(xì)胞其近中是緊密連接區(qū)，而位于釉質(zhì)基質(zhì)一側(cè)的連接區(qū)是可滲透的。無(wú)機(jī)鹽只能通過(guò)有皺褶面的成釉細(xì)胞。相反一些大分子從發(fā)育的釉質(zhì)中被吸收，必須通過(guò)平滑面的成釉細(xì)胞遠(yuǎn)中連接區(qū)。蛋白質(zhì)的降解產(chǎn)物也可以從成釉細(xì)胞的皺褶處吸收。上述過(guò)程貫穿釉質(zhì)形成的全過(guò)程，使釉質(zhì)成為身體中礦化程度最高的組織。在釉質(zhì)發(fā)育過(guò)程中，隨著釉質(zhì)基質(zhì)不斷沉積，牙冠的體積也在增大。釉質(zhì)在牙尖部和牙頸部不斷地形成，使牙冠的高度和長(zhǎng)度增加。在后牙，牙尖之間的內(nèi)釉上皮細(xì)胞分裂增殖，使牙尖間的距離增加，牙冠的體積增大。從牙本質(zhì)形成開(kāi)始，到釉質(zhì)完全形成，牙冠體積增大了約4倍。在釉質(zhì)形成整個(gè)厚度后，成釉細(xì)胞變短，細(xì)胞器的數(shù)量減少，多余的細(xì)胞器被細(xì)胞中的自噬小泡和溶酶體吞噬和降解。剩余的細(xì)胞器移動(dòng)到胞漿近釉質(zhì)基質(zhì)的部分。釉質(zhì)形成后，成釉細(xì)胞在釉質(zhì)表面分泌一層無(wú)結(jié)構(gòu)的有機(jī)物覆蓋在牙冠表面上，成為釉小皮。細(xì)胞通過(guò)半橋粒與釉小皮連接。釉質(zhì)發(fā)育完成后，成釉細(xì)胞、中間層細(xì)胞和星網(wǎng)狀層與外釉上皮細(xì)胞結(jié)合，形成一層鱗狀上皮覆蓋在釉小皮上，稱為縮余釉上皮（reduceddentalepithelium）。當(dāng)牙萌出到口腔中，縮余釉上皮在牙頸部形成牙齦的結(jié)合上皮。三、牙髓的形成牙乳頭是產(chǎn)生牙髓的原始組織，當(dāng)牙乳頭周圍有牙本質(zhì)形成時(shí)才稱作牙髓。牙乳頭除底部與牙囊相接外，四周被形成的牙本質(zhì)所覆蓋。牙乳頭的未分化間充質(zhì)細(xì)胞分化為星形纖維細(xì)胞即牙髓細(xì)胞。隨著牙本質(zhì)不斷地形成，成牙本質(zhì)細(xì)胞向中心移動(dòng)，牙乳頭的體積逐漸減少，等到原發(fā)性牙本質(zhì)完全形成，余留在髓腔內(nèi)的多血管的結(jié)締組織，即為牙髓。這時(shí)，有少數(shù)較大的有髓神經(jīng)分支進(jìn)入牙髓，交感神經(jīng)也隨同血管進(jìn)入牙髓。四、牙根的形成當(dāng)牙冠發(fā)育即將完成時(shí)，牙根開(kāi)始發(fā)育。內(nèi)釉和外釉上皮細(xì)胞在頸環(huán)處增生，向未來(lái)的根尖孔方向生長(zhǎng)，而星網(wǎng)狀層和中間層細(xì)胞并部出現(xiàn)在上述增生的上皮中。這些增生的上皮呈雙層，稱為上皮根鞘（Hertwing’sepithelialrootsheath）。上皮根鞘的內(nèi)側(cè)面包圍著牙乳頭細(xì)胞，上皮根鞘的外面被牙囊細(xì)胞包繞。被上皮根鞘包進(jìn)的牙乳頭細(xì)胞也向根尖增生，其外層細(xì)胞與上皮細(xì)胞基底膜接觸，分化出成牙本質(zhì)細(xì)胞，進(jìn)而形成根部牙本質(zhì)。上皮根鞘繼續(xù)生長(zhǎng)，離開(kāi)牙冠向牙髓方向成45°彎曲，形成一盤(pán)狀結(jié)構(gòu)。彎曲的這一部分上皮稱為上皮隔。上皮隔圍成一個(gè)向牙髓開(kāi)放的孔，這是未來(lái)的根尖孔。這時(shí)形成的牙根為單根。牙根的長(zhǎng)度、彎曲度、厚度和牙根的數(shù)量，都是由上皮隔河鄰近的外胚間葉細(xì)胞所決定的。多根牙的形成，在根分叉區(qū)形成前，與單根牙相似。在多根形成時(shí)，首先在上皮隔上長(zhǎng)出兩個(gè)或三個(gè)舌性突起，這些突起增生伸長(zhǎng)，與對(duì)側(cè)突起相連，這時(shí)上皮隔圍成的單一孔，被分隔為兩個(gè)或三個(gè)孔，將來(lái)就形成雙根或三根。每個(gè)根以相同的速度生長(zhǎng)，其發(fā)育過(guò)程與單根牙相同。在牙根發(fā)育過(guò)程中，上皮隔的位置保持不變，生長(zhǎng)的牙根與上皮隔形成一定的角度，隨著牙根的伸長(zhǎng)，牙胚向口腔方向移動(dòng)，并為牙根的繼續(xù)生長(zhǎng)提供了空隙。在牙根發(fā)育后期，上皮隔開(kāi)口縮小，根尖孔寬度也隨之縮小。隨后根尖牙本質(zhì)和牙骨質(zhì)沉積，形成狹小的根尖孔。上皮根鞘對(duì)于牙根的正常發(fā)育是很重要的，例如上皮根鞘的連續(xù)性受到破壞，或在根分叉處上皮隔的舌側(cè)突起融合不全，則不能誘導(dǎo)分化出成牙本質(zhì)細(xì)胞，而引起該處牙本質(zhì)缺損，牙髓和牙周膜直接通連，這時(shí)形成側(cè)支根管。另一方面，如果上皮根鞘上皮在規(guī)定時(shí)間沒(méi)有發(fā)生斷裂，仍附著在根部牙本質(zhì)的表面，則牙囊的間充質(zhì)細(xì)胞不能與該處牙本質(zhì)接觸，也就不能分化出成牙骨質(zhì)細(xì)胞形成牙骨質(zhì)。這樣在牙根表面特別在牙頸部，牙本質(zhì)暴露，引起牙頸部過(guò)敏。五、牙周組織的形成牙周組織，包括牙骨質(zhì)、牙周膜和牙槽骨，均由牙囊發(fā)育而來(lái)。隨著牙根的發(fā)育，牙周組織也隨之發(fā)生。（一）牙骨質(zhì)的形成

當(dāng)根部牙本質(zhì)形成時(shí)，包繞牙根的上皮根鞘斷裂形成網(wǎng)狀，這時(shí)牙囊細(xì)胞穿過(guò)根鞘上皮，進(jìn)入新形成的牙根牙本質(zhì)表面，并分化為成牙骨質(zhì)細(xì)胞，在牙根表面和牙周膜纖維的周圍分泌有機(jī)基質(zhì)，將牙周膜纖維埋在有機(jī)基質(zhì)中，這時(shí)形成的牙骨質(zhì)又稱原發(fā)性牙骨質(zhì)或稱無(wú)細(xì)胞牙骨質(zhì)。而剩余的上皮細(xì)胞進(jìn)一步離開(kāi)牙根表面，并保留在發(fā)育的牙周膜中，這就是牙周上皮剩余，也叫馬拉瑟上皮剩余（Malassezepithelialrest）。牙骨質(zhì)基質(zhì)礦化方式與牙本質(zhì)相似，磷灰石晶體通過(guò)基質(zhì)小泡擴(kuò)散使膠原纖維礦化。這種新形成的牙骨質(zhì)是無(wú)細(xì)胞的，發(fā)育比較慢，覆蓋在牙根冠方2/3處。在牙萌出到咬合平面后，在牙根尖區(qū)和后牙根分叉區(qū)成牙骨質(zhì)細(xì)胞形成細(xì)胞牙骨質(zhì)，牙骨質(zhì)形成快，但礦化差，表面有一層未礦化的牙骨質(zhì)即類牙骨質(zhì)，成牙骨質(zhì)細(xì)胞被埋在基質(zhì)中，這時(shí)形成的牙骨質(zhì)稱為繼發(fā)性牙骨質(zhì)。繼發(fā)性牙骨質(zhì)往往是有細(xì)胞牙骨質(zhì)，其有機(jī)基質(zhì)含有大量膠原纖維，它們來(lái)自牙周膜纖維，呈斜形排列進(jìn)入牙骨質(zhì)；部分膠原還來(lái)自成牙骨質(zhì)細(xì)胞所形成的纖維，與牙根表面平行排列。兩種纖維互相交織成網(wǎng)格狀。在正常情況下牙骨質(zhì)厚度隨年齡而增加。（二）牙周膜的發(fā)育

當(dāng)牙根形成時(shí)，首先出現(xiàn)一些細(xì)的纖維束形成牙周膜。這時(shí)牙囊細(xì)胞增生活躍，在鄰近根部的牙骨質(zhì)合牙槽窩內(nèi)壁，分別分化出成牙骨質(zhì)細(xì)胞和成骨細(xì)胞，進(jìn)而形成牙骨質(zhì)和固有牙槽骨。而大量位于中央的細(xì)胞，則分化為成纖維細(xì)胞，它們產(chǎn)生膠原纖維，部分被埋在牙骨質(zhì)和牙槽骨中，形成穿通纖維。在萌出前，由于牙槽嵴位于牙骨質(zhì)釉質(zhì)連接處的上方，所有發(fā)育的牙周膜纖維束向牙冠方向斜行排列。隨著牙萌出和移動(dòng)，牙骨質(zhì)釉質(zhì)界與牙槽嵴處于同一水平。位于牙齦纖維下方的斜纖維束變?yōu)樗脚帕?。?dāng)牙萌出到功能位時(shí)牙槽嵴位于牙骨質(zhì)釉質(zhì)界下方，水平纖維又成為斜行排列，形成牙槽嵴纖維。這時(shí)牙周膜細(xì)胞增生形成致密主纖維束，并不斷地改建成功能性排列。牙周膜在發(fā)育期和牙的整個(gè)生活期間，均不斷地更新和改建，這時(shí)萌出的或有功能的牙都有支持作用。牙周組織中結(jié)合上皮的形成是在牙尖進(jìn)入口腔后開(kāi)始的。這是口腔上皮向根方移動(dòng)到縮余釉上皮之上，牙齦上皮通過(guò)成釉細(xì)胞及其半橋粒和鄰近釉質(zhì)表面的基底板附著在釉質(zhì)表面上，形成結(jié)合上皮?？s余釉上皮的外層細(xì)胞具有增殖能力，轉(zhuǎn)變未結(jié)合上皮的基底細(xì)胞。一般縮余釉上皮轉(zhuǎn)變未結(jié)合上皮是在牙萌出后3～4年才完成。（三）牙槽骨的形成

當(dāng)牙周膜形成時(shí)，在骨隱窩的壁上和發(fā)育的牙周膜纖維束周圍分化出成骨細(xì)胞，形成新骨。新骨的沉積逐漸地使骨壁與牙之間的間隙減少，牙周膜的面積也在減少。牙周支持組織形成后，在其改建過(guò)程中要不斷地補(bǔ)充新的成牙骨質(zhì)細(xì)胞、成骨細(xì)胞和牙周膜成纖維細(xì)胞?，F(xiàn)已表明，來(lái)自骨髓的細(xì)胞通