1、承前啟后：新藥研發(fā)展望歲末年初，在經歷了連續(xù)的裁減人員、關閉研發(fā)機構之后，全球大型制藥公司開始逐步加強內部整合力度，重新回到自己擅長的領域，或者寄希望于新的研發(fā)模式以及新的治療領域。美國商業(yè)銀行Morgan Joseph TriArtisan高級副總裁和高級生物技術分析師Raghuram Selvaraju說：“我認為，在過去幾年的金融危機中，制藥行業(yè)通過兼并收購已完成行業(yè)整合。人們現(xiàn)在已開始把目光集中在藥物開發(fā)的可行性項目上了。”新藥研發(fā)還在繼續(xù)：從競爭日趨激烈的丙型肝炎領域新藥頻現(xiàn)，到個體化癌癥治療時代的到來；從長效/速效糖尿病藥物的開發(fā)，到罕見病藥物越來越受到重視；從傳統(tǒng)的熱門領域高脂血

2、癥藥物的激烈競爭到呼吸系統(tǒng)新型藥物的推出，每一個領域都不缺乏孜孜以求的追逐者。本文將分別對上述領域的藥物研發(fā)進行預測和展望，以觀察新藥研發(fā)的動向與趨勢。丙型肝炎藥物：從蛋白酶到核苷聚合酶世界衛(wèi)生組織（WHO）稱，全球丙型肝炎病毒（HCV）攜帶者達1.7億人，此病導致每年約有35萬人死亡。不過，丙型肝炎（HC）新藥研發(fā)已經進入快車道。2011年，Vertex/強生的蛋白酶抑制劑Incivek(特拉匹韋)相繼在美國和歐盟獲得批準上市后，在短短9個月內即獲得“重磅炸彈”級地位（默沙東公司的Victrelis波普瑞韋是2011年獲批準的另一種蛋白酶抑制劑）。不過，Incivek的銷量并非遙不可及，未來

3、34年上市的同類新藥有望超越Incivek，其他更被看好的蛋白酶抑制劑，如Medivir公司/強生已進入期臨床試驗的simeprevir，湯森路透社預測其銷量到2016年將會達到13億美元，不過同樣有可能被其他新藥超越。多位分析師稱，最有前途的新型口服HC藥物是Pharmasset公司(已被吉利德科學公司收購)的核苷聚合酶(NUC)抑制劑PSI-7977。一項涉及40例患者的早期試驗對PSI-7977在患者不適用干擾素情況下的療效進行測試，結果顯示其治愈率達到100%。Selvaraju 稱：“PSI-7977的丙肝治愈率如此之高，是以往藥物所沒有過的，相比之下，Incivek與干擾素和利巴韋

4、林聯(lián)合應用的臨床治愈率為60%70%?！笨诜﨟C藥物不會有干擾素注射時的流感樣副作用和注射部位反應導致患者依從性降低現(xiàn)象，據專業(yè)的醫(yī)療產業(yè)市場調查公司美國Decision Resources公司報告稱，到2015年，口服HC藥物市場預計達160億美元。另一種核苷聚合酶新藥是Inhibitex公司的INX-189。Inhibitex公司在發(fā)布INX-189早期階段的研究結果之后，其股價增長了一倍。還有Achillion Pharmaceuticals公司和Idenix公司也有正在開發(fā)中的口服、每日1次的HC藥物，不過在未來HC藥物市場的競爭中，他們的中期階段的數據需超越Pharmasset公司的

5、PSI-7977，才能夠在這一市場占有一席之地。羅氏除了從Pharmasset公司許可轉讓來的小分子口服核苷聚合酶抑制劑mericitabine外，還通過收購Anadys Pharmaceuticals獲得了非核苷聚合酶抑制劑setrobuvir，這兩種新藥分別于2007年和2008年獲得美國食品藥品管理局（FDA）的快速通道地位。羅氏對非核苷聚合酶抑制劑充滿了信心，同時也沒有放棄對核苷聚合酶抑制劑的開發(fā)。然而，任何口服HC藥物治愈率都應達到80%以上，否則將沒有人使用因為上市的Incivek和Victrelis已經達到了這一目標。Wolters Kluwer inThought公司的研究主管

6、Ben Weintraub稱：“HC藥物市場是一個競爭激烈的領域。雅培、百時美施貴寶、葛蘭素史克、默沙東和強生等大型制藥公司都有HC新藥項目在開發(fā)?！保ㄒ姳?）表1注：“微型炸彈”(Minibuster)：年銷量超過4億美元；“重磅炸彈”(blockbuster)：年銷量超過10億美元；超級“重磅炸彈”(Superblockbuster)：年銷量過20億美元；N/A：不適用癌癥藥物：個體化治療時代來臨輝瑞的Xalkori（克里唑蒂尼）和羅氏/第一三共制藥的Zelboraf（威羅菲尼）在2011年獲得批準，這兩種藥物搭配診斷產品，可顯著提高癌癥的治療效果。湯森路透社生命科學咨詢部顧問Kiran

7、Meekings稱：“在這個越來越多的癌癥藥物因沒有明顯改善患者整體的結局進而導致治療失敗的時代，癌癥靶向治療藥物絕對是靈丹妙藥這些藥物靶向作用于特定基因，正在對市場起著革命性的改變(至少對于目標人群較小的患者是這樣)。我們不應該再認為癌癥是一種或者幾種疾病，我們需要把它看作是一組不同的獨立群體，其中每一個群體都需要有針對性(靶向)的治療藥物?！痹谝认侔╊I域，Clovis Oncology生物制藥公司正在對化合物CO-101進行開發(fā)。CO-101是治療轉移性胰腺癌的一線藥物。羅氏通過其收購的醫(yī)療診斷公司Ventana Medical Systems，正在開發(fā)CO-101的一種搭配診斷產品。這種

8、生物標記物驅動的臨床試驗戰(zhàn)略可以幫助Clovis Oncology獲得成功，而其他公司的項目因缺乏相應的生物標記物驗證都遭遇了失敗。C0-101是結合脂質的健擇（吉西他濱）衍生物。禮來的健擇可用于治療轉移性胰腺癌。健擇作為單一藥物，中位總生存期不足6個月，常與其他化療藥物聯(lián)合使用。Clovis Oncology公司估計，2/3的胰腺癌患者細胞攝?。ń瘢┯邢?，主要是由于缺乏平衡型核苷轉運蛋白1（hENT1）表達這一轉運蛋白可以促進健擇進入細胞。CO-101的搭配診斷產品就是為了確定hENT1表達水平低的患者，該類患者已被證明使用健擇治療效果較差。長期以來，多因素（即多靶點）異常的癌癥是一個難以

9、解決的問題，不過幾種癌癥新藥的療效可能已不僅僅使癌癥患者的無進展生存期增加幾個月。在血液學領域，Celgene公司的pomalidomide是一種用于Revlimid（來那度胺）和Velcade （硼替佐米） 治療發(fā)生抵抗的多發(fā)性骨髓瘤患者的口服藥物，其期臨床試驗數據將在近期舉辦的美國血液病學會年會中公布。Onyx公司的carfilzomib也用于治療復發(fā)或難治性、多發(fā)性骨髓瘤，已經獲得了FDA快速通道地位。 Medivation/安斯泰來的MDV-3100是一種口服的前列腺癌治療藥物。一項名為AFFIRM的試驗數據顯示，MDV-3100治療組患者的中位總生存期增加了近5個月，因此該藥在201

10、1年11月獲得了FDA快速通道地位。一旦獲得批準，MDV-3100將會成為強生公司的Zytiga（醋酸阿比特龍）的有力競爭者。（見表2）表2高脂血癥藥物：超越CETP抑制劑對于新型降膽固醇藥物膽固醇酯轉運蛋白（CETP）抑制劑，我們可能還將要等待數年。CETP抑制劑的確可減少動脈粥樣硬化的發(fā)生，但同時也會導致心血管事件發(fā)生，但分析家們卻堅定地認為，此類藥物（如默沙東的anacetrapib和羅氏的dalcetrapib）將會取得“重磅炸彈”級地位。雖然首個CETP抑制劑輝瑞的torcetrapib在2006年遭遇夭折，但有人認為，torcetrapib在試驗中發(fā)生的由激素引起的高血壓相關疾病死

11、亡僅是CETP抑制劑的獨立事件。如今，除了默沙東和羅氏外，禮來正在開發(fā)第4個CETP抑制劑evacetrapib。一項小型、短期的期臨床試驗顯示，evacetrapib可升高高密度脂蛋白，并減少低密度脂蛋白。evacetrapib試驗除進行單獨應用外，還與多種他汀類藥物聯(lián)合使用，而到目前為止，小劑量evacetrapib與默沙東和羅氏的同類藥物具有相似的療效。同時，愛爾蘭的Amarin生物制藥公司也擁有領先的治療高脂血癥候選藥物AMR-101。去年11月下旬該公司已向FDA提交了這一新藥的上市申請。AMR-101是一種處方級的-3脂肪酸，用于治療高甘油三酯癥。一項期臨床試驗結果顯示，AMR-1

12、01可明顯降低甘油三酯水平，且沒有顯著引起低密度脂蛋白水平升高。在另一項期臨床試驗中，AMR-101聯(lián)合一種他汀類藥物對兩種或兩種以上血脂異?；颊哌M行測試，結果表明，與安慰劑組相比，治療組達到了從基線的甘油三酯水平百分比變化的主要終點。該藥正在進行的一項“降低高風險患者人群中第1次重大心血管事件”的終點試驗，預計將會對8000例患者測試6年。Kiran Meekings稱：“與同類產品相比，AMR-101可用于目前使用他汀類藥物患者的治療，具有巨大的市場潛力。湯姆森路透社非?？春肁RM-101，預計其2016年銷售額將達到23億美元?！保ㄒ姳?）表3Aegerion制藥公司的lomitapid

13、e是開發(fā)中的一個治療純合子家族性高膽固醇血癥（HoFH）的罕見病藥物（又稱“孤兒藥”），預計將在今年1月份分別向FDA和歐洲藥品管理局（EMA）提交新藥上市申請，年內有望獲得FDA批準。HoFH是一種遺傳性疾病，發(fā)病率為百萬分之一，患者血液中膽固醇極高，往往在3040歲死于心臟病發(fā)作。在現(xiàn)實世界中，醫(yī)生確定HoFH患者是根據其他替代性生物標記物如膽固醇水平等。業(yè)內預計lomitapide將是銷量達4.5億美元的“微型炸彈”。呼吸系統(tǒng)藥物：再進一步在哮喘和慢性阻塞性肺?。–OPD）藥物方面，葛蘭素史克的Advair（氟替卡松和沙美特羅吸入劑，2011年專利到期）和默沙東的順爾寧（孟魯司特鈉，20

14、12年專利到期）將相續(xù)失去專利保護。然而，葛蘭素史克正在進行一項開發(fā)計劃：讓使用Advair的患者開始應用一種新的復合物Relovair。Kiran Meekings稱：“由于Advair專利到期，Relovair將是葛蘭素史克的又一開發(fā)目標，具有巨大的市場潛力。”目前已進入期臨床試驗階段的Relovair由吸入糖皮質激素Veramyst（氟替卡松糠）和長效受體激動劑（LABA）vilanterol trifenatate（三氟甲磺酸維蘭特羅）組成。Relovair的最大賣點是每日1次用藥（Advair是每日兩次）。諾華也有幾種慢性阻塞性肺病新藥在開發(fā)中，包括Seebri Breezhaler

15、，其在歐洲已經注冊；在2011年10月，F(xiàn)DA通知諾華提供更多的數據以支持Cuvposa（格隆溴銨）用于慢性阻塞性肺病，諾華預計今年年底提交其上市申請。2011年7月1日，F(xiàn)DA批準諾華的支氣管擴張新藥Arcapta Neohaler（茚達特羅吸入粉劑）。諾華和衛(wèi)材公司正在共同開發(fā)Onbrez（馬來酸茚達特羅膠囊粉霧劑）以及NVA-237（格隆溴銨）。另外，諾華還在對QVA-149（馬來酸茚達特羅和格隆溴銨固定劑量組合物）進行開發(fā)。Ben Weintraub表示：“人們期待更好的吸入劑，這是一個具有非常高障礙的開發(fā)活動。如果諾華可以證明格隆溴銨安全有效，且療效超越已上市的哮喘和慢性阻塞性肺病藥

16、物，哪怕是一點點的創(chuàng)新就可能具有更好的市場前景?！保ㄒ姳?）新型抗菌藥物：有望戰(zhàn)勝“超級細菌”據美國醫(yī)療產業(yè)市場調查公司Decision Resources報告稱，住院治療導致的“超級細菌”感染疾病包括院內獲得性肺炎、皮膚感染、尿路感染等，預計其藥物市場將從2010年的33億美元增加至2020年的40億美元。目前“超級細菌”的治療藥有Cubist公司的Cubicin（達托霉素），到2017年6月之前預計其不會受到仿制藥的挑戰(zhàn)，而Cubicin的收入也有助于Cubist公司晚期階段候選物（如CXA-201）的開發(fā)。CXA-201已進入期臨床試驗，是Cubist公司在2009年通過收購Calixa

17、公司獲得的。目前，CXA-201正在進行治療復雜性尿路感染（cUTI）的試驗，或將成為革蘭氏陰性細菌感染（包括多藥耐藥銅綠假單胞菌）的一線靜脈注射療法。在cUTI適應證試驗中，Cubist公司做出了大膽的決定，測試CXA-201對比左氧氟沙星(強生的Levaquin)的療效。Levaquin曾在2010年達到“重磅炸彈”級銷售水平，于2011年失去專利保護。美國商業(yè)銀行Morgan Joseph TriArtisan高級副總裁和高級生物技術分析師Raghuram Selvaraju說：“Cubist公司對CXA-201寄予了厚望?！绷硪活惈@得極大關注的抗生素是惡唑烷酮類。輝瑞公司的斯沃（利奈唑

18、胺）就是其中一員，該藥在2010年的銷量已達到“重磅炸彈”級水平。而Trius Therapeutics生物制藥公司現(xiàn)在有一個新型惡唑烷酮類藥物tedizolid phosphate (TR-701)已進入期臨床試驗，如果能夠獲得批準，拜耳公司將獲得該藥物在美國以外的銷售權。Selvaraju說：“TR-701的研究結果將在今年年初發(fā)布，我對該藥的研究結果非常有信心。TR-701不僅可用于皮膚感染治療，也可治療細菌性肺炎，因此TR-701具有廣譜的作用，我認為這將會成為Trius Therapeutics公司的一個很好的商業(yè)機會。”惡唑烷酮類的第三個成員是Rib-X公司的Radezolid，其

19、研究進度遠遠落后于TR-701，預計2013年初進入期臨床試驗。Rib-X公司與賽諾菲達成了合作意向，共同對細菌核糖體治療超級細菌進行探索。Selvaraju稱，Rib-X公司具有一個基于深入了解細菌核糖體的“非常獨特的發(fā)現(xiàn)平臺”。另外，Cempra制藥公司的新一代口服和靜脈注射大環(huán)內酯類抗生素類藥物solithromycin已進入期臨床試驗。大環(huán)內酯類抗生素被廣泛用于治療肺炎和皮膚感染。Selvaraju說：“許多大環(huán)內酯類藥物已經失去專利保護。solithromycin似乎沒有其他大環(huán)內酯類的副作用問題，對于耐藥菌，solithromycin比同類其他任何藥物都更具治療活性?！保ㄒ姳?）表

20、5糖尿病藥物：提高附加值雖然有人認為美國食品藥品管理局（FDA）對于糖尿病和其他代謝綜合征藥物的審批過于謹慎，不過此類藥物的開發(fā)仍在繼續(xù)，畢竟，糖尿病藥物市場是全球第四大藥物市場。根據美國醫(yī)藥市場咨詢調研公司IMS報告，該藥物市場在2010年達到344億美元，比2009年增長12%。糖尿病藥物領域下一個進入市場的“重磅炸彈”級藥物可能是安進/Alkermes的胰高血糖素樣肽-1(GLP-1) Bydureon。與諾和諾德公司的GLP-1藥物諾和力（利拉魯肽，每日1次）和安進的Byetta（艾塞那肽，每日2次）用藥不同，Bydureon是1周1次用藥。Wolters Kluwer inThoug

21、ht公司研究主管Ben Weintraub說：“人們總是更喜歡用藥次數少的藥物。我們更鐘情于GLP-1還在于該類藥物的作用機制GLP-1除了控制血糖外，還可幫助患者減輕體重，同時還具有其他附帶效益，如降低低密度脂蛋白水平和血壓?！盉ydureon于2011年6月獲得歐盟批準。諾和諾德的胰島素產品Degludec可能會在今年獲得FDA批準。該公司在2011年9月分別向FDA和歐洲藥品管理局（EMA）提交了Degludec和DegludecPlus（新一代超長效基礎胰島素與餐時胰島素的復方制劑）的新藥申請(NDA)，并隨后相繼對兩種類型的糖尿病適應證進行了預注冊。Degludec是每周3次用藥(每

22、40小時1次)。湯森路透社預測2016年Degludec的銷售額為15億美元。 另一種新型的糖尿病藥物鈉-葡萄糖協(xié)同轉運蛋白2(SGLT2)抑制劑也即將問世。2011年10月在美國克利夫蘭診所創(chuàng)新峰會上，SGLT2抑制劑被評為十大醫(yī)學創(chuàng)新之一。克利夫蘭診所稱，SGLT2抑制劑代表著“糖尿病治療模式的轉變，因為它們具有全新的降低血糖的作用途徑：SGLT2可把尿中的葡萄糖重新吸收進入血液，研究者們希望SGLT2抑制劑能阻止SGLT2的這種作用，從而使更多的葡萄糖通過尿液排出體外，幫助患者更好地控制血糖水平”。另外，SGLT2抑制劑也有助于減肥，因為許多熱量會在排泄過程中丟失。百時美施貴寶/阿斯利康

23、的SGLT2藥物Dapagliflozin，最早將在2012年首季度獲得批準，不過該藥也具有一些安全性問題，如膀胱癌和乳腺癌發(fā)病率升高。百時美施貴寶/阿斯利康還正在開發(fā)治療2型糖尿病的Dapagliflozin和二甲雙胍復方制劑。湯森路透社生命科學咨詢部顧問Kiran Meekings稱：“Dapagliflozin可用于二甲雙胍單藥治療時血糖控制不佳的患者，而將兩藥聯(lián)合應用如果療效顯著可能具有巨大的銷售潛力?！睖吠干珙A測Dapagliflozin銷量一般，2016年或為4.03億美元，Adis R&D Insight（新藥研究庫）預測其2015年銷售可達到“重磅炸彈狀”級水平。其他SGL

24、T2藥物還有由三菱田邊制藥和田邊制藥株式會社開發(fā)，并把全球銷售許可授權給強生公司的Canagliflozin，目前該藥正在進行期臨床試驗。該期試驗是對Canagliflozin與二甲雙胍聯(lián)合用藥的療效進行研究。強生公司表示，預計在20112015年提交其上市申請。Adis R&D Insight預測Canagliflozin在2015年的銷售額約為4.21億美元。（見表6）表6風濕性關節(jié)炎藥物：口服TNF抑制劑上市有望2011年11月在芝加哥舉辦的美國風濕病學會年會上，Weintraub說，輝瑞公司對其口服蛋白酪氨酸激酶（JAK）抑制劑toficitinib的研究結果“令人振奮，toficit

25、inib將是腫瘤壞死因子(TNF)抑制劑的絕對競爭對手，而TNF抑制劑已經是非常成功的一類藥物”。輝瑞經安進公司許可授權獲得的Enbrel(依那西普)，就屬于TNF抑制劑，是治療風濕關節(jié)炎（RA）三大藥物之一，另外兩種藥物是Humira(阿達木單抗)和Remicade（英夫利西單抗）。根據IMS的數據顯示，這三種藥物在2010年的總銷量達到95億美元。阿達木單抗和英利昔單抗的專利將到2018年到期，而安進公司通過在美國專利和商標局的一項專利延長策略，最近獲得Enbrel的一項新專利，從而使保護期延長至2028年。然而，這三種TNF抑制劑的給藥途徑都是注射或輸液，而如果口服藥物療效及副作用與此類

26、藥物類似，患者無疑會更喜歡選擇口服藥物。輝瑞公司的一項12個月口服toficitinib標準研究的中期結果顯示，療效優(yōu)于Humira。不過tofacitinib嚴重不良事件發(fā)生率較高，在tofacitinib的測試期間發(fā)生了兩例心血管疾病死亡，但輝瑞公司炎癥藥物開發(fā)組的負責人Saeed Fatenejad最近表示，還沒有發(fā)現(xiàn)tofacitinib能夠導致血壓升高的信號。Selvaraju認為，如果一切順利的話，toficitinib將可能在2012年年底或2013年初上市。Adis R&D Insight預測toficitinib在2015年可達到“重磅炸彈”級水平。多發(fā)性硬化癥藥物：BG-1

27、2前景可期Biogen Idec公司的BG-12是一種口服的多發(fā)性硬化癥藥物，有望于今年上市。大型臨床試驗（DEFINE試驗）發(fā)現(xiàn)，與安慰劑相比，BG-12（240 mg，每日2或3次）服用兩年后，可使多發(fā)性硬化復發(fā)患者的比例分別降低49%和50%。其他口服藥物如諾華的Gilenya(芬戈莫德)發(fā)生的問題是，療效相對于副作用并無絕對令人信服的優(yōu)勢。Selvaraju說，Gilenya的副作用有可能被人們夸大了，這些副作用可能和用量逐步增加有關。但BG-12具有很好的療效，將會分享Gilenya的市場份額，并可用于多發(fā)性硬化癥早期患者。Selvaraju預測BG-12將在2012年底前上市。Ad

28、is R&D Insight預測BG-12在2012年銷量就可達到5億美元，2013年可達到“重磅炸彈”級水平。湯森路透社預測，該藥到2016年銷量為21億美元。Selvaraju預測，多發(fā)性硬化癥藥物市場將從目前的90億100億美元增長到20152016年的150億160億美元。罕見病藥物：為患者帶來希望目前已知的罕見疾病有7000種左右，有一些生物制藥公司（尤其是具有特定研發(fā)基礎者）正在對罕見病藥物進行開發(fā)。其中，最大的三類罕見病藥物領域是酶替代療法（ERT）、肺動脈高壓（PAH）和遺傳性血管水腫（HAE）。Biomarin公司開發(fā)的ERT藥物用于治療奎歐氏癥A型（MPS IVa），該病是由于溶酶體酶N-乙酰-6硫酸酯酶(GALNS)缺乏引起的一種