1、抗結(jié)核藥物常見不良反應(yīng) 觀察與處理,中國CDC結(jié)核病預(yù)防控制中心 周林,框架,一、不良反應(yīng)基本概念 二、抗結(jié)核藥物常見不良反應(yīng) 三、抗結(jié)核藥品不良反應(yīng)處理原則 四、抗結(jié)核藥品不良反應(yīng)預(yù)防,一、不良反應(yīng)基本概念,（一）定義 1、不良事件（Adverse Effects，AE） 是指患者或臨床試驗受試者接受一種治療后出現(xiàn)的不良醫(yī)學(xué)表現(xiàn)，但并不一定與該治療有因果關(guān)系。 2、藥品不良事件（Adverse Drug Effects，ADE） 是指藥物治療過程中出現(xiàn)的不良臨床事件，它不一定與該藥有因果關(guān)系。,3、藥品不良反應(yīng)（Adverse Drug Reaction，ADR） 指合格藥品在正常用法用量下

2、出現(xiàn)的與用藥目的無關(guān)的或意外的有害反應(yīng)。 主要包括副作用、毒性作用、后遺效應(yīng)、過敏反應(yīng)、繼發(fā)反應(yīng)、特異性遺傳素質(zhì)等 排除了治療失敗、藥物過量、藥物濫用、不依從用藥和用藥差錯的情況,4、藥源性疾?。―rug-induced disease） 是指藥品不良反應(yīng)致使機體某（幾）個器官或局部組織產(chǎn)生功能性損害而出現(xiàn)的一組臨床癥狀和體征 它不僅包括藥物正常用量情況下所發(fā)生的ADR，而且包括超量、誤服、錯誤及不正常使用藥物所引起的疾病。,（二）藥物不良反應(yīng)的發(fā)生率,住院病人：10%-20% 住院死亡病例：因藥物不良反應(yīng)0.24%-2.9% 因藥物不良反應(yīng)而住院的病人：0.3%-5.0%。,（三）藥品不良反

3、應(yīng)分類,1、根據(jù)病因?qū)W，藥物不良反應(yīng)可分為A、B、C三種類型。 （1）A型藥物不良反應(yīng)：又稱劑量相關(guān)性不良反應(yīng)。由藥物本身或代謝物引起，為固有藥理作用增強或持續(xù)所致。 包括藥物的副作用、毒性作用、繼發(fā)反應(yīng)、首劑效應(yīng)、后遺作用等。 抗結(jié)核藥的多數(shù)不良反應(yīng)屬于此類，發(fā)生率高但程度一般較輕，相對容易預(yù)測和處理。 療效與安全性的平衡？,（2）B型藥物不良反應(yīng)：又稱劑量不相關(guān)的不良反應(yīng)。與藥物固有的正常藥理作用無關(guān)，而與藥物變性和人體特異體質(zhì)有關(guān)。 包括變態(tài)反應(yīng)、特異質(zhì)反應(yīng)等。 這類藥品不良反應(yīng)難于預(yù)測，發(fā)生率低，但危險性大、病死率高。 抗結(jié)核藥中的鏈霉素、丁胺卡那霉素引起過敏性休克，即屬此類反應(yīng)。,（

4、3）C型藥物不良反應(yīng)：發(fā)病機制尚不清楚。多發(fā)生在長期用藥后，難于預(yù)測。 目前尚不明確抗結(jié)核藥是否存在此類不良反應(yīng)。,2、ADR發(fā)生時間分類,從最后一次給藥至首次出現(xiàn)ADE的時間 急性：0-60分鐘；占4.3% 亞急性：1-24小時；占86.5% 潛伏性: 大于2天；占3.5%,3. 按嚴重程度分類 一般將藥物不良反應(yīng)分為輕、中、重度三級 （1）輕度：輕微的反應(yīng)或疾病，癥狀不發(fā)展，一般無須治療。 （2）中度：癥狀明顯，重要器官或系統(tǒng)有中度損害。,（3）嚴重不良反應(yīng)：指在任何劑量下出現(xiàn)并造成下列后果之一的反應(yīng),1引起死亡; 2致癌、致畸、致出生缺陷； 3對生命有危險并能夠?qū)е氯梭w永久的或顯著的傷殘

5、； 4對器官功能產(chǎn)生永久損傷； 5導(dǎo)致住院或住院時間延長。,（四）不良反應(yīng)的判斷,1.抗結(jié)核治療過程中病人出現(xiàn)的臨床或功能異常，可能與抗結(jié)核藥品有關(guān)，也可能無關(guān)。 有研究報告，在預(yù)防性化療對象中一組服異煙肼，一組服安慰劑，結(jié)果服安慰劑一組中也有20%異常反應(yīng)。,2.不良反應(yīng)分析： 用藥與不良反應(yīng)有無合理的時間關(guān)系； 反應(yīng)是否符合該藥已知的不良反應(yīng)類型； 停藥或減量后，反應(yīng)是否減輕或消失； 如再次用可疑藥是否出現(xiàn)同樣不良反應(yīng)； 反應(yīng)是否可用并用藥，結(jié)核病進展，其他影響來解釋。,1、報告范圍 （1）新藥監(jiān)測期內(nèi)的藥品應(yīng)報告該藥品發(fā)生的所有不良反應(yīng)；新藥監(jiān)測期已滿的藥品，報告該藥品引起的新的和嚴重的

6、不良反應(yīng)。 （2）進口藥品自首次獲準(zhǔn)進口之日起5年內(nèi)，報告該進口藥品發(fā)生的所有不良反應(yīng)。滿5年的，報告該進口藥品發(fā)生的新的和嚴重的不良反應(yīng)。,（五）不良反應(yīng)報告,2、報告時限 一般不良反應(yīng)由單位藥事委員會集中后，每季度上報一次。 新的或嚴重的藥品不良反應(yīng)應(yīng)于發(fā)現(xiàn)之日起15日內(nèi)報告 死亡病例應(yīng)該即時上報。 同一廠家、相近批號的同種藥品出現(xiàn)3例或3例以上性質(zhì)相同或相似的群體不良反應(yīng)應(yīng)立即向所在地的省、自治區(qū)、直轄市（食品）藥品監(jiān)督管理局、衛(wèi)生廳（局）以及藥品不良反應(yīng)監(jiān)測中心報告。,二、抗結(jié)核藥物常見不良反應(yīng),1、肝損害,引起肝損害的主要藥物 異煙肼、利福平、吡嗪酰胺、對氨基水楊酸、丙硫異煙胺，其次

7、是乙胺丁醇和氟喹諾酮類藥。 肝損害定義： 間隔2周以上、連續(xù)2次檢測ALT40U/L（正常值上限）或TB19mol/L（正常值上限）,嚴重程度分級： 1、肝功能異常：40U/LALT80U/L，患者無相關(guān)癥狀和體征。 2、輕度肝損害：80U/LALT120U/L，或38mol/LTB57mol/L，病人無癥狀或僅有輕微癥狀。 3、中度肝損害：120U/LALT200U/L，或57mol/LTB95mol/L；或80U/LALT120U/L和TB38mol/L（或伴有肝損害癥狀和體征）。 4、重度肝損害：肝酶明顯升高,或/和TB95mol/L（正常值上限5倍），病人出現(xiàn)明顯肝損害癥狀和體征。,5

8、、肝衰竭：以下客觀檢查（1）（2）或（3）及臨床表現(xiàn)（4）（5）（6）（7）（8）中具備兩條。 （1） ALT200U/L（正常值上限5倍）； （2） 膽紅素平均每天上升17mol/L； （3） 凝血酶原活動度40%； （4） 病人極度乏力、厭食、嘔吐； （5） 肝臟進行性縮小，黃疸進行性加深； （6） 出現(xiàn)腹水、浮腫、出血傾向； （7） 發(fā)病10天內(nèi)出現(xiàn)精神癥狀； （8） 肝性腦病，肝腎功能衰竭。,臨床表現(xiàn) 藥物性肝炎，7080%發(fā)生在用藥后2個月內(nèi)，可表現(xiàn)為乏力、食差、惡心、嘔吐、上腹不適、脹痛、肝腫大、壓痛，尿色加深，如伴有黃疸可有皮膚、鞏膜黃染。肝功能檢查異常。 急性、亞急性肝衰竭，病

9、情迅速進展，極度乏力、厭食、嘔吐、肝臟進行性縮小，黃疸加深，出現(xiàn)腹水、出血傾向，可發(fā)生肝性腦病，肝腎功能衰竭，如不及時搶救可引起死亡。 肝內(nèi)膽汁淤積，全身一般情況尚好，主要表現(xiàn)黃疸加深持續(xù)時間長，尿色深，皮膚癢、膽汁酸明顯增高。 單純肝功能異常，轉(zhuǎn)氨酶超過正常值，但在上限2倍以內(nèi)，無明顯癥狀。,臨床處理 單純轉(zhuǎn)氨酶異?；蜉p度肝損害，轉(zhuǎn)氨酶3ULN，無明顯癥狀，無黃疸，可在密切觀察下保肝治療觀察，如肝功能異常加重或出現(xiàn)明顯癥狀應(yīng)停用有關(guān)抗結(jié)核藥物。 轉(zhuǎn)氨酶3ULN，有癥狀或伴有血膽紅素增高，應(yīng)停止有關(guān)抗結(jié)核藥，保肝治療密切觀察。 轉(zhuǎn)氨酶5ULN，有明顯癥狀或黃疸，應(yīng)立即停用抗結(jié)核藥，積極保肝治療

10、，嚴重肝損害應(yīng)住院采取綜合治療措施，有肝衰竭表現(xiàn)應(yīng)積極采取搶救措施。,2、胃腸道反應(yīng),常見藥物 ：有利福平、吡嗪酰胺、對氨基水楊酸、乙胺丁醇、丙硫異煙胺及氟喹諾酮類。 臨床表現(xiàn)：已排除因肝損害所致的惡心、嘔吐，胸口燒灼感，腹脹、腹痛和腹瀉；一般癥狀較輕，個別病人可引起胃炎、胃潰瘍及出血。 高危因素：有胃炎、胃潰瘍及胃部疾病史、胃腸功能紊亂、胃腸切除術(shù)后等。,臨床處理 輕微癥狀可觀察，可先采用改變用藥方法，適當(dāng)減少可疑藥物劑量，和給予胃復(fù)安、抗酸藥物等輔助治療 反應(yīng)嚴重，發(fā)生胃炎、胃潰瘍或出血時應(yīng)停用可疑藥物，在嚴重嘔吐、腹瀉時要注意電解質(zhì)監(jiān)測，住院治療。,3、神經(jīng)系統(tǒng)損害,（1）第八對顱神經(jīng)損

11、害 主要藥物：鏈霉素、阿米卡星（丁胺卡那霉素）、卷曲霉素。,臨床表現(xiàn) 聽力損害早期為雙耳或單耳高頻聽力損失（40008000HZ），晚期影響低頻（語言頻率5002500HZ），也可發(fā)展為全頻聽力喪失。 聽力損失有明顯的延遲作，可在停藥后繼續(xù)發(fā)展。 前庭損害，顯示前庭功能低下或喪失，表現(xiàn)眩暈、惡心、嘔吐、平衡失調(diào)、步太不穩(wěn)等。,高危因素 高日劑量，與其他耳毒性藥聯(lián)用，高強度噪聲環(huán)境，兒童、老年人，曾有聽力異常史，有耳毒反應(yīng)的家族史。 臨床處理 主要是早期發(fā)現(xiàn)，及時停用有關(guān)藥物，并予以對癥和支持治療，一般可給多種維生素、氨基酸、ATP、輔酶A、細胞色素C、核苷酸等，防止進一步發(fā)展，耳毒性往往是不可

12、逆的。,（2）視神經(jīng)損害 主要藥物：乙胺丁醇 臨床表現(xiàn)： 早期表現(xiàn)眼不適、異物感、疲勞、畏光、流淚等，視力下降不明顯。 軸型視神經(jīng)炎 中央纖維受損，表現(xiàn)視力下降，中心暗點，綠色視覺喪失，有時紅色也受影響。 軸旁型視神經(jīng)炎 周圍纖維受損，表現(xiàn)視野缺損。 視網(wǎng)膜炎 表現(xiàn)視力下降，黃斑病變，視網(wǎng)膜下出血。,高危因素：應(yīng)用乙胺丁醇劑量過大，原有視神經(jīng)損害，糖尿病人等。 臨床處理：早期發(fā)現(xiàn)及時停藥，可用大劑量維生素B類，煙酸、復(fù)方丹參、硫酸鋅等輔助治療。,（3）外周神經(jīng)炎 主要藥物：異煙肼、乙胺丁醇 臨床表現(xiàn)：肢體末端感覺異常、麻木、繼而出現(xiàn)刺痛、燒灼感，常為雙側(cè)對稱 高危因素：營養(yǎng)不良、老年人、嗜酒、

13、慢性肝病、糖尿病患者，異煙肼慢乙?；突虼髣┝繎?yīng)用時 臨床處理：應(yīng)用維生素B6（100200mg/日）和多種維生素及對癥（非甾體抗炎藥或?qū)σ阴０被樱?（4）中樞神經(jīng)損害 主要藥物：異煙肼、氟喹諾酮類，其次是丙硫異煙胺，(環(huán)絲氨酸)。 臨床表現(xiàn)： 記憶力下降、失眠、頭痛頭暈、興奮或抑郁。 誘發(fā)癲癇發(fā)作。 個別出現(xiàn)精神異常、幻覺等。,高危因素：精神病史和癲癇史、大劑量應(yīng)用。 臨床處理：輕者可對癥治療維生素B6、安定等，有精神癥狀時應(yīng)停用有關(guān)藥物，癥狀可逆轉(zhuǎn)。,4、過敏反應(yīng),各種抗結(jié)核藥物均可引起過敏反應(yīng)。 臨床表現(xiàn)： 型超敏反應(yīng)（速發(fā)型），表現(xiàn)為過敏性休克、哮喘，血管性水腫、皮疹、腹瀉等。主要藥

14、物為利福平、鏈霉素、氟喹諾酮類。, 型反應(yīng)（細胞毒型），表現(xiàn)在血液方面改變，血小板減少，白細胞減少，貧血等。主要藥物為利福平、對氨基水楊酸。 型反應(yīng)（免疫復(fù)合物型），表現(xiàn)為血清病樣反應(yīng)，發(fā)熱、關(guān)節(jié)痛、蕁麻疹、淋巴結(jié)腫大、嗜酸細胞增多等。主要藥物為利福平、對氨基水楊酸。 型反應(yīng)（遲發(fā)型），表現(xiàn)為皮膚癢、丘疹等。各種抗結(jié)核藥均可發(fā)生。,高危因素：有過敏史和藥物過敏史，其次是有過敏反應(yīng)家族史 臨床處理 皮膚瘙癢、輕度皮疹，鼻炎癥狀，對癥、抗過敏治療，密切觀察 高熱、過敏性休克、中度以上皮疹、血小板嚴重減少等應(yīng)立即?？菇Y(jié)核藥物，應(yīng)用腎上腺素、糖皮質(zhì)激素、補液等治療 皮疹分度 輕度:皮膚潮紅，皮疹粟粒狀

15、 中度：皮疹融合成片或皮膚潰破無滲液 重度：皮疹波及大腿內(nèi)側(cè)及臀部、腹股溝，或皮損有滲液、水皰、表皮增生,5、腎損害,主要藥物：鏈霉素、阿米卡星（丁胺卡那霉素）、卷曲霉素。 臨床表現(xiàn)：主要損傷腎小管引起蛋白尿，管型和血尿，嚴重的出現(xiàn)氮質(zhì)血癥甚至腎功衰竭。 高危因素：老年人、糖尿病和腎臟疾病。 臨床處理：當(dāng)發(fā)現(xiàn)尿檢異常時，應(yīng)先停藥觀察腎功能和尿常規(guī)，當(dāng)腎功能不全時注意液體出入量平衡，適當(dāng)應(yīng)用利尿劑，必要時需透析療法,6、血液系統(tǒng)損害,主要藥物：利福平、異煙肼、丙硫異煙胺、對氨基水楊酸。 臨床表現(xiàn)：粒細胞減少、貧血、血小板減少，出、凝血時間和凝血酶原時間延長。 高危因素：有過敏反應(yīng)史，間斷用藥（利

16、福平），血液系統(tǒng)疾病。 臨床處理：根據(jù)具體情況予以短期糖皮質(zhì)激素。鯊肝醇、利血生、鐵劑、維生素B12、葉酸、維生素C等輔助治療。,骨髓抑制分度（觀察停藥）,7、骨關(guān)節(jié)損害,主要藥物：氟喹諾酮類、吡嗪酰胺。 臨床表現(xiàn)：氟喹諾酮類主要是影響兒童軟骨發(fā)育，引起骨關(guān)節(jié)損害。吡嗪酰胺影響尿酸排泄造成高尿酸血癥，可出現(xiàn)痛風(fēng)樣關(guān)節(jié)痛和/或功能障礙。 高危因素：骨發(fā)育還不完全的兒童、少年，血尿酸增高者 臨床處理：停氟喹諾酮藥后對軟骨影響消失，由吡嗪酰胺出現(xiàn)高尿酸血癥時，首先調(diào)整飲食，不食引起尿酸增高的食物，如仍高出現(xiàn)關(guān)節(jié)痛時需停藥,8、其他,卷曲霉素可致電解質(zhì)紊亂，血鉀、鈣和鎂降低，特別是可引起鉀的降低； 丙

17、硫異煙胺、對氨基水楊酸可引起甲狀腺功能降低 丙硫異煙、氟喹諾酮、吡嗪酰胺可影響血糖水平； 丙硫異煙胺引起唾液增多。 藥品添加劑引起不良反應(yīng)（FDC）,三、抗結(jié)核藥品不良反應(yīng)處理原則,1. 及時停藥 2.判定不良反應(yīng)的程度 3. 解毒，對癥 4.補液促進排泄,解毒、對癥處理,原方案中含有INH，則應(yīng)選用大劑量B6來解救INH中毒 PZA引起的尿酸升高可以應(yīng)用別嘌呤醇或丙磺舒加速尿酸排泄 其他對癥治療：胃腸道、鎮(zhèn)靜。,激素的使用,原則 早期 適量 短程 適應(yīng)癥,補液促進排泄,適量增加靜脈補液量，促進藥物排泄 每日補液量應(yīng)在30005000ml，注意出入量平衡 注意水、電解質(zhì)平衡，嚴防心功能不全,低

18、鉀血癥,應(yīng)用卷曲霉素是應(yīng)監(jiān)測電解質(zhì) 嘔吐劇烈、進食差的患者應(yīng)監(jiān)測電解質(zhì) 頑固性低鉀血癥時應(yīng)注意補鎂 補鉀指征,抑郁癥及其他精神、神經(jīng)癥狀,家族史 個人性格特征 注意宣教，主動發(fā)現(xiàn) 與甲狀腺功能低下鑒別 精神?？漆t(yī)生會診 抗抑郁治療 調(diào)整抗結(jié)核藥物,驚厥,排除結(jié)核性腦膜炎：腰穿、核磁、CT 排除其他中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾患：腰穿、核磁、CT 電解質(zhì)紊亂？ 酗酒？ 神經(jīng)科醫(yī)生會診指導(dǎo)治療 調(diào)整抗結(jié)核藥物 急性發(fā)作時的應(yīng)急處理,甲狀腺功能減退癥,引起的藥物：乙硫異煙胺、PAS 癥狀：疲勞、甲狀腺腫大、乏力、虛弱、抑郁、便秘、畏寒、注意力不集中、食欲減退、體重減輕、皮膚干燥、頭發(fā)干枯 檢查TSH 與抑郁癥鑒別 左旋甲狀腺素替代治療 繼續(xù)抗結(jié)核治療 TSH監(jiān)測：每月復(fù)查,1、病人在接受抗結(jié)核治療前，醫(yī)生應(yīng)詳細介紹所用抗結(jié)核藥物可能發(fā)生的不良反應(yīng)及表現(xiàn)，將不良反應(yīng)及時告訴醫(yī)務(wù)人員等待處理。 2、培訓(xùn)基層醫(yī)務(wù)工作者，特別是督導(dǎo)病人化療人員需經(jīng)，了解抗結(jié)核藥物不良反應(yīng)及簡單處理的常識,四、抗結(jié)核藥品不良反應(yīng)預(yù)防,3、在治療前，了解病人及其家族的藥物過敏史，避免使用已知引起嚴重不良反應(yīng)的同類藥物。同時了解病人有關(guān)病史及肝、腎功能、血、尿常規(guī)狀況。 4、掌握抗結(jié)核藥物各自的不良反應(yīng)高危對象，在不影響療效的前提下適當(dāng)調(diào)整有關(guān)藥物的劑量和藥品。,5、對有關(guān)藥物的不良反應(yīng)高發(fā)對象合理使用