1、藥物臨床試驗藥物臨床試驗是指任何在人體（病人或健康志愿者）進(jìn)行的藥物的系統(tǒng)性研究，以證實或發(fā)現(xiàn)試驗藥物的臨床、藥理和/或其他藥效學(xué)方面的作用、不良反應(yīng)和/或吸收、分布、代謝及排泄，目的是確定試驗藥物的安全性和有效性。藥物臨床試驗一般分為I、II、III、IV期臨床試驗和藥物生物等效性試驗以及人體生物利用度。概述藥物臨床試驗是確證新藥有效性和安全性必不可少的步驟。進(jìn)行藥物臨床試驗需要多種專業(yè)技術(shù)人員的合作。一個好的臨床研究隊伍不僅應(yīng)包括醫(yī)學(xué)、藥學(xué)、藥理學(xué)、生物學(xué)、生物統(tǒng)計學(xué)等專業(yè)人員，還應(yīng)包括非醫(yī)學(xué)專業(yè)的但富有經(jīng)驗的文檔管理人員。為了充分發(fā)揮這些人員的作用，他們應(yīng)當(dāng)充分了解藥物臨床試驗的研究過程

2、和有關(guān)的法規(guī)、標(biāo)準(zhǔn)和原則。由于藥物臨床研究的方法、手段、目的的特殊性，例如，需要人類受試者的參與、藥物臨床試驗的資料和結(jié)果需要經(jīng)過藥品監(jiān)督管理部門的審批等，藥物臨床研究與一般的科學(xué)研究不同，需要滿足更多的條條框框，遵循更多的原則?？梢灾v，一個富有臨床治療經(jīng)驗的好醫(yī)生，未必就是一個合格的臨床研究者。準(zhǔn)備和正在參與臨床研究的醫(yī)生及有關(guān)人員應(yīng)當(dāng)首先了解開展臨床研究的基本原則、理念和法規(guī)要求，才能保證在將來的工作中處于主動地位。概括地講，所有藥物臨床試驗必須遵循下列三項基本原則：倫理道德原則；科學(xué)性原則；GCP與現(xiàn)行法律法規(guī)。分期試驗I期臨床試驗初步的臨床藥理學(xué)及人體安全性評價試驗，為新藥人體試驗的起

3、始期，又稱為早期人體試驗。I期臨床試驗包括耐受性試驗和藥代動力學(xué)研究，一般在健康受試者中進(jìn)行。其目的是研究人體對藥物的耐受程度，并通過藥物代謝動力學(xué)研究，了解藥物在人體內(nèi)的吸收、分布、消除的規(guī)律，為制定給藥方案提供依據(jù)，以便進(jìn)一步進(jìn)行治療試驗。人體耐受性試驗(clinical tolerance test) 是在經(jīng)過詳細(xì)的動物實驗研究的基礎(chǔ)上，觀察人體對該藥的耐受程度，也就是要找出人體對新藥的最大耐受劑量及其產(chǎn)生的不良反應(yīng)，是人體的安全性試驗，為確定II期臨床試驗用藥劑量提供重要的科學(xué)依據(jù)。人體藥代動力學(xué)研究( clinical pharmacokinetics) 是通過研究藥物在人體內(nèi)的吸收

4、、分布、生物轉(zhuǎn)化及排泄過程的規(guī)律，為II 期臨床試驗給藥方案的制訂提供科學(xué)的依據(jù)。人體藥代動力學(xué)觀察的是藥物及其代謝物在人體內(nèi)的含量隨時間變化的動態(tài)過程，這一過程主要通過數(shù)學(xué)模型和統(tǒng)計學(xué)方法進(jìn)行定量描述。藥代動力學(xué)的基本假設(shè)是藥物的藥效或毒性與其所達(dá)到的濃度（如血液中的濃度）有關(guān)。I 期臨床試驗一般從單劑量開始，在嚴(yán)格控制的條件下，給少量試驗藥物于少數(shù)（10100例）經(jīng)過謹(jǐn)慎選擇和篩選出的健康志愿者(對腫瘤藥物而言通常為腫瘤病人），然后仔細(xì)監(jiān)測藥物的血液濃度、排泄性質(zhì)和任何有益反應(yīng)或不良作用，以評價藥物在人體內(nèi)的藥代動力學(xué)和耐受性。通常要求志愿者在研究期間住院，每天對其進(jìn)行24h的密切監(jiān)護(hù)。隨

5、著對新藥的安全性了解的增加，給藥的劑量可逐漸提高，并可以多劑量給藥。II期臨床試驗II期臨床試驗為治療作用初步評價階段。其目的是初步評價藥物對目標(biāo)適應(yīng)癥患者的治療作用和安全性，也包括為III期臨床試驗研究設(shè)計和給藥劑量方案的確定提供依據(jù)。此階段的研究設(shè)計可以根據(jù)具體的研究目的，采用多種形式，包括隨機(jī)盲法對照臨床試驗。本期臨床研究重點(diǎn)在于藥物的安全性和療效。應(yīng)用安慰劑或已上市藥物作為對照藥物對新藥的療效進(jìn)行評價，在此過程中對疾病的發(fā)生發(fā)展過程對藥物療效的影響進(jìn)行研究；確定III期臨床試驗的給藥劑量和方案；獲得更多的藥物安全性方面的資料。III期臨床試驗治療作用確證階段。其目的是進(jìn)一步驗證藥物對目

6、標(biāo)適應(yīng)癥患者的治療作用和安全性，評價利益與風(fēng)險關(guān)系，最終為藥物注冊申請的審查提供充分的依據(jù)。試驗一般應(yīng)為具有足夠樣本量的隨機(jī)盲法對照試驗。本期試驗的樣本量要遠(yuǎn)大于比前兩期試驗，更多樣本量有助于獲取更豐富的藥物安全性和療效方面的資料，對藥物的益處/風(fēng)險進(jìn)行評估，為產(chǎn)品獲批上市提供支撐。該期試驗一般為具有足夠樣本量的隨機(jī)化盲法對照試驗（random control trial, RCT)。臨床試驗將對試驗藥物與安慰劑（不含活性物質(zhì)）或已上市藥品的有關(guān)參數(shù)進(jìn)行比較。試驗結(jié)果應(yīng)當(dāng)具有可重復(fù)性。III期臨床試驗的目標(biāo)是：增加患者接觸試驗藥物的機(jī)會，既要增加受試者的人數(shù)，還要增加受試者用藥的時間；對不同的

7、患者人群確定理想的用藥劑量方案；評價試驗藥物在治療目標(biāo)適應(yīng)癥時的總體療效和安全性。該階段是臨床研究項目的最繁忙和任務(wù)最集中的部分。IV期臨床試驗一種新藥在獲準(zhǔn)上市后，仍然需要進(jìn)行進(jìn)一步的研究，在廣泛使用條件下考察其療效和不良反應(yīng)。上市后的研究在國際上多數(shù)國家稱為“ IV期臨床試驗”。在上市前進(jìn)行的前三期臨床試驗是對較小范圍、特殊群體的病人進(jìn)行的藥品評價，病人是經(jīng)過嚴(yán)格選擇和控制的，因此有很多例外。而上市后，許多不同類型的病人將接受該藥品的治療。所以很有必要重新評價藥品對大多數(shù)病人的療效和耐受性。在上市后的IV期臨床研究中，數(shù)以千計的經(jīng)該藥品治療的病人的研究數(shù)據(jù)被收集并進(jìn)行分析。在上市前的臨床研

8、究中因發(fā)生率太低而沒有被發(fā)現(xiàn)的不良反應(yīng)就可能被發(fā)現(xiàn)。這些數(shù)據(jù)將支持臨床試驗中巳得到的數(shù)據(jù)，可以使藥廠讓醫(yī)生能夠更好地和更可靠地認(rèn)識到該藥品對“普通人群” 的治療受益-風(fēng)險比。正規(guī)的IV期臨床試驗是藥品監(jiān)管部門所要求的，其研究結(jié)果要求向藥品監(jiān)管部門報告。但是新藥的開發(fā)廠商，特別是其市場拓展或銷售為了促銷的目的往往會組織一些所謂的播種研究（seeding study)或市場研究(marketing trial), 主要目的是通過這些研究讓更多的醫(yī)生了解其新產(chǎn)品并鼓勵醫(yī)生處方，為此，他們經(jīng)常要將剛上市新藥和同類競爭藥品相比較，這樣的研究往往在試驗方案設(shè)計、實施及研究結(jié)果評價和報道上不夠規(guī)范和科學(xué)，在

9、許多國家是被藥品法規(guī)明令禁止的。進(jìn)行上市后研究的另一目的是進(jìn)一步拓寬藥品的適應(yīng)癥范圍。在產(chǎn)品許可證中清楚地限定了藥品的適應(yīng)癥，該藥品也可能用于除此之外的其他適應(yīng)癥，但必須首先有臨床試驗的數(shù)據(jù)。例如，一種治療關(guān)節(jié)炎疼痛的新藥，可進(jìn)行用其治療運(yùn)動損傷、背痛、普通疼痛等的臨床試驗來拓寬其適應(yīng)癥范圍。如果這些試驗表明在治療這些病癥時確實有效，那么就可以申請增加該藥品的適應(yīng)癥。這種研究就拓寬了藥品的使用范圍，從而可以增加該藥品潛在的市場和銷售額。在有的國家將這種新適應(yīng)癥的臨床研究也歸為“ IV期臨床試驗” ，但也有國家將其稱為“III期臨床試驗B” (Phase IIIB) , 那么相應(yīng)的第一適應(yīng)癥的I

10、II期臨床試驗就被稱為“ III期臨床試驗A” (Phase IIIA)。生物等效性試驗用生物利用度研究的方法，以藥代動力學(xué)參數(shù)為指標(biāo)，比較同一種藥物的相同或者不同劑型的制劑，在相同的試驗條件下，其活性成份吸收程度和速度有無統(tǒng)計學(xué)差異的人體試驗。準(zhǔn)備條件進(jìn)行藥物臨床試驗必須有充分的科學(xué)依據(jù)。在進(jìn)行人體試驗前，必須周密考慮該試驗的目的及要解決的問題，應(yīng)權(quán)衡對受試者和公眾健康預(yù)期的受益及風(fēng)險，預(yù)期的受益應(yīng)超過可能出現(xiàn)的損害。選擇臨床試驗方法必須符合科學(xué)和倫理要求。進(jìn)行臨床試驗前，必須提供試驗藥物的臨床前研究資料，包括處方組成、制造工藝和質(zhì)量檢驗結(jié)果。所提供的臨床前資料必須符合進(jìn)行相應(yīng)各期臨床試驗的

11、要求，同時還應(yīng)提供試驗藥物已完成和其它地區(qū)正在進(jìn)行與臨床試驗有關(guān)的有效性和安全性資料。臨床試驗藥物的制備，應(yīng)當(dāng)符合藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范。所有研究者都應(yīng)具備承擔(dān)該項臨床試驗的專業(yè)特長、資格和能力，并經(jīng)過培訓(xùn)。臨床試驗開始前，研究者和申辦者應(yīng)就試驗方案、試驗的監(jiān)查、稽查和標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程以及試驗中的職責(zé)分工等達(dá)成書面協(xié)議4。藥物臨床試驗的準(zhǔn)備條件概括如下：獲得CFDA審批的藥品臨床試驗批件 符合規(guī)范的藥檢報告 內(nèi)容齊備的研究者手冊具有資格的藥物臨床研究機(jī)構(gòu)合格的研究人員規(guī)范化設(shè)計的新藥臨床試驗方案制定可操作的標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程（簡稱SOP）規(guī)范內(nèi)容法規(guī)規(guī)范為了促進(jìn)各國臨床試驗規(guī)范化的發(fā)展，1996年在日本召

12、開的ICH會議制訂出了第一個ICH文件，這個文件不僅將美國、歐洲和日本的法規(guī)結(jié)合在一起，也將北歐國家、澳大利亞、加拿大和世界衛(wèi)生組織的規(guī)范包含在內(nèi)。ICH文件是全球性的臨床試驗指導(dǎo)原則。在規(guī)范化法規(guī)的指導(dǎo)下，臨床試驗既保護(hù)了受試者的安全，又科學(xué)地證明了新藥的有效性。1998年3月2日，中華人民共和國藥品臨床試驗管理規(guī)范(試行)出臺，于1999年9月1日正式實施。又于2003年9月1日重新頒布并改名為藥物臨床試驗質(zhì)量管理規(guī)范。我國藥品臨床試驗管理規(guī)范的制定，也參照了WHO(世界衛(wèi)生組織)和ICH的臨床試驗指導(dǎo)原則，其中各項要求基本實現(xiàn)與國際接軌。這一規(guī)范的頒布，必將促進(jìn)我國藥品臨床試驗盡快達(dá)到國

13、際水平，推動我國的新藥盡快走向世界。程序規(guī)范1新藥臨床研究必須由國家食品藥品監(jiān)督管理總局（簡稱CFDA）審查批準(zhǔn)。2必須在國家食品藥品監(jiān)督管理局認(rèn)可的“藥物臨床試驗機(jī)構(gòu)”進(jìn)行。3必須由有資格的醫(yī)學(xué)專家主持該項臨床試驗。4必須經(jīng)獨(dú)立倫理委員會的審查批準(zhǔn)，確認(rèn)該項研究符合倫理原則，并對臨床試驗全過程進(jìn)行監(jiān)督以及確保受試者的合法權(quán)益。5所有患者參加新藥臨床研究前，都有充分的知情權(quán)，并簽署知情同意書。6抗腫瘤藥物的臨床研究，通常選擇經(jīng)常規(guī)標(biāo)準(zhǔn)治療無效的患者。7進(jìn)行臨床研究的新藥應(yīng)免費(fèi)提供給受試者。受試者保障為確保臨床試驗中受試者的權(quán)益，須成立獨(dú)立的倫理委員會，并向國家食品藥品監(jiān)督管理局備案。倫理委員會

14、應(yīng)有從事醫(yī)藥相關(guān)專業(yè)人員、非醫(yī)藥專業(yè)人員、法律專家及來自其他單位的人員，至少五人組成，并有不同性別的委員。倫理委員會的組成和工作不應(yīng)受任何參與試驗者的影響。試驗方案需經(jīng)倫理委員會審議同意并簽署批準(zhǔn)意見后方可實施。在試驗進(jìn)行期間，試驗方案的任何修改均應(yīng)經(jīng)倫理委員會批準(zhǔn)；試驗中發(fā)生嚴(yán)重不良事件，應(yīng)及時向倫理委員會報告。在藥物臨床試驗的過程中，必須對受試者的個人權(quán)益給予充分的保障，并確保試驗的科學(xué)性和可靠性。受試者的權(quán)益、安全和健康必須高于對科學(xué)和社會利益的考慮。倫理委員會與知情同意書是保障受試者權(quán)益的主要措施。重要意義對于藥品來說，臨床試驗的重要性要遠(yuǎn)大于臨床前的實驗研究（但臨床前研究也很重要，因

15、為他們都是新藥開發(fā)中不可缺少的環(huán)節(jié)），因為藥品的最基本屬性-有效性及安全性最終都是靠它檢驗的。據(jù)統(tǒng)計，國外研究一個一類新藥從基礎(chǔ)研究開始直到獲得承認(rèn)、生產(chǎn)上市，一般需要10年以上的時間，每個新藥的平均開發(fā)費(fèi)用約為12億美元，而其中，所花的費(fèi)用及時間70%以上是花在臨床研究上，可見臨床試驗的重要性。新藥的臨床研究十分重要。一方面新藥藥效的評價，因試驗動物不同有所差異；在動物身上的反應(yīng)和在人體上的反應(yīng)有所不同。另一方面，在動物和人體上的毒性反應(yīng)亦有所不同?？梢哉f，無論從有效性和安全性，還是從資金投入上講，臨床試驗都非常重要。一個新藥的確定，最終還是需要依靠人做試驗。所以，臨床試驗必須更為慎重，防止

16、嚴(yán)重毒副作用發(fā)生，也要防止生產(chǎn)無效甚至有害的藥品。存在問題體制改革從上世紀(jì)中葉起，隨著醫(yī)學(xué)和行為學(xué)研究中許多問題的不斷發(fā)現(xiàn)，保護(hù)醫(yī)學(xué)研究受試者逐漸進(jìn)入公眾視野。其中最著名的莫過于美國“塔斯基吉梅毒試驗”。自1932年起，美國公共衛(wèi)生署以免費(fèi)治療梅毒為名，將500名完全不知情的非洲裔黑人當(dāng)做試驗對象，秘密研究梅毒對人體的危害。實際上，這些受試者沒有得到任何治療。這一項目直到1972年被媒體曝光才終止。當(dāng)時，參與試驗的患者中已有28人直接死于梅毒，大約100人因梅毒并發(fā)癥而死亡，40人的妻子受到傳染，19名子女在出生時就染上梅毒。1964年公布的赫爾辛基宣言則被視為臨床研究倫理道德規(guī)范的基石。其中規(guī)定：“醫(yī)學(xué)研究只有在受試人群能夠從研究的結(jié)果中受益時才能進(jìn)行。”中國現(xiàn)狀從世紀(jì)90年代開始，中國藥物臨床試驗項目劇增，一項研究涉及的受試者少則幾十名，多則上萬名。數(shù)據(jù)顯示，我國每年有800多種新藥進(jìn)行人體試驗，涉及人群約50萬人。而中國沒