1、第四章 藥物與藥物制劑的穩(wěn)定性,第一節(jié) 藥物與藥物制劑穩(wěn)定性研究的動(dòng)力學(xué)基礎(chǔ),藥物制劑的穩(wěn)定性 除了藥物含量有要求外，還規(guī)定：,第一節(jié) 藥物與藥物制劑穩(wěn)定性研究的動(dòng)力學(xué)基礎(chǔ),藥物制劑的穩(wěn)定性 研究的意義 1.處方前：了解原料藥物的穩(wěn)定性和藥物與輔料可能發(fā)生的配伍禁忌； 2.制劑工藝：不同的制備方法對制劑穩(wěn)定性的影響； 3.產(chǎn)品包裝與儲(chǔ)運(yùn)：有效期的確定。,第一節(jié) 藥物與藥物制劑穩(wěn)定性研究的動(dòng)力學(xué)基礎(chǔ),化學(xué)動(dòng)力學(xué)基礎(chǔ) 反應(yīng)速度與反應(yīng)級(jí)數(shù),反應(yīng)速度常數(shù),反應(yīng)級(jí)數(shù),當(dāng)n0，dC / dt = k, 零級(jí)反應(yīng)； 當(dāng)n1，dC / dt = kC, 一級(jí)反應(yīng)； 當(dāng)n2，dC / dt = kC2, 二級(jí)反

2、應(yīng)； ,第一節(jié) 藥物與藥物制劑穩(wěn)定性研究的動(dòng)力學(xué)基礎(chǔ),化學(xué)動(dòng)力學(xué)基礎(chǔ) 盡管有些藥物降解反應(yīng)機(jī)制復(fù)雜，但多數(shù)藥物及其制劑可按零級(jí)、一級(jí)或偽一級(jí)反應(yīng)處理。 偽一級(jí)反應(yīng)：反應(yīng)級(jí)數(shù)可能為二級(jí)，甚至三級(jí)，但由于相關(guān)處理較繁瑣，因此忽略某些因素，僅按一級(jí)反應(yīng)進(jìn)行處理。,第一節(jié) 藥物與藥物制劑穩(wěn)定性研究的動(dòng)力學(xué)基礎(chǔ),藥物的穩(wěn)定性 有效期 藥物含量下降10%所需要的時(shí)間，用t0.9表示。 半衰期 藥物含量下降50%所需要的時(shí)間，用t0.5表示。,第一節(jié) 藥物與藥物制劑穩(wěn)定性研究的動(dòng)力學(xué)基礎(chǔ),零級(jí)反應(yīng),微積分得：,半衰期,有效期,第一節(jié) 藥物與藥物制劑穩(wěn)定性研究的動(dòng)力學(xué)基礎(chǔ),（偽）一級(jí)反應(yīng),微積分得：,半衰期,

3、有效期,第一節(jié) 藥物與藥物制劑穩(wěn)定性研究的動(dòng)力學(xué)基礎(chǔ),例：某800IU/ml抗生素溶液，25放置一個(gè)月其含量變?yōu)?00IU/ml。若此抗生素的降解服從一級(jí)反應(yīng)，問：降解半衰期為多少？第40天的含量為多少？ 求此溶液的有效期。,解：,第二節(jié) 影響固體、液體藥物及藥物制劑穩(wěn)定性的因素,藥物制劑的穩(wěn)定性,第二節(jié) 影響穩(wěn)定性的因素,pH值 許多酯類、酰胺類藥物常受H+或OH-催化水解 這種催化作用也叫專屬酸堿催化(specific acid-base catalysis)或特殊酸堿催化，此類藥物的水解速度，主要由pH決定。 溶液劑受pH值的影響半固體、固體制劑。,第二節(jié) 影響穩(wěn)定性的因素,第二節(jié) 影響

4、穩(wěn)定性的因素,溶 劑 溶劑對制劑穩(wěn)定性的影響復(fù)雜，無普通規(guī)律。 大多數(shù)情況由于溶劑分子與藥物分子發(fā)生作用，能使降解反應(yīng)中的活化能、頻率因子改變，從而在不同溶劑中降解速度發(fā)生了變化。 如：苯巴比妥鈉水溶液易發(fā)生水解，生成降解產(chǎn)物的沉淀而失去療效，故不宜制成水溶液注射劑。 英國藥典：90%丙二醇+10%水溶解。,第二節(jié) 影響穩(wěn)定性的因素,離子及離子強(qiáng)度 離子對藥物穩(wěn)定性的影響與藥物性質(zhì)有關(guān)： 如：鹽酸小檗堿注射劑（濃縮液） 若用生理鹽水稀釋，則： 鹽酸小檗堿Na小檗堿NaCl 此時(shí)，采用葡萄糖注射液來稀釋較為妥當(dāng)。,第二節(jié) 影響穩(wěn)定性的因素,輔 料 處方中輔料與藥物穩(wěn)定性密切相關(guān)。,潤滑劑對阿司匹

5、林水解的影響（30）,第二節(jié) 影響穩(wěn)定性的因素,溫 度 Vant Hoff 規(guī)則：溫度每升高10，反應(yīng)速度增加24倍。 Arrhenius定量關(guān)系：,藥物制劑在溶解、干燥、滅菌等生產(chǎn)過程中都需要受熱，此時(shí)應(yīng)考慮溫度對藥物穩(wěn)定性的影響。,第二節(jié) 影響穩(wěn)定性的因素,光 線 光是一種輻射能，輻射能量的單位是光子。光子的能量與波長成反比，光線波長越短，能量越大，故紫外線更易激發(fā)化學(xué)反應(yīng)，加速藥物的分解。 有些藥物分子受輻射（光線）作用使分子活化而產(chǎn)生分解的反應(yīng)叫光化降解(photodegradation)，其速度與系統(tǒng)的溫度無關(guān)。這種易被光降解的物質(zhì)叫光敏感物質(zhì)。 如：奎諾酮類、吩噻嗪類、核黃素等。,

6、第二節(jié) 影響穩(wěn)定性的因素,空 氣 主要指空氣中的氧氣，所引起的氧化作用。 常用方法： 1.加熱可以除去溶液中的氧氣； 2.采用通入惰性氣體（N2或CO2）等置換其中的氧氣； 3.加入抗氧劑，如維C、焦亞硫酸鈉等。,第二節(jié) 影響穩(wěn)定性的因素,濕度與水分 固體藥物對水分較為敏感，某些藥物只要有微量的水存在就能加速其分解，如青霉素鈉鹽、氨芐青霉素等。 臨界相對濕度（CRH） 水溶性藥物在相對濕度較低的環(huán)境下，幾乎不吸濕，而當(dāng)相對濕度增大到一定值時(shí)，吸濕量急劇增加，一般把這個(gè)吸濕量開始急劇增加的相對濕度稱為臨界相對濕度。 CRH越低，表現(xiàn)該藥物越容易吸濕。,第二節(jié) 影響穩(wěn)定性的因素,金屬離子 藥物制劑

7、在制備過程中通過輔料、容器及加工工具不可避免帶入一些金屬離子，如鐵、銅、鋁等。這些金屬離子對氧化、水解等降解反應(yīng)有催化作用。 如：0.002mol/L的Cu2+能使Vit.C氧化速度增加1萬倍。 常加入金屬離子螯合劑，如EDTA-Na等。,第三節(jié) 包裝材料對藥物制劑穩(wěn)定性的影響,包裝材料對藥物制劑的保護(hù)功能 1.阻隔作用 阻隔外界的空氣、光線、水分、熱及微生物等對藥物成分的影響。 2.緩沖作用 防止外界各種震動(dòng)、沖擊、擠壓而造成的破損。,直接接觸藥物的包裝材料、容器要求 作為藥品包裝的材料，必須取得有關(guān)部門的批準(zhǔn)，如藥包材注冊證書。 要 求： 1.無毒，不與藥物發(fā)生作用； 2.無臭、無味，不使

8、制劑的氣味發(fā)生改變； 3.組分不得脫落或遷移到藥品中； 4.對所包裝的藥物制劑成分不產(chǎn)生吸附。,第三節(jié) 包裝材料對藥物制劑穩(wěn)定性的影響,包裝材料及分類 1.直接接觸藥品的包裝材料 容器、蓋子、塞子等。 2.分 類 金屬、玻璃、橡膠、塑料等。,第三節(jié) 包裝材料對藥物制劑穩(wěn)定性的影響,第三節(jié) 包裝材料對藥物制劑穩(wěn)定性的影響,包裝材料 1.金 屬 錫 化學(xué)惰性，但價(jià)格較貴。仍應(yīng)用在一些軟膏劑的包裝中。 鋁 延展性好，與氧氣作用形成堅(jiān)硬、透明的氧化鋁薄膜。厚度在20m以上鋁箔才具有較好的密封性。,第三節(jié) 包裝材料對藥物制劑穩(wěn)定性的影響,包裝材料 2.玻 璃 主要成分為SiO2，化學(xué)惰性，不易與藥物和氧

9、氣作用。 但：不耐酸堿；剝落碎玻片； 透光。 添加其他材料： 含硼（抗酸堿）；含鋇（耐強(qiáng)堿）；含鋯（耐腐蝕）；氧化鐵（棕色，避光）；鈷或銅（藍(lán)色）等。,第三節(jié) 包裝材料對藥物制劑穩(wěn)定性的影響,包裝材料 3.塑 料 包括聚氯乙烯（PVC）、聚乙烯（PE）、聚丙烯（PP）等高分子聚合物。 優(yōu)點(diǎn)：成型性好、價(jià)廉、耐沖擊性能強(qiáng)。 缺點(diǎn)：透氣性；可吸附某些藥物；添加劑易遷移。 “雙酚A”（聚碳酸酯 ）雌激素效應(yīng) 增加塑料的透明、輕巧和耐用性等。,第三節(jié) 包裝材料對藥物制劑穩(wěn)定性的影響,包裝材料 4.橡 膠 廣泛用于瓶塞、墊圈、滴頭等的制備。 缺點(diǎn)：易老化、透氣、吸附藥物及添加劑遷移等。 硫化劑或防老劑（

10、硫、鋅等添加劑影響藥物穩(wěn)定性）。 丁基橡膠（注射劑用）：熱、化學(xué)穩(wěn)定性好；通透性僅為天然橡膠的1/7。,第四節(jié) 藥物制劑穩(wěn)定性的測定方法,中國藥典2010年版 “原料藥物與藥物制劑穩(wěn)定性試驗(yàn)指導(dǎo)原則” 目 的：考察藥物及制劑在溫度、濕度、光線的影響下隨時(shí)間變化的規(guī)律，為藥品的生產(chǎn)、包裝、貯存、運(yùn)輸條件提供科學(xué)依據(jù)，同時(shí)通過試驗(yàn)建立藥品的有效期。 試驗(yàn)包括：影響因素試驗(yàn)、加速試驗(yàn)與長期試驗(yàn)。,高溫、高濕、強(qiáng)光等。,第四節(jié) 藥物制劑穩(wěn)定性的測定方法,一、長期試驗(yàn)Long-term testing 是在接近藥品的實(shí)際貯存條件252下進(jìn)行，其目的是為制訂藥物的有效期提供依據(jù)。 操 作： 1.供試品三批

11、，市售包裝； 2.在溫度252 ，相對濕度60 10%的條件下放置； 3.于0、3、6、9、12個(gè)月后，分別取樣品測定。如符合要求，有效期為1年； 4.于0、3、6、9、12、18、24個(gè)月測定，有效期2年； 5.于0、3、6、9、12、18、24、36個(gè)月測定，有效期3年。 優(yōu)點(diǎn)：能準(zhǔn)確反映實(shí)際情況；缺點(diǎn)：費(fèi)時(shí)。,第四節(jié) 藥物制劑穩(wěn)定性的測定方法,二、加速試驗(yàn) Accelerated testing 是在超常的條件下進(jìn)行。 其目的是通過加速藥物的化學(xué)或物理變化，為藥品審評(píng)、包裝、運(yùn)輸及貯存提供必要的資料；,第四節(jié) 藥物制劑穩(wěn)定性的測定方法,二、加速試驗(yàn) 1.恒溫法 原料藥物與藥物制劑均需進(jìn)行

12、此項(xiàng)試驗(yàn)。供試品要求三批，按市售包裝，在溫度402 ，相對濕度755%的條件下放置六個(gè)月。 如實(shí)驗(yàn)結(jié)果符合規(guī)定，產(chǎn)品的有效期可暫訂2年。 放置12個(gè)月，如結(jié)果符合規(guī)定，有效期可暫定3年。 優(yōu) 點(diǎn)：比長期穩(wěn)定性試驗(yàn)縮短時(shí)間； 缺 點(diǎn)：仍較費(fèi)時(shí)。,第四節(jié) 藥物制劑穩(wěn)定性的測定方法,二、加速試驗(yàn) 1.恒溫法 若在溫度402 ，相對濕度755%的條件下放置六個(gè)月，不合格者； 可改為30 2 ，相對濕度605%的條件下進(jìn)行； 若還不合格者，另改為25 2 ，相對濕度605%的條件下進(jìn)行。,預(yù)測常溫,預(yù)測“陰冷貯藏”,預(yù)測“冷藏”,第四節(jié) 藥物制劑穩(wěn)定性的測定方法,二、加速試驗(yàn) 2.升溫法（變溫法） 原

13、理： 在一定范圍能，溫度t與反應(yīng)速度常數(shù)k之間存在一定的關(guān)系（ Arrhenius定量關(guān)系）：,而有效期與反應(yīng)速度常數(shù)之間也有一定關(guān)系：,零級(jí),一級(jí),第四節(jié) 藥物制劑穩(wěn)定性的測定方法,二、加速試驗(yàn) 2.升溫法（變溫法） 試驗(yàn)步驟： 1.選擇溫度（必須高于產(chǎn)品貯存溫度）； 2.樣品置于不同溫度條件下，測定各時(shí)間點(diǎn)的含量變化； 3.求出各溫度下的速度常數(shù)k； 4.以logk對1/T作線性回歸，外推出k25； 5.求出該藥物在25下的有效期；,零級(jí)反應(yīng)：,一級(jí)反應(yīng)：,Arrhenius定量關(guān)系,例：青霉素G鉀鹽水溶液的穩(wěn)定性加速實(shí)驗(yàn),例：青霉素G鉀鹽水溶液的穩(wěn)定性加速試驗(yàn),試驗(yàn)步驟： 1.選擇溫度（

14、30，35 ，40 ，45 ）； 2.樣品置于不同溫度條件下，測定各時(shí)間點(diǎn)的含量變化(變化量要初始量的10%)； 3.求出各溫度下的速度常數(shù)k； 4.以logk對1/T作線性回歸，外推出k25； 5.求出該藥物在25下的有效期；,青霉素G鉀鹽水溶液的穩(wěn)定性加速試驗(yàn),在各試驗(yàn)溫度下進(jìn)行實(shí)驗(yàn),穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù),青霉素G鉀鹽水溶液的穩(wěn)定性加速試驗(yàn),計(jì)算各溫度下的反應(yīng)速度常數(shù)k 30 35,青霉素G鉀鹽水溶液的穩(wěn)定性加速試驗(yàn),Arrhenius公式對室溫下的有效期預(yù)測,T273,根據(jù)1/T對k曲線，外推出k25,求出青霉素G鉀鹽在25下的有效期。,必要時(shí)進(jìn)行線性回歸分析！,第四節(jié) 藥物制劑穩(wěn)定性的測定方

15、法,三、影響因素試驗(yàn) 又稱“強(qiáng)化試驗(yàn)”，stress testing 在比加速試驗(yàn)更激烈的條件下進(jìn)行。 原料藥要求必須進(jìn)行此項(xiàng)試驗(yàn)。 供試品可以用一批原料藥進(jìn)行，將供試品置適宜的開口容器中（如稱量瓶或培養(yǎng)皿），攤成5mm厚的薄層，疏松原料藥攤成10mm厚薄層，進(jìn)行以下實(shí)驗(yàn)： 高溫試驗(yàn)、高濕試驗(yàn)、強(qiáng)光試驗(yàn),第四節(jié) 藥物制劑穩(wěn)定性的測定方法,三、影響因素試驗(yàn) 1. 高溫試驗(yàn) 供試品開口置適宜的潔凈容器中，60溫度下放置十天，于第五、十天取樣，按穩(wěn)定性重點(diǎn)考察項(xiàng)目進(jìn)行檢測，同時(shí)準(zhǔn)確稱量試驗(yàn)前后供試品的重量，以考察供試品風(fēng)化失重的情況； 若供試品有明顯變化（如含量下降5%）則在40條件下同法進(jìn)行試驗(yàn)；

16、 注 ：若60無明顯變化，不再進(jìn)行40試驗(yàn)。 貯藏條件：“陰涼”、“低溫”、“冷藏”等。,第四節(jié) 藥物制劑穩(wěn)定性的測定方法,三、影響因素試驗(yàn) 2. 強(qiáng)光照射試驗(yàn) 供試品開口放置在光櫥或其它適宜的光照儀器內(nèi)，于照度為5000500 Lx的條件下放置十天（總照度量為120萬Lxh），于五、十天取樣，按穩(wěn)定性重點(diǎn)考察項(xiàng)目進(jìn)行檢測，特別要注意供試品的外觀變化； 有條件時(shí)還應(yīng)采用紫外光照射（200whr/m2）。 貯藏：“避光”； 包裝：選擇棕色、深色或不透光的材料。,第四節(jié) 藥物制劑穩(wěn)定性的測定方法,三、影響因素試驗(yàn) 3. 高濕度試驗(yàn) 供試品開口置恒濕密閉容器中，在25分別于相對濕度（905）%條件下

17、放置十天，于第五、十天取樣，按穩(wěn)定性重點(diǎn)考察項(xiàng)目要求檢測，同時(shí)準(zhǔn)確稱量試驗(yàn)前后供試品的重量，以考察供試品的吸濕潮解性能； 恒濕條件可在密閉容器（如干燥器）下部放置飽和鹽溶液。如： KNO3飽和溶液（相對濕度92.5%, 25 ） 吸濕嚴(yán)重的產(chǎn)品，應(yīng)注意包裝及CRH！,第四節(jié) 藥物制劑穩(wěn)定性的測定方法,泡罩包裝,第四節(jié) 藥物制劑穩(wěn)定性的測定方法,臨界相對濕度（CRH）試驗(yàn) 水溶性藥物在相對濕度較低的環(huán)境下，幾乎不吸濕，而當(dāng)相對濕度增大到一定值時(shí)，吸濕量急劇增加，一般把這個(gè)吸濕量開始急劇增加的相對濕度稱為臨界相對濕度 Elder假說：CRHABCRHACRHB GMP的潔凈區(qū)對相對濕度的要求為3065%。,第四節(jié) 藥物制劑穩(wěn)定性的測定方法,臨界相對濕度（CRH）試驗(yàn) 試驗(yàn)步驟： 1.配制系列相對濕度環(huán)境（常用飽和鹽