1、抗癌藥物的靶向性,抗癌藥物的發(fā)展歷程,20世紀(jì)40年代，美國(guó)科學(xué)家在尋找治療淋巴瘤的藥物時(shí)，想到了那個(gè)充滿罪惡感的芥子氣。 大膽的假設(shè)如果用它來治療淋巴瘤是否有效果？ 科學(xué)的驗(yàn)證催生了人類第一個(gè)抗癌藥物：氮芥（HN2）,二氯二乙硫醚，簡(jiǎn)稱硫芥，主要損害處于不同分化階段的血細(xì)胞，導(dǎo)致人體白細(xì)胞急驟降低而死亡。,傳統(tǒng)抗癌藥物的分類,細(xì)胞毒類藥（氮芥類、鉑類釕類金屬配合物等藥物） 抗核酸代謝類抗癌藥物（如氨喋呤、甲氨蝶呤、氟脲嘧定、6-巰基嘌呤等） 激素類藥物（如丙酸睪丸酮、黃體酮、乙烯雌酚、強(qiáng)的松、地塞米松等） 抗生素類藥物（如放線菌素D、絲裂霉素C、博萊霉素、平陽霉素、蒽醌類等）,傳統(tǒng)抗癌藥物的

2、缺陷,傳統(tǒng)抗癌藥物是通過各種途徑給藥后，達(dá)到一定的血藥濃度分布于全身而產(chǎn)生治療作用 最大缺陷缺乏選擇性，同時(shí)產(chǎn)生副作用 解決方法實(shí)現(xiàn)藥物對(duì)癌細(xì)胞的靶向作用 靶向抗癌藥物的優(yōu)勢(shì)靶向抗癌藥物治療能在病灶部位保持相對(duì)較高的藥物濃度，延長(zhǎng)藥物的作用時(shí)間，提高對(duì)腫瘤細(xì)胞的殺傷力，而對(duì)正常組織細(xì)胞作用較小,靶向抗癌藥物,靶向抗癌藥物,關(guān)鍵靶點(diǎn)的確定。將腫瘤形成、發(fā)展過程中的關(guān)鍵因素作為“靶”，再去尋找狙擊它的藥物。,癌細(xì)胞內(nèi)特定基因（如c-myc癌基因）轉(zhuǎn)錄的mRNA增加,癌細(xì)胞分裂演變過程中存在關(guān)鍵的酶（如蛋白絡(luò)氨酸激酶等）,癌細(xì)胞表面或其血管表面具有一系列特異或過度表達(dá)的抗原或受體,靶向抗癌藥物分類,

3、酪氨酸激酶抑制,葉酸受體靶向藥物,單克隆抗體藥物,磁性靶向藥物,1、酪氨酸激酶抑制劑,蛋白酪氨酸激酶（PTK）是一組催化蛋白質(zhì)酪氨酸殘基磷酸化的酶，參與正常細(xì)胞生長(zhǎng)和腫瘤細(xì)胞惡心轉(zhuǎn)化。 有資料表明，超過50%的原癌基因和癌基因產(chǎn)物都具有蛋白酪氨酸激酶活性，它們的異常表達(dá)將導(dǎo)致細(xì)胞增殖調(diào)節(jié)發(fā)生紊亂，進(jìn)而導(dǎo)致腫瘤發(fā)生。 受體酪氨酸激酶通常具有一個(gè)可以與特定配體相結(jié)合的細(xì)胞外結(jié)構(gòu)域、一個(gè)跨膜區(qū)及一個(gè)可以選擇性地與底物結(jié)合并將其磷酸化的細(xì)胞內(nèi)激酶域。,格列衛(wèi)Gleeve（伊馬替尼）,格列衛(wèi)是臨床上常用的細(xì)胞分子靶向藥物，它是一種小分子酪氨酸激酶抑制劑，對(duì)慢性粒細(xì)胞性白血病（CML）的治療效果很好。國(guó)際

4、上認(rèn)為，格列衛(wèi)是具有劃時(shí)代意義的分子靶向藥物。 格列衛(wèi)被美國(guó)科學(xué)雜志列入2001年度十大科技新聞；紐約時(shí)代將其作為雜志封面，稱格列衛(wèi)開創(chuàng)了藥物研發(fā)的新時(shí)代。,格列衛(wèi)的結(jié)構(gòu)分析,格列衛(wèi)的活性成分為甲磺酸馬替尼，其化學(xué)名稱：4-(4-甲基-1-哌嗪)甲基-N-4-甲基-3-4-(3-吡啶)-2-嘧啶氨基苯基-苯胺甲磺酸鹽,格列衛(wèi)的作用機(jī)理,慢性粒細(xì)胞性白血?。–ML）：患者Ph染色體異常，Ph產(chǎn)生一種酶，即為融合蛋白（Bcr-Abl）,它增強(qiáng)了酪氨酸激酶的活性，可以使細(xì)胞內(nèi)數(shù)十種蛋白質(zhì)酪氨酸磷酸化。這種異常的酶能夠發(fā)出信號(hào)并在細(xì)胞內(nèi)通過多種通路活化，通過一連串生化反應(yīng)引起癌基因的表達(dá)，導(dǎo)致人體內(nèi)白

5、細(xì)胞的過度增生。 抑制BCR-ABL酪氨酸激酶活性：設(shè)計(jì)合成了能與BCR-ABL蛋白上ATP結(jié)合部位競(jìng)爭(zhēng)結(jié)合的分子格列衛(wèi),2、單克隆抗體藥物,什么是單克隆抗體？ 利用B淋巴細(xì)胞雜交瘤技術(shù)可制備針對(duì)一種抗原決定簇的抗體，這樣的抗體稱為單克隆抗體（monoelonal antibody） 單克隆抗體藥物的特點(diǎn)： 特異性。針對(duì)特定的單一抗原表位，具有高度的特異性?？鼓[瘤抗體藥物的研究表明，其特異性主要表現(xiàn)為特異性結(jié)合、選擇性殺傷靶細(xì)胞、體內(nèi)靶向性分布以及具有更強(qiáng)的療效 多樣性。主要表現(xiàn)在靶抗原的多樣性、抗體結(jié)構(gòu)的多樣性、作用機(jī)制的多樣性等方面 定向性。抗體藥物可以定向制造，即可根據(jù)需要制備具有不同治

6、療作用的抗體藥物,美羅華Mabthera（利妥昔單抗）,美羅華Mabthera（利妥昔單抗）是全球第一個(gè)被批準(zhǔn)用于臨床治療非霍奇金淋巴瘤（NHL）的單克隆抗體。 利妥昔單抗是一種嵌合鼠/人的單克隆抗體，該抗體與縱貫細(xì)胞膜的CD20抗原特異性結(jié)合。此抗原位于前B和成熟B淋巴細(xì)胞，但在造血干細(xì)胞，后B細(xì)胞，正常血漿細(xì)胞，或其他正常組織中不存在。,美羅華的作用機(jī)理,大約90%的非霍奇金淋巴瘤是由不正常的B細(xì)胞引起的。傳統(tǒng)的非霍奇金淋巴瘤治療方式除了破壞腫瘤細(xì)胞，還會(huì)損傷身體中的健康組織，而美羅華只特異性針對(duì)B細(xì)胞。 美羅華與正常的和惡性的B細(xì)胞表面粘合，通過這種粘合，來幫助人體的免疫系統(tǒng)識(shí)別并殺死癌

7、細(xì)胞。 正常的B細(xì)胞取代被殺死的癌細(xì)胞，于是免疫系統(tǒng)重新注入了健康的細(xì)胞。,3、葉酸受體靶向藥物,葉酸（folic acid,FA）又名維生素B11，它可還原為四氫葉酸，后者是一碳單位轉(zhuǎn)移酶的輔酶，參與一碳單位代謝和嘌呤、胸腺嘧啶的從頭合成。 細(xì)胞對(duì)也算的吸收有兩種機(jī)制：一是通過低親和力的跨膜蛋白轉(zhuǎn)運(yùn)二氫葉酸、四氫葉酸進(jìn)入細(xì)胞；二是通過高親和力的葉酸結(jié)合蛋白即葉酸受體（folate receptor,FR）介導(dǎo)細(xì)胞內(nèi)化將葉酸攝入。后者為也算偶聯(lián)藥物進(jìn)入細(xì)胞的主要途徑。,作用前提與機(jī)制,作用前提：葉酸受體在大部分惡性腫瘤細(xì)胞表面有過度表達(dá)，而在正常組織中的表達(dá)高度保守；也算通過-羧基偶聯(lián)其他小分子化合物如抗腫瘤藥物后，仍能保持與葉酸受體的高親和性。 作用機(jī)制：葉酸-藥物偶聯(lián)物與腫瘤細(xì)胞表面的葉酸受體特異性結(jié)合后，通過內(nèi)吞作用進(jìn)入腫瘤細(xì)胞。在細(xì)胞內(nèi)的弱酸性環(huán)境（pH 5）中，葉酸受體構(gòu)型發(fā)生改變，釋放出葉酸-藥物偶聯(lián)物