1、慢性心力衰竭,充血性心力衰竭,E. Braunwald,“心臟在足夠靜脈回流條件下， 心搏量不能滿足機(jī)體代謝需要， 或有賴于充盈壓升高的病理狀態(tài)”,心力衰竭的病因?qū)W,心力衰竭的病因,冠心病最常見 高血壓 特發(fā)性擴(kuò)張型心肌病 肥厚型心肌病 瓣膜性心臟病,危險(xiǎn)因素,左心室肥厚獨(dú)立于高血壓 吸煙 高脂血癥 糖尿病,心力衰竭病因,292000人群中的統(tǒng)計(jì) (UK) 冠心病 52% 特發(fā)性心肌病 13% 瓣膜疾病 10% 酒精性 4% 高血壓 4% 心房顫動(dòng) 3% 其它 7% 不能肯定 10% (Eur. Heart J 2000),Framingham Study:,男性 女性 心衰2年死亡率 37%

2、 33% 心衰6年死亡率 82% 67%,美國(guó)的統(tǒng)計(jì)資料：,4.8 million 1.5-2.0% 每年有40-70萬新增病人 每年25萬直接或間接死于心衰 心衰住院費(fèi)用是用于所有惡性腫瘤費(fèi)用的2倍,影響心室功能的因素,心搏血量 STROKE VOLUME,前負(fù)荷,收縮力,心排血量 CARDIAC OUTPUT,心率,后負(fù)荷,慢性心力衰竭的病理生理,是心室重構(gòu)的結(jié)果 神經(jīng)內(nèi)分泌和細(xì)胞因子系統(tǒng)過度激活 RAAS：AgII，ald SNS：NE 細(xì)胞因子(cytokine)：TNF-，IL 其他：ET等,SNS激活 去甲腎上腺素,RAAS激活 血管緊張素II ,心肌肥厚, 凋亡, 缺血, 心律失

3、常, 纖維化,心室重塑,心衰產(chǎn)生和進(jìn)展,血液動(dòng)力學(xué)的變化 (CI、LVEP),心力衰竭臨床癥狀的基礎(chǔ),心室重構(gòu) (心室結(jié)構(gòu)、功能的變化),心力衰竭發(fā)生發(fā)展的基礎(chǔ),心室重構(gòu),是由于一系列復(fù)雜的分子和細(xì)胞機(jī)制導(dǎo)致心肌結(jié)構(gòu)、功能和表型的變化。 包括： 心肌細(xì)胞肥大、凋亡：胚胎基因和蛋白的再表達(dá) 心肌細(xì)胞外基質(zhì)(ECM)量和組成的變化,臨床表現(xiàn)為：,心肌肌重、心室容量的增加和心室形狀的改變 (橫徑增加球狀),Colucci ws 1998,心肌損傷,自主神經(jīng)系統(tǒng)， RAAS，內(nèi)皮素, AVP 炎癥細(xì)胞因子， 氧化應(yīng)激，等過度活化,心臟功能,阻斷 ACE，醛固酮, b 腎上腺素, AT1, ETA, T

4、NF-a, 等受體,心臟肥大， 心臟重構(gòu)， 心肌細(xì)胞凋亡,急性 (適應(yīng)性),心功能評(píng)分（NYHA）,新的心力衰竭分級(jí)方法,心臟結(jié)構(gòu)性病變 心力衰竭癥狀 階段A： 階段B： 階段C： 階段D： 階段A：高危病人 階段D：終末期心力衰竭病人（需要特殊治療，例如機(jī)械循環(huán)裝置、 持續(xù)靜脈使用正性肌力藥物、 心臟移植或臨終關(guān)懷）。,ACC/AHA心力衰竭指南（2001）,心衰高危人群的定期心超檢查，有利于慢性心衰的早期診斷,HT5y/CAD/MI/心肌病等病史 勞累性氣促/體力活動(dòng)能力 /夜間呼吸困難,HT5y/CAD/MI/心肌病等病史 無臨床癥狀,心超檢查,EF55mm 收縮性心力衰竭,EF45%舒

5、張功能降低 E/A1.0 舒張性心功能不全,判斷心功能分級(jí) 進(jìn)行規(guī)范的藥物治療,運(yùn)動(dòng)耐力 運(yùn)動(dòng)試驗(yàn),運(yùn)動(dòng)時(shí)間及MET為運(yùn)動(dòng)耐力指標(biāo) 基礎(chǔ)代謝需氧量1個(gè)MET 1個(gè)MET耗氧3.5mlO2/kg/min 運(yùn)動(dòng)時(shí)同步測(cè)定氧攝取量 運(yùn)動(dòng)中最大氧攝取量(VO2max)為運(yùn)動(dòng)耐力指標(biāo) VO2max 18ml/kg/min為低危 VO2max=1018ml/kg/min為中危 高?；颊咝墓δ軆?chǔ)備差，一年內(nèi)死亡率70,運(yùn)動(dòng)耐力 6分鐘步行,方法安全、簡(jiǎn)便、易行 6分鐘步行距離300m者預(yù)后不良 SOLVD 試驗(yàn)亞組分析 (隨診8個(gè)月) 6分鐘步行 距離長(zhǎng) 距離短 P 死亡率 10.23% 2.99% 0.0

6、1 心衰住院 22.16% 1.99% 0.0001,超聲心動(dòng)圖,最有價(jià)值的單項(xiàng)檢查：二維超聲心動(dòng)圖多普勒血流檢查。 明確原發(fā)疾?。盒陌?、心肌或瓣膜 判斷是收縮性還是舒張性功能不全 LVEF100 pg/ml可作為心室功能異?；虬Y狀性心力衰竭的診斷依據(jù),ACC/AHA心力衰竭指南（2001）,腦鈉肽 (BNP) 對(duì)心力衰竭的診斷價(jià)值 -是否存在心力衰竭,腦鈉肽 (BNP) 對(duì)心力衰竭的診斷價(jià)值 -心力衰竭與慢性阻塞性肺病的鑒別,腦鈉肽 (BNP) 對(duì)心力衰竭的診斷價(jià)值 -心力衰竭嚴(yán)重程度,腦鈉肽 (BNP) 對(duì)心力衰竭的診斷價(jià)值 -BNP與PCWP的關(guān)系, 心力衰竭的治療 ,心力衰竭治療的進(jìn)展

7、包括：,急性重癥左心衰的救治 藥物 機(jī)械通氣支持 主動(dòng)脈內(nèi)氣囊反搏 間斷靜-靜脈血液濾過術(shù) 慢性心力衰竭(CHF)的治療進(jìn)展 目前的藥物治療臨床觀察 新藥臨床試驗(yàn) 起搏器治療 基因治療 細(xì)胞移植治療 手術(shù)以及心臟輔助裝置治療,急性左心衰的救治,1、病因處理: AMI-再血管化、溶栓、PCI(PTCA、支架)、CABG. 高血壓急癥-迅速控制血壓. 2、個(gè)體化的用藥原則: 吸氧 嗎啡 減輕心臟負(fù)荷 - 體位、利尿劑、血管擴(kuò)張劑(硝酸 甘油、硝普鈉、烏拉地爾) 正性肌力藥 多巴胺、西地蘭。,慢性心力衰竭治療,過去的10年間，CHF藥物治療有了很大進(jìn)展： 血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（ACEI），血管緊張

8、素受體拮抗劑（ARB），-阻滯劑和醛固酮拮抗劑，經(jīng)臨床循證醫(yī)學(xué)證實(shí)可以改善CHF的預(yù)后。 利尿劑、地高辛和硝酸鹽血管擴(kuò)張劑也經(jīng)部分臨床驗(yàn)證，對(duì)CHF有效。,CHF的治療進(jìn)展,神經(jīng)內(nèi)分泌阻滯劑,延緩、阻止、逆轉(zhuǎn)心室重構(gòu),ACEI -blocker 細(xì)胞因子阻滯劑,降低CHF死亡率、延長(zhǎng)生存時(shí)間(ACEI+B-blocker) + 改善臨床癥狀(利尿劑+地高辛+擴(kuò)血管藥物）,心 力 衰 竭 病 人 治 療 流 程 圖,確定慢性收縮性心力衰竭的診斷 (左室心腔增大，LVEF40%),去除或緩解基本病因和誘因 (瓣膜性心臟病對(duì)手術(shù)治療作出評(píng)定) (冠心病心絞痛或有存活心肌對(duì)血運(yùn)重建作出評(píng)定),判斷液體

9、潴留情況,有液體潴留的癥狀和體征,無液體潴留的癥狀和體征,利尿劑,ACE抑制劑 (NYHA IIV級(jí)),b-阻滯劑,(NYHA IIV級(jí)),(滴定至病情控制后長(zhǎng)期維持) (即肺部羅音消失、水腫消退、體重恒定),CHF藥物治療的建議（中華醫(yī)學(xué)會(huì)心血管分會(huì).2002年）,心功能分級(jí) 治 療 建 議 NYHA ： 控制CHF危險(xiǎn)因素（高血壓、吸煙、嗜酒、血脂紊亂、糖尿?。?ACEI NYHA ： ACEI、利尿劑、-阻滯劑、（地高辛） NYHA ： ACEI、利尿劑、-阻滯劑、地高辛 NYHA ： ACEI、地高辛、醛固酮拮抗劑（-阻滯劑） 中華心血管病雜志. 2002；30（1）：23,I II

10、III IV,心臟移植,輔助裝置 多巴酚丁胺,硝普鈉,血管擴(kuò)張劑 利尿劑 地高辛 阻滯劑（達(dá)利全） ACEI,Copernicus,Capricorn,心力衰竭的規(guī)范化治療,心力衰竭的常規(guī)治療:治療指南,全部收縮性心力衰竭患者必需應(yīng)用ACEI，包括無癥狀性心力衰竭，LVEF45%者，除非有禁忌證或不能耐受。,ACE抑制劑：劑量和期限,起始劑量(mg) 目標(biāo)劑量(mg) 卡托普利 6.25 3/d 2550 3/d 依那普利 2.5 1/d 10 2/d 培哚普利 2 1/d 4 1/d 雷米普利 1.25 1/d 2.55 2/d 苯那普利 2.5 1/d 510 2/d 福辛普利 10 1/

11、d 2040 1/d 西拉普利 0.5 1/d 12.5 1/d 賴諾普利 2.5 1/d 520 1/d,ACE抑制劑：劑量和期限,起始劑量(mg) 目標(biāo)劑量(mg) 卡托普利 6.25 3/d 2550 3/d 依那普利 2.5 1/d 10 2/d 培哚普利 2 1/d 4 1/d 雷米普利 1.25 1/d 2.55 2/d 苯那普利 2.5 1/d 510 2/d 福辛普利 10 1/d 2040 1/d 西拉普利 0.5 1/d 12.5 1/d 賴諾普利 2.5 1/d 520 1/d,ACE抑制劑：劑量和期限,ACEI的劑量不根據(jù)患者癥狀是否改善來決定，只要患者能耐受，可一直增

12、加到最大耐受量，一旦達(dá)到最大耐受量后，即長(zhǎng)期維持應(yīng)用。但不應(yīng)超過目標(biāo)劑量。,-阻滯劑,經(jīng)典三大臨床實(shí)驗(yàn)證實(shí)-阻滯劑可以降低CHF患者的死亡率： carvedilol - US Carvedilol Study 1993-1995 metoprolol - MERIT-HF 1997-1998 bisoprolol - CIBIS-II 1995-1998,受體阻滯劑治療慢性心衰臨床試驗(yàn)一覽,輕度,輕中度,重度,(NYHA ),(NYHA -),(NYHA -),(NYHA ),CARMEN,CAPRICORN,COPERNICUS,達(dá)利全,達(dá)利全,達(dá)利全,US Carvedilol Progr

13、am,達(dá)利全比美托洛爾組,COMET,達(dá)利全,MERIT-HF 美托洛爾,CIBIS 比索洛爾,受體阻滯劑治療心力衰竭,所有 慢性收縮性心衰，NYHA IIV級(jí)患者，病情穩(wěn)定，無禁忌癥，均必須服用受體阻滯劑 受體阻滯劑不能用于危重?fù)尵龋ㄐ桁o脈用藥，有體液潴留） 從小劑量開始，2周倍增。改善常在23月后出現(xiàn) 應(yīng)在ACE抑制劑，利尿劑（或地高辛）基礎(chǔ)上加用, CNS 交感傳出沖動(dòng)增加, 心臟交感活性, 腎臟血管交感活性,b1 受體,b2 受體,a1 受體,心肌肥厚 +死亡, 擴(kuò)張, 缺血 + 心律失常,血管收縮 鈉潴留,交感神經(jīng)活性,b1 受體,b2 受體,a1 受體,心臟毒性,美托洛爾 比索洛爾

14、,普萘洛爾 布新洛爾,卡維地洛,-腎上腺素能受體阻滯劑的有益作用,用于心力衰竭治療的阻滯劑的不同特點(diǎn),*抗氧化作用, 抗內(nèi)皮素作用，抗增生作用,b1阻滯 b2阻滯 a1阻滯 ISA 其它作用*,達(dá)利全 + + + - + 美托洛爾 + - - - - 比索洛爾 + - - - -, Cardiac output, Renal blood flow,Sodium retention,Worsening heart failure, blockade,Impact of Conventional Blockade on Renal Blood Flow in HF, Cardiac output,

15、 Renal blood flow,Sodium retention,Worsening heart failure, blockade, blockade, blockade,Impact of Carvedilol on Renal Blood Flow in HF,-阻滯劑治療心力衰竭的劑量 Metoprolol 緩釋片 12.5mgQd 200mg/Day (MERIT-HF) Bisoprolol 1.25mgQd 10mg/Day (CIBISII) Carvedilol(達(dá)利全） 3.125mgBid 50mg/Day （CAPRICORN，US Carvediol Progra

16、m ， COPERNICUS),達(dá)利全(卡維地洛） b1 / b2選擇性約7倍；b1 / a1選擇性約23倍，具有中度血管擴(kuò)張作用。,、同時(shí)阻滯 阻滯劑開始的抑制反應(yīng) 抗氧化作用，為Vit E的1000倍 細(xì)胞因子不利作用，凋亡 起始治療或加量時(shí)，應(yīng)注意體位性低血壓，多為自限性，或減少利尿劑的劑量即可解決。,歷時(shí)最長(zhǎng)規(guī)模最大的慢性心力衰竭臨床試驗(yàn),COMET 研究 達(dá)利全和美托洛爾歐洲研究,COMET研究目的 COMET是為了論證：,達(dá)利全與傳統(tǒng)的選擇性1受體阻滯劑美托洛爾之間不同的藥理學(xué)特征是否能導(dǎo)致慢性心衰患者的生存差異,參與研究的組織機(jī)構(gòu),指導(dǎo)委員會(huì),PA Poole-Wilson (C

17、hairman). K Swedberg, JGF Cleland, A Di Lenarda, P Hanrath, M Komadja, M Metra, WJ Remme, C Torp-Pederson,安全監(jiān)督局,J Lubsen (Chairman), L Wilhelmsen, H Just,臨床事件評(píng)估委員會(huì),JGF Cleland, L Erhardt, WJ Remme,獨(dú)立數(shù)據(jù)分析中心,A Skene, A Charlesworth,發(fā)起單位,F. Hoffmann-La Roche GlaxoSmithKline,研究設(shè)計(jì),入選了3029例輕、中、重度心衰患者均已接受包

18、括ACE抑制劑 的標(biāo)準(zhǔn)心衰治療,輕、中、重 度心衰患者,隨機(jī)化,達(dá)利全25mg bid (n=1511),美托洛爾50mg bid (n=1518),篩選期,劑量遞增期,劑量維持(約4-6年),主要入選4周標(biāo)準(zhǔn),接受標(biāo)準(zhǔn)治療的癥狀性慢性心衰（NYHA IIIV級(jí)）患者 利尿劑治療2周 入組前ACEI治療4周 左室射血分?jǐn)?shù)35% 入組前的2年內(nèi)因心血管疾病住院者,主要排除標(biāo)準(zhǔn),2月內(nèi)發(fā)生中風(fēng)、急性心肌梗死活不穩(wěn)定性心絞痛者 無法治療的瓣膜病或心率失常 患有其他威脅生命的疾病 存在受體阻滯劑治療的禁忌癥 心率60次分 SBP85mmHg 房室傳導(dǎo)阻滯，除非已安置起搏器 哮喘或慢性阻塞性肺病(COP

19、D)病史 不穩(wěn)定性胰島素依賴型糖尿病,主要終點(diǎn),所有原因死亡率 所有原因死亡率或所有原因住院率,入組患者流程圖,隨機(jī)分組 3029例,達(dá)利全組 1511例,接受藥物治療至少一片,美托洛爾組 1518例,退出研究,失訪,10例,3例,退出研究,失訪,18例,2例,COMET研究中目標(biāo)劑量的達(dá)利全(50mg/天)和 美托洛爾（100mg/天）對(duì)1受體阻滯的程度相同,每日總劑量,COMET研究中的目標(biāo)劑量,增加美托洛爾劑量（直到200mg天）對(duì) 1受體阻滯的程度并不相應(yīng)增加，也不 可能產(chǎn)生更大的生存獲益,運(yùn)動(dòng)心率的變化比例（）,Clin Pharmacol Ther 1994;55:329-37,入組日期入隨訪時(shí)間,基線特征,達(dá)利全 （n=1511）,美托洛爾 （n=1518）,年齡（歲均數(shù)）,性別（男性女性）,病因（特發(fā)性心臟疾?。?心衰患病時(shí)間（月均數(shù)）,心率（次分）,收縮壓（mm Hg）,舒張壓（mm Hg）,NYHA分級(jí)（）/級(jí),房顫房撲（）,糖尿?。ǎ?61.6,62.3,79,80,51,54,42.6,42.2,81,81,126,126,77,77,48/48/3,49/47/4,21,19,24,24,主要終點(diǎn)死亡率,美托洛爾,達(dá)利全,危險(xiǎn)比0.83,95% 可信區(qū)間0.74-0.93 P=0.0017,時(shí)間（年）,死亡率（）,主要終點(diǎn),達(dá)