1、.,第四章神經系統(tǒng)的發(fā)育,.,.,.,.,一、神經系統(tǒng)的發(fā)生與分化,1、神經系統(tǒng)發(fā)育的基本過程1)神經板的誘導:包括對神經板形成的原發(fā)誘導及早期腦脊髓形成的次級誘導2)不同區(qū)域細胞的局部增殖3)細胞的聯系及同類細胞的粘著4)細胞的遷移,.,.,神經元及神經膠質細胞的分化6）、細胞群落的特殊聯系的建立7）、神經元間的聯系及細胞死亡8）、已建立聯系的神經組織的發(fā)育,.,2、胚胎初級發(fā)育的過程及有關神經發(fā)育的基本概念過程：受精卵(zygote)卵裂(cleavage)囊胚(blastula)原腸胚(gastrula)神經胚(neurulation)脊索(notochord)：是由中胚層細胞組成的一個

2、圓柱體，沿胚胎的中線由前向后伸展，它確定了胚胎的中線。神經胚：原腸胚的外胚層經過發(fā)育，經神經板（neuralplate）、神經褶（neuralfold）、神經溝(neuralgroove)，最后形成神經管，這就是神經胚的形成，經歷上述變化的胚胎稱為神經胚。簡而言之，已經形成神經管的胚胎叫神經胚。,.,.,3、神經誘導及有關依據神經誘導：在原腸胚中，原腸背部中央的脊索與其上方覆蓋的預定神經外胚層之間細胞的相互作用，使外胚層發(fā)育為神經組織的過程稱為神經誘導。實驗依據：1)Spemann和Mangold用含不同色素的兩種早期原腸胚進行移植實驗；,.,.,2)Mangold將原腸頂脊索中胚層由前向后的

3、不同部分分別移植到早期原腸胚的囊胚腔，可以誘導從頭部到尾部的不同結構。3)Holtfreter用“夾心面包法”，在兩片未分化的外胚層之間夾上胚孔背唇。早期原腸胚胚孔背唇誘導前腦結構,而晚期的誘導后部結構。4)有關神經誘導分子基礎的實驗：濾膜實驗蠑螈胚孔背唇與外胚層各在濾膜一側,結果仍能誘導神經組成的形成,說明是分子而不是細胞突起的作用,.,神經板的外胚層細胞發(fā)育為神經元的原因:神經板外胚層細胞有默認的基因調控程序神經板以外的外胚層細胞存在抑制因子神經板上的細胞可接受某種信號,使得它們最終可成為神經細胞調控因子:骨形態(tài)發(fā)生蛋白(bonemorphogeneticprotein,BMP)壓抑外胚層

4、細胞向神經細胞轉化.(非洲爪蟾實驗)控制BMP信號傳導的分子基礎:胚孔背唇分泌可擴散的分子noggin,follistatin,chordin蛋白,能阻斷BMP與其受體結合.,.,4、神經管細胞的增殖、遷移、分化增殖：神經管由原來的柱狀上皮變?yōu)榧購蛯由掀ぃ藭r稱為神經上皮（neuroepithelium）或增殖上皮（germinalepithelium）。細胞的分裂階段：G1SG2M遷移：有絲分裂后的細胞開始向神經管外壁遷移外套層邊緣層中間層神經細胞的分化：在遷移過程中，神經元和神經膠質細胞產生分化。,.,皮層細胞以先到在內側、后到在外側的模式遷移,.,.,5、神經管的分化初級腦泡（prima

5、rybrainvesicle）：前腦泡（prosencephalicvesicle)、中腦泡（mesencephalicvesicle）和后腦泡（菱腦泡，rhombencephalicvesicle）。(三腦泡階段)前腦泡分化為端腦泡（telencephalicvesicle）和間腦泡（diencephalicvesicle）。端腦泡最后將發(fā)育成大腦半球；間腦泡發(fā)育成丘腦（thalamus）和下丘腦（hypothamus）中腦泡發(fā)育成大腦導水管。后腦泡發(fā)育成較前的后腦泡既而發(fā)育為小腦和較后的末腦泡發(fā)育為延髓。,.,.,.,神經管分化的機制頭尾軸前腦由中胚層產生的Follistatin、Nogg

6、in、Chordin和前體腔內胚層的轉錄因子Lim-1、Otx-2誘導產生中腦有中腦泡和后腦泡曲折處峽部所釋放的Wnt-1和FGF-8誘導決定后腦由Hox同源盒基因簇(Homeoboxgen,基因序列號從頭到尾排為1到13)和視黃酸濃度(前高后低)決定背腹軸生成原因:腹部神經元由神經管下方脊索釋放信號分子Shh(Sonichedgehog)誘導.背部神經細胞由BMP4、BMP7、dorsalin和activin所決定,.,6、神經嵴及其衍生物,.,神經管形成后，神經嵴位于管背部兩側。神經嵴是一種短暫的結構，在神經管愈合后，神經嵴細胞是具有可塑性的細胞群感覺、交感和副交感的神經元和膠質細胞、腎上

7、腺的髓質細胞、表皮中的黑色素細胞、頭部和頸的骨骼和結締組織。影響神經嵴細胞多能性的因素：在胚胎的位置:頸部神經嵴細胞副交感神經元胸部交感神經元,交換位置后則反之.生長因子細胞外基質激素,.,7、外胚層板（ectodermalplacode）當神經管開始愈合時，在胚胎頭部神經管下方特定區(qū)域外胚層增厚形成的。主要產生感覺上皮和腦神經節(jié)細胞如三叉神經節(jié)、舌咽神經節(jié)、迷走神經節(jié)。較重要的外胚層板是嗅基板（olfactory）和聽基板(auditory),.,8、細胞凋亡是神經系統(tǒng)調整細胞數量的一種機制,.,一種線蟲發(fā)育過程:1090個家系細胞131個細胞凋亡959個胚胎細胞,.,影響因素：靶器官:切除

8、雞胚附肢,脊髓運動神經元數目極度減少神經生長因子和神經營養(yǎng)因子(NGF、NT-3、BDNF、GDNF、CNTF)傳入神經的調節(jié):傳入神經消失時,其投射的神經細胞發(fā)生死亡功能活動的影響:神經-肌肉傳遞被箭毒長時間阻斷后,神經細胞的凋亡被推遲.,.,二、神經回路的形成,1、神經回路的建立：通過軸突和它們生長過程中接觸的細胞及細胞外基質成分間的相互作用逐漸建立起來。生長錐（growthcone）：神經元軸突和樹突生長的末端。先驅神經纖維（pioneerfiber）：指在發(fā)育期間形成較早，最早到達靶組織的軸突，它們是其他軸突發(fā)育為神經束的引路向導。,.,.,2、軸突生長的引導影響因素：觸向性：指軸突沿

9、著一定的表面生長,是機械性影響。蠑螈脊髓室管膜細胞間有通道，小鼠視網膜神經節(jié)細胞有到視柄的通道基質的粘連性：軸突一般沿著可粘連的物質生長,.,向電性：軸突的生長可能受電場的影響,一般向陰極生長向化性：軸突的生長是根據化學線索進行,.,生長路線的標記大多數軸突最初的生長是高度定向和高度特異的，即使離靶區(qū)相對很遠也是如此，由此提出軸突是沿著在其生長路線上存在的化學標記物運動的假說:1）軸突沿著具有特殊化學標記物的路線生長；2）不同的神經元有不同的標記物；3）在位置上具有的生物化學特性的不同將標記不同的路線。,.,3、軸突的過度增生和撤消：一些軸突的投射在起初比成熟的時期較少具有特異性，存在過度增生

10、。1）軸突的早期過度增生；2）許多在成體中明顯是單側的通道，在發(fā)育的早期是雙側的如視網膜的發(fā)育，成熟時一般是交叉投射；3）成年動物中，只有少數皮層區(qū)產生皮層脊髓投射，而在年幼的動物中，在一些廣泛的區(qū)域產生投射，隨著動物的成熟而撤消。,.,.,.,4、樹突的發(fā)育和分化（出生后開始分化）樹突的發(fā)育：在發(fā)育的時間上，樹突往往與傳入神經的生長和突觸連接的形成平行發(fā)育。樹突的分化：傳入神經對樹突分化的作用，感覺神經的喪失也能影響樹突的形成。,.,.,.,5、局部地域有序投射形成的特異性當生長的軸突到達其靶組織后，它們擴展開并找到各自特異的靶區(qū)位點，形成局部地域有序投射（topographicallyor

11、deredprojection）。如視網膜頂蓋投射圖,.,.,機制：化學親和性假說（選擇性連接的建立是因為突觸前和突觸后兩部分具有相互識別和粘連的互補分子標記）體積不同的實驗（切除部分頂蓋，完整的視網膜再生到剩余的部分頂蓋中；破壞一部分視網膜，剩余的視網膜神經節(jié)細胞再生的軸突投射到完整的頂蓋中。）,.,.,.,6、神經發(fā)育的可塑性神經系統(tǒng)具有變化和調整的能力，稱為?？伤苄缘谋憩F形式：突觸的消失和穩(wěn)定回路的重排突觸競爭環(huán)境對突觸連接的影響,.,.,.,7、突觸連接的構筑,突觸構筑的基本條件:1）、神經元必須在特定時間內離開細胞周期2）、它必須遷移到適當的區(qū)域3）、它可能產生一種與相臨細胞間的空間

12、特征4）、樹突必須以特征性的形狀和方向形成5）、軸突必須離開細胞體沿正確方向朝著終止區(qū)域生長6）、軸突能引導分支到達適合的的一個或幾個腦區(qū)7）、在腦區(qū)的軸突必須恰當的亞區(qū)或細胞層再分支8）、軸突的末梢區(qū)與其起源和終止區(qū)的細胞體形成特定的分域性關系突觸連接的構筑要求：分子組成成分能被分別到突觸位點；突觸的膜成分必須插入到突觸前和突觸后的膜中，而且突觸的細胞質成分要以某種方式定位于合適的位置。,.,突觸形成的3個階段：發(fā)育中的軸突有選擇地與靶細胞形成聯系軸突的生長錐分化成神經末梢靶細胞將必要的構件安排到突觸后膜上。,.,神經系統(tǒng)發(fā)育機制的許多問題還未清楚，但根據已有的知識，發(fā)育過程可歸納為三個基本

13、原則：第一、中樞神經系統(tǒng)不論從種系發(fā)生及個體發(fā)生都源自緊密排列、細胞間質很少的上皮組織；第二、在發(fā)育過程中，由于細胞互相作用導致細胞及其凸起的再分布；第三、每一發(fā)育過程精密的時間空間整合程序，反映了基因及基因外因素的相互作用。,.,中樞神經系統(tǒng)發(fā)育異常：,神經管異常：無腦畸形：神經管前端愈合失敗隱性脊柱裂：腰骶部神經弓發(fā)育異常脊髓脊膜膨出：脊髓暴露出皮膚外腦脊髓膜膨出：很少有癥狀其他腦脊髓：腦積水：大量腦脊液潴留于腦室中,.,三、神經的損傷與再生,1、神經損傷實質：神經元胞體的損傷和神經突起的損傷2、損傷后的退化現象軸突切斷(axotomy)：胞體萎縮(atrophy),逆向性變性(retro

14、gradedegeneration)跨神經元的變性：跨突觸效應（正向跨神經元變性、逆向跨神經元變性）,.,3、軸突和突觸損傷后的反應性增長軸突的再生（axonalregeneration）：完全再生（能與其正常的靶組織重新連接）；再生的出芽生長（出現受損軸突的短距離再生，但不能與正常的靶組織重新形成連接）。,.,軸突再生一般只發(fā)生于周圍神經系統(tǒng)，但魚類和兩棲類中樞神經系統(tǒng)也出現軸突再生，如它們的視神經即具有完全再生能力。近年來發(fā)現，高等脊髓動物胚胎和幼體的中樞神經系統(tǒng)具有再生的能力。限制中樞神經纖維再生的主要因素：神經膠質瘢痕的形成細胞微環(huán)境：中樞神經髓鞘由少突神經膠質細胞形成，而外周為施萬細胞。靶組織的作用：靶組織能引導神經纖維的再生，但靶標并不是固定不變的。異位突觸的形成:出芽生長的再生神經元本身的因素：ACh,NE,5-HT細胞再生能力強，其他細胞則差些。,.,4、影響神經再生的其他因素：神經生長因