1、第8章主要的組織相容性復(fù)合體及其編碼分子(majorhistorycompattiticlitycommplementandmolecullescodedbyit )、概要(introduction )、1.MHC結(jié)構(gòu)及其多基因性*、2.MHC的多態(tài)性3.MHC分子與抗原肽的相互作用4.HLA和臨床醫(yī)學(xué)，5.MHC的生物學(xué)功能(* )，1 .組織適應(yīng)抗原，(histo-compatibilityantigen )表示個體特異性引起移植排斥反應(yīng)的同種異型抗原，組織適應(yīng)抗原/移植抗原(transplantatate ) 2.MHC，在組織適應(yīng)抗原系統(tǒng)中引起強烈快速排斥反應(yīng)的抗原被稱為主要的組織適應(yīng)

2、抗原，編碼該抗原的基因被稱為主要的組織適應(yīng)性復(fù)合體(majorhistorycompatibilitycomplex，MHC )， 3 .哺乳動物具有MHC人MHC，稱為HLA(daugsset )的HLA小鼠是H-2系統(tǒng)，4.MHC在免疫應(yīng)答中的作用，(1)啟動特異性免疫應(yīng)答，向t細(xì)胞提供抗原信息*。 MHC對免疫應(yīng)答產(chǎn)生遺傳限制：MHC-restriction(3)排斥反應(yīng)(4)涉及t細(xì)胞的發(fā)育分化，5 .主要組織相容性復(fù)合體及其編碼分子的表達方式(1)MHC(HLA )復(fù)合體：編碼基因群(2)MHC分子/抗原： MHC 多基因(polygenic )由MHC在多個位置相鄰的基因座構(gòu)成，編

3、碼產(chǎn)物具有相同或相似的功能。 MHC編碼產(chǎn)物：經(jīng)典的MHC基因：編碼的MHC-I和MHC-II類分子具有抗原呈遞功能，激活t細(xì)胞，激活適應(yīng)免疫應(yīng)答。 免疫功能相關(guān)基因：編碼產(chǎn)物主要參與固有免疫應(yīng)答的調(diào)節(jié)。 HLA發(fā)現(xiàn)者，JeanDausset1916-NobelPrize1980，一，MHC基因結(jié)構(gòu)，第6對染色體，HLA復(fù)合體基因圖，HLA復(fù)合體位于第6號染色體短臂上約4000kb的范圍內(nèi)，由密切連鎖的基因組構(gòu)成。 HLA復(fù)合體是迄今為止已知的人體最復(fù)雜的基因體系。從著絲點側(cè)開始依次為類基因、類基因和類基因的區(qū)域，genomicmapofmhcgenesisohuman，224的基因座，128

4、的功能基因，二，thebasiccstructureofmhcmolecules，peptide Transmembraneregion，MHC-I，MHC-II，a2，a3，a1，b1，b2，b2m，a1，a2，immuno全局鏈接，1.HLA-I系分子， figure2mostvariabilityinaminaminothicdiffidertionpationssalongthealphachinofclassimhcmoleoccursinthealpha 1和alpha2regions.t ondforaminoacidsthewallandfloorofthegroovehatb

5、indsthepeptides， HLA系分子結(jié)構(gòu)HLA-I系分子由鏈和2m的非共價鍵分為細(xì)胞外區(qū)域、跨膜區(qū)域和細(xì)胞內(nèi)區(qū)域鏈的細(xì)胞外區(qū)域，由1、2、3個結(jié)構(gòu)區(qū)域1和2構(gòu)成的肽鍵區(qū)域(結(jié)合抗原肽) 3和2m構(gòu)成的免疫球蛋白樣區(qū)域3和t細(xì)胞表面的CD8分子結(jié)合， 分布特征：膜型：各組織有核細(xì)胞、血小板和網(wǎng)狀紅血球表面廣泛分布，而神經(jīng)細(xì)胞、成熟紅血球和滋養(yǎng)層細(xì)胞表面未表達可溶性形式：血清、尿等HLA-分子功能，多肽結(jié)合區(qū)：結(jié)合加工的抗原多肽的同種異型表位引起的排斥反應(yīng)可通過TCR識別，多肽MHC-I限制，2，HLA系分子HLA-II系分子將鏈和鏈組成的異源二聚體(糖蛋白)分為細(xì)胞外區(qū)、跨膜區(qū)和細(xì)胞內(nèi)

6、區(qū)，分別由兩個結(jié)構(gòu)區(qū)(1/2，1/2 ) 1和1組成的肽鍵區(qū)(結(jié)合抗原肽) 2和2組成的免疫分布特征：主要是APC細(xì)胞、胸腺上皮細(xì)胞和激活的t細(xì)胞表面可溶性形式，ClassIIMHC，(1)alphachain； 34kda (2)貝塔鏈； 29kDa，*Peptide-bindingregion，*Transmembraneregion，b1，b2，a1，a2，* immuno全局鏈接，groove :1，2 bindsthecd 多肽結(jié)合區(qū)、Ig樣區(qū)、跨膜區(qū)、細(xì)胞漿區(qū)、1、2、1、2、 抗原肽thegreatestpolymorphismforthebetachainofclassiimh

7、cmoleculesisfoundforthoseaminocidsinthebtaiareginthewalandfloofthegrov HLA-分子功能，多肽結(jié)合區(qū)：結(jié)合加工的抗原多肽同種異型抗原決定基引起的排斥反應(yīng)被TCR識別，2，TH細(xì)胞，APC細(xì)胞，HLA組織分布和功能，、內(nèi)源性抗原，內(nèi)質(zhì)網(wǎng)，LMP-2/7蛋白酶，抗原多肽，tap-1 t 高爾基體，TAP相關(guān)蛋白質(zhì)，2，1，2，2，c，n，溶酶體，抗原肽，HLA-DM，HLA-DO，(3)非經(jīng)典基因，HLA-E，g，(4)炎癥相關(guān)基因，2.MHC的多態(tài)性(polyy 2 .單元型一.多態(tài)性、三.共顯性、四.鏈接不均衡、一、MHC多

8、態(tài)性、多態(tài)性polymorphism隨機結(jié)婚HLA復(fù)合體是目前已知的人體最復(fù)雜的基因復(fù)合體，具有高度多態(tài)性。 是HLA復(fù)合物最顯著的遺傳特征。 HLA復(fù)合物是多位點共顯性復(fù)等位基因系統(tǒng)，因此具有高度的多態(tài)性。 二、單元型(haplotype )、連接一條染色體的HLA各點的基因組合稱為HLA單倍型(HLAhaplotype )。 兩個同源單倍型構(gòu)成HLA的基因型(HLAgenotype )。 因為1條染色體上的HLA的各點間的距離非常近，所以不怎么發(fā)生相同染色體間的交換。 親代的遺傳信息傳到子代后，HLA單倍型就會作為一個單位遺傳到下一代。 因此，在孩子的HLA基因型中，一種單倍體與父親相同，

9、另一種與母親相同。二倍體、abcd、adbdcbca、1234、25%、50%、三、共顯性表達(codominance )、HLA復(fù)合物中各等位基因均為共顯性，人群中HLA表型的多樣性大幅增加，達到107多級。 因此，除了同卵雙胞胎外，無關(guān)個體之間的HLA型完全相同的可能性極少。HLA分子： A1、A2、B8、B35、a、個體a、b、個體b、HLA分子： A2、A10、B40、B16、4、鏈不均衡、HLA復(fù)合體的各座位緊密鏈接，因此，各座位的等位基因隨機組合構(gòu)成單元型時，某個單元2個以上基因座的等位基因同時出現(xiàn)在一個染色體上的概率比隨機出現(xiàn)的頻率高。 某些基因(A1和B8 )經(jīng)常一起出現(xiàn)，其單

10、倍體的頻率高于理論值，其他基因少。 一些基因比其他基因多或少連鎖，出現(xiàn)連鎖不均衡。 基因頻率：指的是群體中具有復(fù)等位基因者的比例，DRB1*0901、DRB1*0901、15.6、15.6 .9%=3.4%、 %，實際：21.9%、理論：鏈：2基因均出現(xiàn)，5、HLA多態(tài)性的發(fā)生及其基因型數(shù)(2n ) abcdrdqdp 2504901193567519=24.631013、490、250、119、a*02170301-03021101-110323012402 3535353535353535353535353535353535353535353535353535

11、35353535353535353535353535353535353535353535353 b *080031301-13031401-140811801-15311801-18032701-27103501-35183701-37023801-38023901-3904401-40084101 - 4801-480249101，50015101-51075301，54015501-55035601-56025301-57045801-58025901， 670173017801-7802525252525252535352525252535252525352

12、52525352525352535252525352535252525352535253535353 0102-010302020302-03040401-0403050106020701-07050801-08031202-120313011402-140402-15051601-16021701-1702，119，490， II類HLA等位基因數(shù)B2A2B1A1BA，DPDM，B2A2B1A1，DR，B1B2B3B4B5A，dp1*，DRB3*38，復(fù)等位基因，基因座，DPA1*，DQA1*， dr B4 * 0101-010301101012 n dr b5 */p>

13、1-0203，99，22，DRA :3，53，20，353，保證了HLA多態(tài)性的意義，保證了種類的持續(xù)和穩(wěn)定， 隨機結(jié)婚人群的HLA能提示不同的Ag信息，具有免疫應(yīng)答高、中、低點，不同的個體對同一抗原的應(yīng)答水平不同的個體對同一疾病的抵抗力不同，應(yīng)用意義，a .是個體終身遺傳標(biāo)記，b .是器官移植的最大障礙， a .細(xì)胞標(biāo)記： HLA分子b .分子標(biāo)記： HLA復(fù)合體，3.MHC分子與抗原肽的相互作用，一，相互作用分p2，p3，p4，p5，p6，p7，p8，p9，HLA-系分子810個氨基酸殘基，二，抗原肽和MHC分子的作用特征，(1)不同的MHC等位基因產(chǎn)物可以提示同一抗原分子的不同表位，MH

14、C分子不同(2)不同MHC分子受體的抗原肽可以具有相同的共同基序。4.HLA和臨床醫(yī)學(xué)，1.HLA和器官移植2.HLA分子異常表達和疾病3.HLA和疾病的關(guān)聯(lián)性4.HLA和父子鑒定和法醫(yī)學(xué)、chronic graft-versus-hostrectionwithwidespread， almostconfluenthyperpigmentedlichenoidpapulesandtoxicepidemalnecrosis-licalapacataranceknee1. HLA -表達不足/無、1.HLA-表達、病毒感染table3. examplesofficaanddisease，disease，強直性脊柱炎，B27，89.8，急性眼色素層炎，B27，10.4，銀屑病，Cw6，13.3，皰疹性皮炎，DR3，15.4，兒童脂肪便病，d 胰島素依賴糖尿病，DR3/4，25.0， ankylosingspondylitis(B27 )、強直性脊柱炎、B27 (眼色素層炎、葡萄膜炎)、銀屑病(Cw6 )、皰疹性皮炎患者口腔粘膜(DR3 )、5.MHC的生物學(xué)功能，1 .提示抗原啟動適應(yīng)性免疫應(yīng)答，1.t細(xì)胞保證抗原的兩種識別TCR是MHC/抗原肽的分子解剖，MHC-，抗原肽，APC，t，病毒，腫瘤等內(nèi)源性抗原，病毒感染/腫瘤細(xì)胞，HLA-I抗原肽，