1、 3 8 8 自魚塹：鲞墨壅! ! ! ! 笙! 旦箜絲鲞箜! 塑! ! 塑型叢生! ! ! 坐墮魚! ：Y 里吐! 坐墊! ! 垃! ! ! ! ! ! 塵：型! 型! 骨髓增殖性腫瘤患者的基因突變檢測： 已進入臨床時代? 肖志堅 【摘要1 隨著第二代測序技術在臨床的應用，骨髓增殖性腫瘤( M P N ) 患者的基因突變譜系得以 被揭示，J A K 2 、M P L 和C A L R 基因突變已被列入新近修訂的診斷標準，基因突變的預后意義也日漸明確， 因此，應將基因突變檢測納入M P N 患者的診療常規(guī)。 【關鍵詞】骨髓增殖性腫瘤；基因突變；診斷；預后 M u t a t i o n a l

2、p r o f i l i n gi np a t i e n t sw i t hm y e l o p r o l i f e r a t i v en e o p l a s m s ：r e a d yf o re v e r y d a yu s e i nt h e c l i n i c ? X i a oZ h i j i a n I n s t i t u t eo fH e m a t o l o g ya n dH o s p i t a lo fB l o o dD i s e a s e 5 C h i 凡e s eAc a d e m eo fM e d i c 矗

3、 S c i e n c e s & P e k i n gU n i o nM e d i c a lC o l l e g e ，t h eS t a t eK e yL a b o r a t o r yo fE x p e r i m e n t a lH e m a t o l o g Y , r i o m j i n 3 0 0 0 2 0 , C h i n a C o r r e s p o n d i n ga u t h o r ：X i a oZ h q i a n ，E m a i hz j x i a o h o t m a i l c o m 【A b s t r

4、 a c t 】T h en o v e ls e c o n do rn e x t g e n e r a t i o ns e q u e n c i n g ( N G S ) t e c h n i q u ee n a b l e sc o m D r e h e n s i v e m u t a t i o n a lp r o f i l i n ga n a l y s i si np a t i e n t sw i t hm y e l o p r o l i f e r a t i v en e o p l a s m s ( M P N ) A K 2 M P La

5、 n dC A L Rg e n e m u t a t i o n sa r es u c c e s s f u l l yi n t r o d u c e di n t od i a g n o s t i cp r a c t i c e ， m u t a t i o n si ng e n e sm a vi m p a c to u t c o m e ss u c h a ss u r v i v a la n dr i s ko fl e u k e m i ct r a n s f o r m a t i o n ，t h e r e f o r e p a t i e

6、n t sw i t hs u s p e c t e dM P N ， K e yw o r d s M y e I o p r o l i f e r a t i v en e o p l a s m s ；G e n em u t a t i o n ；D i a g n o s i s ； 1 9 5 1 年W i l l i a mD a m e s h e k 首次提出骨髓增殖性 疾病( N P D ) ，包括慢性粒細胞白血病( C M L ) 、真性紅 細胞增多癥( P V ) 、原發(fā)性血小板增多癥( E T ) 和原發(fā) 性骨髓纖維化( P M F ) 。世界衛(wèi)生組織( W H

7、O ) 髓系腫瘤 分類( 2 0 0 8 ) 將M P D 更改為骨髓增殖性腫瘤( M P N ) 。 其中P V 、E T 和P M F 被稱為b c r a b 一M P N 。在過去的 近半個世紀，b c r a b lM P N 幾乎是一個被血液學界遺 忘的角落，自2 0 0 5 年發(fā)現(xiàn)約9 5 的P V 、約6 0 名的E T 和P M F 患者有J A K 2V 6 17 F 突變以來，特別是近年隨 著第二代測序技術在臨床的推廣應用，M P N 患者基因 突變譜系得以被揭示，為b c r - a b l 一M P N 的診斷、預后 和治療策略制定提供了全新的分子標志 1 - 引。

8、1 M P N 患者的基因突變譜系 2 0 0 5 年研究發(fā)現(xiàn)約9 5 的P V 、約6 0 的E T 和 P M F 患者有J A K 2V 6 17 F 突變，隨后又證實約2 的 D O I ：1 0 3 7 6 0 c m a i i s s n 1 0 0 9 9 9 2 1 2 0 1 5 0 7 0 0 2 基金項目：國家自然科學基金( 8 1 2 7 0 5 8 5 ) ；天津市自然科學基金 重點王貝目【1 2 J C Z D J C 2 3 9 0 0 ) ；衛(wèi)生公益性行業(yè)科研專項經費項目 ( 2 0 1 2 0 2 0 1 7 ) 作者單位：3 0 0 0 2 0 天津，中國

9、醫(yī)學科學院北京協(xié)和醫(yī)學院血液 學研究所血液病醫(yī)院實驗血液學同家重點實驗室 通信作者：肖志堅，E m a i l ：z i x i a r 固h o t m a l l c o m 專論 J A K 2V 6 17 F 突變陰性P V 患者有O A K 2 第1 2 外顯子 異常( 突變、缺失或插入) ，約8 名的E T 和P M F 患者 有M P LW 5 15 L 、W 5 15 K 、W 5 15 A 和W 5 15 N 突變 1 - 3 1 。 2 0 13 年l2 月2 個研究組1 4 53 同時報道在無J A K 2 和M P L 突變 J A K 2 M P L 的E T 和P

10、M F 患者中發(fā)現(xiàn) 有C A L R 基因突變。8 9 6 例M P N 患者中，P V ( 3 8 2 例) 、 E T ( 3 11 例) 和P M F ( 2 0 3 例) 患者的C A L R 基因突變 檢出率分別為0 、2 5 名和3 5 ，由于C A L R 基因突變僅 見于J A K 2 M P L 的E T 和P M F 患者，進而又增加了 2 11 例J A K 2 M P L 一的E T 和P M F 患者C A R L 基因突變 分析，在這組ll0 7 例M P N 患者中，J A K 2 M P L 的E T ( 2 8 9 例) 和P M F ( 1 2 0 例) 患

11、者C A R L 基因突變檢出 率分別為6 7 和8 8 名。2 5 4 例急性髓系白血病 ( A M L ) 、7 3 例骨髓增生異常綜合征( M D S ) 、6 4 例慢性 粒單核細胞白血病( C M M L ) 和4 5 例C M L 患者均無 C A L R 基因突變。在另一研究中，2 5 8 例P V P o s t P VM F 和2 5 3 例J A K 2 M P L + E T P M F P o s t E TM F 患者中 無C A L R 基因突變，J A K 2 M P L 一的E T ( 112 側) 、P M F ( 3 2 例) 和P o s t E TM F

12、 ( 14 例) 患者的C A L R 基因突 變率分別為7 l 、5 6 名和8 6 名，在難治性貧血伴環(huán)形 鐵粒幼細胞伴血小板顯著增多( R A R S T ) ( 6 例) 、C M L 萬方數(shù)據(jù) 自魚塹：鲞里墮! ! ! i 笙! 旦箜絲鲞笙! 塑唑! 趔墮堡! ! ! 業(yè)! 魚墾! 竺P ! ! 塑墨也! Y ! Q ! ! ! ! ! ：! 蘭! 塑! ：! 3 8 9 ( 2 8 例) 、A M L ( 4 8 例) 、系統(tǒng)性肥大細胞增多癥 ( 1l4 例) 、淋系腫瘤( 2 8 7 例) 、實體瘤( 5 0 2 例) 患 者和健康對照者( 5 5 0 名) 中未檢測出C A R

13、 L 基因突 變，但發(fā)現(xiàn)M D S ( 12 0 例) 、C M M L ( 3 3 例) 、a C M L ( 2 9 例) 患者的C A R L 基因檢出率分別為8 3 、3 0 和3 , 4 。隨后發(fā)表的另幾項研究進一步證實了上述 發(fā)現(xiàn)。 因此，現(xiàn)今研究已證實，約9 7 名9 9 的P V 患者 有J A K 2V 6 17 F 或J A K 2 第12 外顯子突變，約8 0 9 0 名的E 丁和P M F 患者有J A K 2v 6 l7 F 、M P L 或C A R L 基 因突變。除以上這些基因突變外，M P N 患者其他較少 見的基因突變還有T E T 2 、A S X L I

14、 、D N M T 3 A 、E Z H 2 和 I D H l 2 等 3 J ，約9 0 名的M P N 患者至少存在一個基因 突變，可為患者診斷提供克隆性標志。 2 修訂的M P N 診斷標準 由于J A K 2 基因突變的發(fā)現(xiàn)，W H O ( 2 0 0 8 ) M P N 診 斷標準中將“存在J A K 2V 6 17 F 突變或其他功能類似 的突變例如J A K 2 外顯子1 2 突變”列為“主要標準” 之一6 _ 。近期研究證實J A K 2V 6 17 F 、M P L 或C A R L 基因 突變對M P N 患者來說相對具有特異性，因此，W H O ( 2 0 1 4 )

15、M P N 修訂建議標準 ：中增加了這些基因突變 在M P N 診斷中的權重。 2 1P V 診斷標準 紅細胞增多的判斷指標在國際P V 研究組 ( P V S G ) 的標準中為紅細胞容積( R C M ) 增高( 5 1 C r 標 記紅細胞法，男性3 6m k g ，女性3 2m k g ) ， 由于R C M 測定需要使用核素且耗時，因此，現(xiàn)今P V 的 診斷基本廢棄了這一指標。在英國血液學標準委員會 ( B C S H ) 標準中采用紅細胞比容( H C T ) ( 男性 0 ，5 2 ， 女性 0 4 8 ) ，而W H O ( 2 0 0 8 ) 則采用血紅蛋白( H b ) 值

16、( 男性H b l 8 5g L ，女性H b 16 5g L ) ，最近 一項國際多中心研究納入3 9 7 例按W H O ( 2 0 0 8 ) 標準 主要標準中的“J A K 2V 6 17 F 陽性或其他功能相似的 突變如J A K 2 第l2 外顯子突變”和次要標準中“骨髓 活組織檢查示按患者年齡來說為高度增生，三系生長 ( 全髓造血) 以紅系、粒系和巨核細胞增生為主”患 者，其中14 0 例( 3 5 ) 患者為男性H b l8 5g L ( 范圍l6 0 18 4g L ) 或女性H b 0 ，5 2 及女性 0 4 8 ，則仍有 5 9 例( 15 ) 符合m P V 。據(jù)此，

17、在W H O ( 2 0 0 8 ) 診斷標 準的基礎上提出的2 0 1 4 年修訂建議標準為，主要標 準：( 1 ) H b 16 5g L ( 男性) 、 16 0g L ( 女 性) ，或H C T 4 9 ( 男性) 、 4 8 ( 女性) 。( 2 ) 骨 髓活組織檢查示三系增生伴多形性巨核細胞。( 3 ) 有 J A K 2 突變。次要標準：血清促紅細胞生成素( E P O ) 水 平低于正常參考值水平。P v 的診斷需符合3 條主要 標準或第l 、2 條主要標準和次要標準。 2 2E T 診斷標準 現(xiàn)今的研究已證實，8 0 是9 0 巖的E 丁患者有 J A K 2V 6 17

18、F 、C A L R 或M P L 基因突變。在新近建議的 W H O ( 2 0 14 ) 修訂的E T 診斷標準中用“有J A K 2 、M P L 和C A L R 突變”取代了“有J A K 2 突變”。W H O ( 2 0 14 ) 修訂的建議標準為，主要標準：( 1 ) 血小板計數(shù) 4 5 0 10 9 L 。( 2 ) 巨核細胞高度增生，主要呈大型的 成熟巨核細胞。( 3 ) 不能滿足P V 、C M L ( b c r a b l 融合 基因陰性) 、慢性特發(fā)性骨髓纖維化、M D S ( 無粒系和 紅系病態(tài)造血) 或其他髓系腫瘤的W H O 診斷標準。 ( 4 ) 有J A

19、K 2 、M P L 或C A L R 突變。次要標準：有克隆性 標志( 如克隆性染色體核型異常) 或無繼發(fā)性血細胞 增多癥證據(jù)。E T 的診斷需符合4 條主要標準或前3 條主要標準和次要標準。 2 3P M F 診斷標準 由于8 0 9 0 的P M F 患者有J A K 2V 6 17 F 、 C A L R 或M P L 基因突變，因此，已有研究建議將P M F 主 要診斷標準中第3 條修訂為“有J A K 2 、C A L R 或M P L 突變”，在次要診斷標準中增加“有克隆性標志( 如 異常染色體核型) 或無反應性骨髓纖維化證據(jù)”。在 W H O ( 2 0 0 8 ) 診斷標準的

20、基礎上提出的2 0 1 4 年修訂建 議標準為，主要標準：( 1 ) 有巨核細胞增生和異型巨 核細胞，常伴有網狀纖維或膠原纖維，或無顯著的網 狀纖維增多( H F 1 ) ，巨核細胞改變必須伴有以粒 細胞增生且常有以紅系造血減低為特征的骨髓增生 程度增高。( 2 ) 不能滿足P V 、C M L ( b c r 、a b l 融合基因 陰性) 、M D S ( 無粒系和紅系病態(tài)造血) 或其他髓系腫 瘤的W H O 診斷標準。( 3 ) 有J A K 2 、C A L R 或M P L 突變。 次要標準：( 1 ) 有一個克隆性標志( 如克隆性染色體 核型異常) 或無繼發(fā)性骨髓纖維化證據(jù)。( 2

21、 ) 貧血或 可觸及的脾臟大。( 3 ) 幼粒幼紅血象或血清乳酸脫氫 酶水平增高。P M F 的診斷需符合3 條主要標準或第 1 、2 條主要標準和所有次要標準。 3 基因突變的臨床和預后意義 J A K 2V 6 17 F 突變負荷越高，患者年齡越大，H b 和 白細胞計數(shù)越高，血小板計數(shù)越低，脾大和皮膚瘙癢 也越明顯。隨著J A K 2V 6 17 F 突變負荷增高，P V 和E T 患者發(fā)生血栓和P o s t E T P v 骨髓纖維化的概率顯著 增高。 萬方數(shù)據(jù) 3 9 0 。 臼些疊：塑里鱉! ! ! ! 笙! 旦箜絲鲞笙! 塑! 型塑塵叢墜! ! ! 竺壘魚生Y 坐P ! ! 翌

22、! ! ! ! 垃! Q ! ! ! ! 叢絲! 墮! ! 對于E T 患者，C A L R 基因突變患者與J A K 2V 6 17 F + 患者相比，具有以下特征：較年輕，男性居多，血小板 計數(shù)較高，白細胞計數(shù)和H b 水平較低，轉化為P V 的 概率較低，但二者在總體生存期( O S ) 、P o s t E T 骨髓 纖維化和白血病轉化方面無差異。E T 患者血栓發(fā)生 率按J A K 2V 6 17C A L R M P L 一、C A L R + 、M P L + 、J A K 2V 6 17 + 遞增 8 。1 4 。 對于P M F 患者，C A L R 基因突變患者與J A K

23、 2 V 6 17 F + 和J A K 2V 6 17 一C A L R M P L 一患者相比，具有以 下特征：較年輕，血小板計數(shù)和H b 水平較高，主要集 中在國際預后評分系統(tǒng)( I P S S ) 動態(tài)I P S S 加強版 ( D I P S S p l u s ) 較低危組。C A L R 基因突變患者與J A K 2 V 6 17 F + 患者相比血栓發(fā)生率較低。意大利一研究組將 J A K 2 、C A L R 和M P L 基因突變與I P S S 預后參數(shù)結合，提 出了一個P M F 新預后積分系統(tǒng)。1 z 。：有體質性癥狀 在 確診P M F 此前1 年內體質量下降10

24、和( 或) 不能 解釋的發(fā)熱或重度盜汗持續(xù)超過1 個月 、外周血原 始細胞比例 0 0 1 、H b 6 5 歲、白細胞計數(shù) 2 5 1 0 ，L 和M P L + 或無J A K 2 、C A L R 和M P L 基因突變各計2 分， 將患者分為極低危( 0 分) 、低危( 1 分) 、中危( 2 分 或3 分) 、高危( 4 分或5 分) 和極高危( 6 分或以上) 五組。我們在3 5 7 例P M F 患者中證實該預后積分系統(tǒng) 對患者的預后效應高于I P S S 系統(tǒng)( 未發(fā)表資料) 。 其他關于基因突變的研究現(xiàn)階段主要集中在 P M F 。E Z H 2 、A S X L l 和S

25、R S F 2 基因突變是P M F 患者0 S 的獨立預后因素，E Z H 2 、A S X L I 、S R S F 2 和I D H 基因突變 是P M F 患者無白血病生存( L F S ) 的獨立預后因素。將 患者按E Z H 2 、A S X L I 、S R S F 2 和I D H 基因突變情況分為 分子高危組( 至少有1 個基因突變) 和分子低危組 ( 無突變) ，O S 分別為8 1 個月( 6 1 9 9 9 5 個月) 和 14 8 個月( 5 2 5 2 4 3 2 個月) ，L F S 分別為12 9 個月 ( 9 0 16 8 個月) 和3 2 3 個月( 19

26、4 4 5 2 個月) 1 2 。 該分組在C O M F O R T I I 入組患者中得到了進一步驗證。 4 J A K 2 抑制劑的臨床應用 以C M L 致病基因b c r a b l 為靶標的酪氨酸激酶抑 制劑已使C M L 成為了一種慢性病，J A K 2V 6 17 F 突變 的發(fā)現(xiàn)自然就催生了J A K 2 抑制劑的研發(fā)1 5 。 2 0 10 年首次報道蘆可替尼( r u x o l i t i n i b ) 對骨 髓纖維化患者有效。2 個大系列的期臨床試驗 C O M F O R T I 和C O M F O R T 進一步肯定了蘆可替尼在 縮脾和改善骨髓纖維化相關癥狀方

27、面的療效，而且證 實蘆可替尼與現(xiàn)有常規(guī)骨髓纖維化治療藥物相比，可 顯著延長患者的0 S 。2 0 l1 年1 1 月美國食品與藥品 監(jiān)督管理局( F D A ) 批準蘆可替尼用于I P S S 中危2 和 高危組患者的治療。一項包括中國( 6 3 例) 、韓國、日 本等的國際多中心期臨床試驗結果基本與 C O M F O R T I 和C O M F O R T 一相似1 。英國骨髓纖維化 研究和診治指南( 2 0 1 4 ) 推薦骨髓纖維化患者治療在 以下情況時首選蘆可替尼：( 1 ) 癥狀性脾臟大；( 2 ) 影 響生活質量的骨髓纖維化相關癥狀；( 3 ) 骨髓纖維化 導致的肝臟大和門脈高

28、壓。治療前有貧血和血小板計 數(shù)減少( 5 0 1 0 9 L 不宜使用) 患者推薦起始劑量為 5m g ，2 次d 。蘆可替尼最常見的血液學不良反應為 3 4 級的貧血、血小板減少以及中性粒細胞減少，但 極少導致治療中斷。治療過程中出現(xiàn)貧血的患者可加 用E P O 或達那唑。停藥應在7 1 0d 內逐漸減停，應 避免突然停藥，停藥過程中推薦加用潑尼松( 2 0 3 0m g ) 。 一項國際、隨機、開放標簽、多中心期l 艋床試 驗17 納入依賴靜脈放血治療伴有脾臟大的P V 患者， 隨機接受蘆可替尼( 110 例，起始劑量10m g ，2 次d ) 或標準治療( 1 12 例，醫(yī)師根據(jù)情況選用

29、羥基脲、干 擾素、阿拉格雷、來那度胺、沙利度胺或不予任何治 療) ，3 2 周時蘆可替尼組和標準治療組患者的H C T 控 制率( 4 5 ) 分別為6 0 名和2 0 ，脾臟容積減少 3 5 名的比例分別為3 8 和1 名，完全血液學緩解率分 別為2 4 和9 ，癥狀減少5 0 名的比例分別為4 9 和5 名。據(jù)此結果，2 0 14 年12 月蘆可替尼被美國F D A 批準用于羥基脲療效不佳或不能耐受的P V 患者的治 療，推薦起始劑量為1 0m g ，2 次d ，根據(jù)H b 水平和 血小板計數(shù)調整劑量。 5 結語 隨著第二代測序技術在臨床的推廣應用，使得 M P N 患者的基因突變譜系得以

30、被揭示，基因突變分析 已改變了M P N 的診斷標準和預后積分系統(tǒng)。J A K 2 抑 制劑蘆可替尼的上市不僅顯著延長了患者的0 S ，而 且使顯著改善M P N 相關癥狀成為可能，這些均為下一 步M P N 精準醫(yī)療的開展奠定了基礎。 參考文獻 1 肖志堅骨髓增殖性腫瘤和骨髓增生異常綜合征骨髓增殖性 腫瘤：開啟分子診斷新時代 J 中華血液學雜志，2 0 1 4 ，3 5 ( 5 ) ：3 8 5 3 8 6 2 C a z z o l aM ， K r a l o v i ( 、sR F r f mJ a n I 】sk i n a s e2t oc a r e t i c u l i n

31、：t h e c l i n i c a l l yr e l e v a n tg e n n m i cl a n d s c a p eo fm y e l 叩m l i k m “v en e o p l a s m s J B l o o d ，2 0 1 4 1 2 3 ( 2 4 ) ：3 7 1 4 3 7 1 9 3 R a m p a lR ，l , e v i n eR L Ap r i m e rf “g e n f ，m i ( a n de p i g e n o m k a l t e r a t i o n si nt h em y e l o p r o l

32、i f e r a t i v en e o p l a s m s J B e s tP r a e tR e s C l i nH a e m a t 0 1 ，2 0 1 4 。2 7 ( 2 ) ：8 3 9 3 萬方數(shù)據(jù) I 。 墮叢：進里垣! ! ! j 笙! 旦笙絲鲞笙! 塑地! ! ! 型叢生型! ! 型! 量! 生竺P 叢坐! ! 且! ! ! Q ! ! ! ! ! ：絲! 盟! ：! l4jK l a m p f lT ，G i s s l i n g e rH ，H a r u l y u n y a nA S ，P Ia 1 S o m a t i cm n t a

33、t i o n s o fc a l r e t i e u l i ni nm y e l o p r o l i f e r a t i v en e o p l a s m s J NE n g lJM e d ， 2 0 1 3 ，3 6 9 ( 2 5 ) ：2 3 7 9 2 3 9 0 15JN a n g a l i aJ ，M a s s i eC E ，B a x t e rE J ，e ta 1 S o m a t i cC A L Rm u t a t i o n si n m y e l o p r o l i f e r a l i v en e o p l a s

34、 m sw i t hn o n m u t a t e dJ A K 2 【JJ NE n g lj M e t l 2 0 1 3 3 6 9 ( 2 5 ) ：2 3 9 l 一2 4 0 5 6jV a r d i m a nJ W ，T h i e l eJ ，A r b e rD A ，e la 1 T h e2 0 0 8r e v i s i o no ft h e W o r h tH e a h hO r g a n i z a t i o n( W H O )c l a s s i f i , a l i o no fm y e l o i d n e o p l a s

35、 m sa n da c u l el e u k e m i a ：r a t i o n a l ea n di m p o r t a n tc h a n g e slJj B l o o d 2 0 0 9 ，l1 4 ( 5 ) ：9 3 7 9 5 1 7 T e f f e r iA ，r h i e l eJ ，V a n n u t t h iA M ，e la 1 A no v e r v i e wO i lC A I ，Ra n d C S F 3 Rm u l a t i o n sa n dap r o p o s a lf o rr e v i s i o no

36、 fW H Od i a g n o s t i c c r i t e r i af o rm y e l o p r o l i f e r a t i v en e o p l a s m slJ L e u k e m i a ，2 0 14 ，2 8 ( 7 ) ：1 4 0 7 1 4 1 3 8 r e f f e r iA ，1 a s h o T L ，F(xiàn) i n k e C M ，e ta 1 C A L Rv sJ A K 2v sM P L m u t a t e do rt r i p l e n e g a t i v em y e l o f i b r o s

37、i s ： e l i n i e a l ， c y t o g e n e t i ea n d m o l e c u l a rc o m p a r i s o n slJj L e u k e m i a ，2 0 1 4 ，2 8 ( 7 ) ：1 4 7 2 1 4 7 7 9 l , iB ，X uJ ，W a n gJ ，G a l eR P ，e ta 1 C a l r e t i ( u l i nm u t a t i o n si n C h i n e s ew i t hp r i m a r ym y e l o f i b r o s i s J H a

38、e m a t o l o g i e a ，2 0 1 4 ，9 9 ( 1 1 ) ：1 6 9 7 一1 7 0 0 1 0 I , u n d b m gP K a r ( mA ，N i e n h o l dR ，e ta 1 C h m a le v o l u t i o na n d c l i n i c a lC O l1 e l a t e s o fs o m a t h r o u t a t i o n si n m y e l a p r o l i f e r a l i v e n F ( ) p l a s m s J B l o o d ，2 0 1 4

39、 ，1 2 3 ( 1 4 ) ：2 2 2 0 2 2 2 8 11 R u m iE ，P i e t r aI ) ，P a s c u t t oC ，e la 1 C l i n i ( - a le l f e ( lo fd r i v e r 本刊常用縮寫詞匯 3 9 1 m u t a t i o n so f J A K 2 ，C A L R ，o r M P L i np r i m a r y m y e l o f i b r o s i s 【J j B l o o d ，2 0 1 4 1 2 4 ( 7 ) ：】0 6 2 1 0 6 9 11 2jR u m

40、iE ，P i e t r aD ，F(xiàn) e r r e t t iV ，e ta 1 J A K 2M rC A L Rm u t a t i o ns t a t u s d e f i n e ss u b t y p e so fe s s e n t i a lt h m m h ( 】P y t h e m i aw i t hs u b s t a n t i a l l y d i f f e r e n te l i n i ( - a lc o u r s ea n do u t c o m e s j B l o o d ，2 0 1 4 ，】2 3 ( 1 0 ) ： 1

41、 5 4 4 1 5 5 1 1 3 G u g l i e l m e l l iP ，B i a m o n t eF ，R o h m n oc ，e ta 1 I m p a c to fm u t a t i o n a l s l a t u so no u t c o m e si nm y e h l f i b r o s i sp a t i e n t st r e a t e dw i t hr u x o l i t i n i bi n t h e C O M F O R T ，s t u d y J B l o o d ，2 0 1 4 ，1 2 3 ( 1 4

42、) ：2 1 5 7 2 1 6 0 1 4 G u g l i e l m e l l iP ，L a s h oT L ，R o t u n n oG ，e ta 1 T h en u m b e ro f p r o g n o s t i c a l l y d e t r i m e n t a lm u t a t i o n sa n d p r o g n o s i s i n p r i m a r y m y e t o f i b r o s i s ：a ni n t e r n a t i o n a ls t u d yo f7 9 7p a t i e n t

43、slJJ L e u k e m i a ， 2 0 1 4 2 8 ( 9 ) ：1 8 0 4 1 8 1 0 1 5 十靜雅，徐澤鋒，肖志堅R u x o l i t i n i b 治療骨髓纖維化的研究進展 J 剮際輸血及血液學雜志。2 0 1 3 ，3 6 ( 3 ) ：2 4 7 2 5 0 1 6 J u n g C W ，S h i hL Y ，X i a o z ，e ta 1 E f f i c a c ya n ds a f e t yo f r u x o l i t i n i b i n A s i a np a t i e n t sw i t hm y e l

44、o f i b r o s i s J L e u kL y m p h o m a ，2 0 1 4 ：1 - 8 1E p u ba h e a do f p r i n tJ 17 V a n n u e c h iA M ，K i l a d j i a nJ J ，G r i e s s h a m m e rM ，e ta 1 R u x o l i t i n i b v e r s u ss t a n d a r dt h e r a p yf o rt h et r e a t m e n lo fp o l y c y t h e m i av e r alJj N E n g lJ M e d ，2 0 1 5 ，3 7 2 ( 5 ) ：4 2