1、脂蛋白,脂蛋白是一類復(fù)合物，由各種脂質(zhì)和蛋白質(zhì)組成，其主要功能是運(yùn)轉(zhuǎn)外源和內(nèi)源性的脂類物質(zhì)到血液中。,1,2,3,其中HDL又分為兩個亞類即HDL2和HDL3。若一種或幾種脂蛋白的結(jié)構(gòu)和代謝發(fā)生異常，則可能引起AS。,4,5,人血漿脂蛋白的特征,6,7,8,9,人高脂蛋白血癥分類及其特征,10,11,12,13,14,動脈粥樣硬化,流行病學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，動脈粥樣硬化的病因非常復(fù)雜，它是遺傳、環(huán)境和年齡、性別等多種因素相互作用的結(jié)果。此外，內(nèi)皮炎癥，氧化LDL在血管內(nèi)膜中堆積，對單核細(xì)胞的增生與泡沫細(xì)胞形成起有一定的作用。在動脈粥樣硬化形成的多種病因中，脂蛋白代謝紊亂是一個極其重要的因素之一。,15

2、,一、動脈粥樣硬化的概述,動脈粥樣硬化（AS）是指動脈內(nèi)膜的脂質(zhì)、血液成分的沉積，平滑肌細(xì)胞及膠原纖維增生，伴有壞死及鈣化等不同程度病變的一類慢性進(jìn)行性病理過程。AS是心腦血管系統(tǒng)中最常見的疾病之一，嚴(yán)重危害人類健康。,16,動脈粥樣硬化主要損傷動脈內(nèi)壁膜，使血管壁纖維化增厚和狹窄的一種慢性進(jìn)行性病理改變。主要侵犯大動脈和中等動脈，如主動脈、冠狀動脈和腦動脈，導(dǎo)致某些臟器的局部組織供血不足，常出現(xiàn)心腦血管疾患，甚至有致命性損害。凡能增加動脈壁內(nèi)膽固醇內(nèi)流和沉積的脂蛋白如LDL、-VLDL、OXLDL等，是致動脈粥樣硬化的因素；凡能促進(jìn)膽固醇從血管壁外運(yùn)的脂蛋白如HDL，則具有抗動脈粥樣硬化性作

3、用，稱之為抗動脈粥樣硬化性因素因素,17,(一)病理特征,損傷動脈壁的內(nèi)膜，嚴(yán)重時累積中膜是動脈粥樣硬化主要病理特征。 常易受累積的是主動脈、頸動脈、冠狀動脈、腦動脈、腎動脈及周圍動脈等。組織病理學(xué)的研究證明，AS均有內(nèi)皮 細(xì)胞的損傷，平滑肌細(xì)胞的增生和內(nèi)膜下遷移，單核細(xì)胞和巨噬細(xì)胞的浸潤和增生，成纖維細(xì)胞的增生和內(nèi)膜下遷移，導(dǎo)致泡沫細(xì)胞的形成，細(xì)胞壞死和大量的脂肪沉積。,18,AS病變特征為：局灶性病變常發(fā)生于動脈分叉處；病變始發(fā)于內(nèi)皮細(xì)胞功能性的改變；病變最主要的細(xì)胞是平滑肌細(xì)胞；病變隨嚴(yán)重程度不同在細(xì)胞內(nèi)外有不同脂質(zhì)，其中。根據(jù)病變的發(fā)展經(jīng)過可將其分為以下幾個時期:內(nèi)膜水腫，脂紋，脂斑和

4、粥樣斑塊的形成；粥樣斑塊的繼發(fā)性變化如出血等；還有粥瘤性潰瘍、血栓形成、鈣化和動脈瘤形成等。,19,（二）對人體的損害,在人體血液循環(huán)中，由于粥樣硬化斑塊使通過該動脈的血流量減少，遠(yuǎn)端組織或器官發(fā)生。缺血性損傷，從而相應(yīng)的臨床癥狀和體征陸續(xù)出現(xiàn)。主動脈受累最嚴(yán)重，尤其是腹主動脈，但因管腔粗，不易引起阻塞癥狀。冠狀動脈與腦動脈則因管腔較細(xì)，由于激發(fā)條件而引起斑塊表面潰瘍 和內(nèi)出血，血小板進(jìn)一步凝集、血栓形成、動脈管腔狹窄或阻塞，從而導(dǎo)致冠心?。–HD）與缺血性腦卒中（ICVD）的發(fā)生等。,20,二、危險因素,研究發(fā)現(xiàn)，高脂血癥、高血壓、吸煙是促進(jìn)AS發(fā)病去過程的三大危險因素。AS病因絕非一種因素

5、所致，可能為多種因素聯(lián)合作用引起。,21,三、引起動脈粥樣硬化的脂蛋白,血清脂蛋白代謝異常，通常是脂蛋白的量和質(zhì)的改變。高脂蛋白血癥的異常而出現(xiàn)的異常脂蛋白在動脈粥樣硬化斑塊形成中起有極其重要的作用。,22,(一)脂蛋白殘粒 富含TG的CM和VLDL經(jīng)LPL水解生成脂蛋白殘粒（CM殘粒與IDL），并轉(zhuǎn)變成富含膽固醇脂和ApoE顆粒沉積于血管壁，促進(jìn)AS斑塊形成。,23,型高脂蛋白血癥常出現(xiàn)異常脂蛋白殘粒-VLDL，因為肝臟的殘粒（ApoE）受體集合率降低， 型患者因為ApoE2/2和ApoE缺失等使血中滯留的脂蛋白轉(zhuǎn)變成異常脂蛋白-VLDL，并經(jīng)清道夫受體介導(dǎo)攝取進(jìn)入巨噬細(xì)胞引起動脈粥樣硬化的

6、增強(qiáng)作用。,24,（二）變性LDL LDL的脂蛋白組分經(jīng)化學(xué)修飾，使其正常的立體構(gòu)象發(fā)生改變，生物學(xué)活性也有相應(yīng)的變化， 這種經(jīng)化學(xué)修飾的LDL稱變性LDL或修飾LDL，目前發(fā)現(xiàn)的變性LDL包括乙酰LDL、氧化LDL 和糖化LDL。其中乙酰LDL是LDL中的ApoB100賴氨酸殘基被乙?；a(chǎn)生修飾LDL，激活巨噬細(xì)胞，并經(jīng)清道夫受體介導(dǎo)，使巨噬細(xì)胞攝取乙酰LDL而轉(zhuǎn)變成泡沫細(xì)胞，促進(jìn)AS形成。,25,。,（三）B型LDL 大量的臨床和病理研究表明，血中LDL-C升高并被氧化是動脈粥樣硬化發(fā)生的前提條件，但是有部分冠心?。–HD）患者血清LDL-C，雖然在正常范圍，如果再分析其LDL亞組分，健康

7、人和CHD患者可能會有差別， 因為LDL亞組分的組成不同和特性差異，其氧化易感性和被巨噬細(xì)胞攝取的量也不同，與CHD的發(fā)生、發(fā)展呈高度相關(guān)性。LDL一般分為A型和B型亞組份，其中B型是小而密的LDL，是動脈粥樣硬化的強(qiáng)危險因素。流行病學(xué)調(diào)查發(fā)現(xiàn)，含B型LDL為主的個體較含一般LDL者有3倍發(fā)生心肌梗死的危險性，對大批人群隨訪發(fā)現(xiàn)LDL亞組分不同，CHD的發(fā)病率也不同。,26,小而密LDL（SD-LDL）可能與遺傳有關(guān)，同時TG含量也影響SD-LDL表型。通常高TG的病人會有高SD-LDL和低HDL的表型，因為血漿中過高的TG會使通過膽固醇酯轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白(CETP)轉(zhuǎn)移到LDL和HDL中，成為脂蛋白

8、脂肪酶（LPL）更好的底物，伴隨著TG不斷被水解，LDL顆粒被轉(zhuǎn)化為小而密的LDL，從而不易通過LDL受體介導(dǎo)途徑從循環(huán)中清除，易在血漿中停留，且因抗氧化性弱，更易被氧化，被巨噬細(xì)胞攝取，促進(jìn)動脈粥樣硬化的發(fā)生。,27,（四）Lp(a) 脂蛋白A 血液中Lp(a)濃度常在30mg/L以上是促成AS的危險因素。 Lp(a)參與動脈粥樣硬化形成的可能機(jī)制是: Lp(a)在血管內(nèi)皮細(xì)胞存留，因為中性粒細(xì)胞分泌的-防御素能促進(jìn)Lp(a)結(jié)合于內(nèi)皮細(xì)胞基質(zhì)，增強(qiáng)其血管內(nèi)皮細(xì)胞的存留，大量滯留于血管壁，造成一種抗纖溶環(huán)境，促進(jìn)泡沫細(xì)胞脂肪斑塊形成及平滑肌細(xì)胞增生； Lp(a)作用于內(nèi)皮細(xì)胞，內(nèi)皮細(xì)胞是動脈

9、粥樣硬化危險因素作用的靶細(xì)胞之一。在血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷過程中， Lp(a)促進(jìn)可溶性血管細(xì)胞粘附分子-1和E-選擇素的表達(dá)，使白細(xì)胞粘附增強(qiáng)（主要是單核細(xì)胞），從而促進(jìn)單核細(xì)胞粘附移向血管壁；,28, Lp(a)自身氧化， Lp(a)含有多種不飽和脂肪酸，當(dāng)機(jī)體抗氧化能力降低時， Lp(a)也可被氧化修飾成氧化Lp(a)。Jurgen等在粥樣硬化斑塊中，利用氧化型Lp(a)抗體，檢測到氧化Lp(a)抗原的存在，這一實驗證實了氧化型Lp(a)的存在。Mahmound等證實，氧化Lp(a)與氧化型低密度脂蛋白（ox-LDL)同樣可被清道夫受體識別結(jié)合，誘導(dǎo)刺激單核細(xì)胞分化促使巨噬細(xì)胞并進(jìn)一步泡沫化。

10、,29,總之， Lp(a)是公認(rèn)的致動脈粥樣硬化的獨(dú)立危險因素，其發(fā)病機(jī)制還有待更深入的研究。,30,四、高密度脂蛋白的抗動脈粥樣硬化功能,人們公認(rèn)血HDL水平與AS性心腦血管疾病的發(fā)病率呈負(fù)相關(guān)，主要通過參與體內(nèi)膽固醇酯逆轉(zhuǎn)運(yùn)起到抗動脈粥樣硬化作用，包括對LDL氧化抑制、中和修飾LDL配基活性以及抑制內(nèi)皮細(xì)胞粘附分子的表達(dá)等功能。,31,HDL的抗動脈粥樣硬化功能表現(xiàn)為HDL及ApoA-促進(jìn)細(xì)胞膽固醇外流作用。在膽固醇酯轉(zhuǎn)運(yùn)中，HDL與ApoA-將來自外周細(xì)胞的膽固醇運(yùn)出，轉(zhuǎn)移給含ApoB的脂蛋白，再運(yùn)至肝臟，最后膽固醇通過轉(zhuǎn)變膽汁酸從膽道排出，維持血中膽固醇的正常水平。根據(jù)體外HDL膽固醇

11、外流實驗證明，HDL的作用可分為兩種，即脫泡沫化作用和抗泡沫化作用。前者是指形成的泡沫細(xì)胞脫去膽固醇，后者是在修飾LDL處理巨噬細(xì)胞的實驗體系中，,32,同時加入HDL,使泡沫細(xì)胞的形成受到抑制。脫泡沫化作用是使蓄積的膽固醇酯（CE）在中性膽固醇酯水解酶（NCEH）催化下，水解成游離膽固醇(FC),然后移出到細(xì)胞外至HDL，該途徑稱為NCEH途徑?？古菽瘯r，來自溶酶體的FC有兩種轉(zhuǎn)移途徑：其一是內(nèi)質(zhì)網(wǎng)首先被乙酰輔酶A膽固醇?；D(zhuǎn)移酶(ACAT)酯化，再經(jīng)過NCEH脫脂化反應(yīng)依賴途徑運(yùn)至細(xì)胞膜；。,33,其二是不通過NCEH，在肝臟經(jīng)膽固醇 酯逆轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)直接移至細(xì)胞膜，這一途徑稱為非依賴NCE

12、H途徑。由于抗泡沫化作用比脫泡沫化作用強(qiáng)，因此非依賴途徑要比依賴途徑效能高，在細(xì)胞內(nèi)的實際代謝過程可能相同也可能不盡相同。,34,HDL具有多種抗氧化成分，能有效地防止由高價金屬離子和細(xì)胞誘導(dǎo)的LDL氧化修飾，使oxLDL產(chǎn)生量減少。一旦HDL被氧化成oxLDL，則失去這種抑制作用。 HDL的抗氧化作用還涉及血清中的一種酯酶即對氧磷酶，它可以解除具有生物活性的氧化磷酶。,35,五、代謝綜合征,早于1988年，就有報道認(rèn)為動脈粥樣硬化與胰島素抵抗性、糖耐量異常有關(guān)。高胰島素血癥、高TG血癥、低HDL-C和高血壓等四要素同時出現(xiàn)稱為代謝綜合征，也稱為高脂血癥并發(fā)癥，或者稱為綜合征X等。Kaplan

13、等提出，上半身肥胖、糖耐量異常、高脂肪血癥及高血壓等為重癥四重奏。這些因素相互作用、相互促進(jìn)，可加快動脈粥樣硬化的形成，單獨(dú)從某一個因素來考慮則無統(tǒng)計學(xué)意義。例如僅有胰島素抵抗，代謝綜合征及重癥四重奏的危險不一定成在。,36,單純脂肪 組織過剩堆積的代謝紊亂與高血脂、高血壓無直接的關(guān)系，僅僅是屬于脂肪分布異常癥。只有在胰島素抵抗出現(xiàn)的前提下，才考慮屬于動脈粥樣硬化發(fā)生相關(guān)的代謝綜合征及嚴(yán)重致命的四要素。,37,通過冠脈造影確認(rèn)的冠心病的患者觀察到，其中約25%為肥胖者，其內(nèi)臟幾乎都有脂肪過量堆積，并且表現(xiàn)為代謝綜合征。代謝綜合征個體特征是腹部肥胖、動脈粥樣硬化性血癥異常（TG升高、小而密LDL顆粒增多、HDL-C降低）、高血壓、胰島素抵抗（伴有或不伴有葡萄糖不耐受）以及血栓形成和嚴(yán)癥狀態(tài)，對肥胖的患者進(jìn)行脂肪分布分析，測量身高、體重，進(jìn)行折算，與皮下脂肪相同厚度的正常人相比，內(nèi)臟脂肪面積平均增加了2倍。經(jīng)個人單個分析表明，體重正常者，內(nèi)臟脂肪的堆積也是動脈粥樣硬化形成的危險因素。,38,內(nèi)臟脂肪細(xì)胞中脂肪儲存有三條途徑：以乙酰CoA為基質(zhì)，經(jīng)乙酰CoA合成酶（ACS）催化合成中性脂肪；由富含中性脂肪的脂蛋白在LPL參與下提供脂肪酸；血漿葡萄糖經(jīng)通道蛋白的葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白（GLU-T4）被攝取進(jìn)入細(xì)胞代謝成乙酰CoA，再合成脂肪酸。