1、非甾體抗炎藥(NSAIDs)(Non-Steroid Anti-Inflammatory Drugs)研究進展,NSAID發(fā)展簡史,古希臘、羅馬用柳書皮葉等 1860年 合成水楊酸 1899年 阿司匹林-劃時代的標記 1950年 保泰松嚴重的骨髓及肝毒性 1960年 消炎痛 1970年 布洛芬、雙氯芬酸、奈普生、 炎痛喜康 1980年 奇諾力、阿西美辛 1990年 奈善酮、meloxiucan. Nicesnlide. Cox-2抑制劑,NSAID 分類,依照化學結構分類,NSAID的作用,鎮(zhèn)痛 抗炎 解熱 降低血小板功能,NSAID的適應癥,各種關節(jié)炎 非關節(jié)風濕?。?/10的人會患?。?牙

2、痛 經痛 膽、腎絞痛 運動性挫傷 術后疼痛 發(fā)熱 ALEHEIMER（老年癡呆） 心腦血管栓塞,NSAID的副作用,上消化道出血（潰瘍在15-30%） 肝毒性 腎毒性（慢性腎功能不全患者中20%可追蹤到用NSAIDs史） 血液系統(tǒng)損害 過敏性損害 神經系統(tǒng)損害,胃腸道毒性,胃腸道出血 在美國，每年有超過1.5%(107,000)的類風濕關節(jié)炎患者因胃出血而住院 這些患者中的1215%會死亡 在發(fā)生嚴重的出血之前可以無癥狀 胃出血 每日服45g的阿司匹林會伴有每日38mL的失血(未應用此治療的人只有0.6mL) 可導致缺鐵性貧血 是由于抑制PGE2的生成，并非由直接刺激造成,減低GI副反應方法,

3、腸溶片 緩釋片 腸溶微粒膠囊 前體藥 復方劑型 選擇性COX-2抑制劑 栓劑,作用機制: 現(xiàn)在使用的NSAID,花生四烯酸,環(huán)氧化酶,前列腺素,X,炎癥、疼痛,維護腎及 血小板功能,保護胃、 十二指腸粘膜,抗炎 鎮(zhèn)痛 胃腸毒性 腎毒性,現(xiàn)有的NSAID,環(huán)氧化酶-2 (COX-2) 的發(fā)現(xiàn),發(fā)現(xiàn)白介素(IL-1)能誘導細胞合成 COX 蛋白Raz et al, 1989 糖皮質激素能抑制 IL-1 誘導的 COX 活性增加 Fu et al, 1990 糖皮質激素不能抑制基礎 COX 活性Masferrer et al, 1990 假說：存在被細胞因子和糖皮質激素調節(jié)的誘導性COX,環(huán)氧化酶-

4、2 (COX-2) 的發(fā)現(xiàn),假說：COX 存在兩種異構體 Needleman, 1990 基礎性環(huán)氧化酶 (COX-1；維持正常生理功能) 誘導性環(huán)氧化酶 (COX-2；引起炎癥) 克隆出誘導型COX(COX-2): Xie et al, 1991; Kujubu et al, 1991; O Banion et al, 1992; Hla, 1992 COX-2 表現(xiàn)為: 60% 與羊的 COX (COX-1)相同 可被細胞因子誘導 受糖皮質激素調節(jié)(-) 用 X 線衍射獲得 COX-1 和 COX-2 結構 Picot et al 1994, Kurumbail et al 1996 確定

5、 COX-1 和 COX-2 構效關系 Kurumbail et al 1996 設計出高度選擇性的COX-2特異性抑制劑西樂葆(塞來昔布),花生四烯酸,COX-1 (基本的),COX-2 (誘導的),胃 腸道 腎 血 小 板,(-),NSAIDs 非甾體抗炎藥,前列腺素,前列腺素,抗炎藥的新目標: COX-2,發(fā) 炎 部 位 巨 噬 細 胞 滑 膜 細 胞 內 皮 細 胞,花生四烯酸,COX-1 (基本的),COX-2 (誘導的),胃 腸道 腎 血 小 板,發(fā) 炎 部 位 巨 噬 細 胞 滑 膜 細 胞 內 皮 細 胞,(-),NSAIDs 非甾體抗炎藥,前列腺素,前列腺素,抗炎藥的新目標:

6、 COX-2,糖皮質激素 (封閉mRNA的表達),(-),COX-2 特異性抑制劑,X,* CSI = COX-2 Specific Inhibitor,理論,COX-2 特異性抑制劑(CSI) 將具有抗炎、鎮(zhèn)痛等療效， 而沒有NSAID誘發(fā)的副作用,Adapted from Kurumbail et al, 1996,COX-1,COX-2,親水的 “側袋”,N-端,N-端,疏水“通道”,523 位有結構 較大的異亮氨酸 (isoleucine) 將 親水的“側袋” “封閉”,523 位 有結構 較小的 纈氨酸 (valine) 讓親水的 “側袋” 可以 形成,在 120 位置的 精氨酸 (

7、Arginine),C-端 活性 片斷,在 120 位置的 精氨酸 (Arginine),疏水“通道”,C-端 活性 片斷,COX-1 和 COX-2 的結構,COX-1,在 120 位置的 精氨酸 (Arginine),C-端 活性 片斷,花生四烯酸,前列腺素,Adapted from Kurumbail et al, 1996,N-端,COX-1 和 COX-2 : 前列腺素的產生,消炎痛,氟比洛芬,吡羅昔康,羧酸,烯醇酸,傳統(tǒng)的 NSAIDs:無選擇性是由于末端均有羧酸或烯醇酸與COX-1的120位精氨酸結合,COX-1,N-端,NSAID 的羧基端 與120位 精氨酸以 鹽鍵結合,C-

8、端 活 性 片 斷,NSAID 氟比洛芬 (flurbiprofen) 的苯基與疏水 “通道”結合,COX-2,N-端,NSAID 的羧基端 與120位 精氨酸以 鹽鍵結合,C-端 活 性 片 斷,NSAID 氟比洛芬 (flurbiprofen) 的苯基與疏水 “通道”結合,傳統(tǒng) NSAID 的羧基端與 COX-1 和 COX-2 在120 位的精氨酸結合,Adapted from Kurumbail et al, 1996,花生四烯酸,傳統(tǒng) NSAID: 無選擇性抑制 COX-1 和 COX-2,花生四烯酸,COX-2,親水的 “側袋”,N-端,C-端 活性 片斷,CSI 親水的磺胺基與“

9、側袋”內的513 位精氨酸 、90位組氨酸形成氫鍵,CSI 結構 中的苯基與疏水 的“通道”結合,花生四烯酸,在120位置的 精氨酸(Arginine),磺胺端側鏈與親水“側袋”緊密結合,Adapted from Kurumbail et al, 1996,特異性COX-2抑制劑與COX-2,COX-1,C-端 活 性 片 斷,花生四烯酸,前列腺素,化學結構中較大的磺胺側鏈阻礙 CSI 進入 COX-1 的通道,化學結構 沒有可以 與120位 精氨酸 結合的 羧基,特異性COX-2抑制劑與COX-1,Dubois et al. FASEB J 1998;12:1063-73 Lipsky et

10、 al. J Rheum 1998;25:2298-2303,特異性 COX-2 抑制的標準,體內及體外試驗對COX-2均有高度選擇性抑制 對人體有抗炎和鎮(zhèn)痛作用 在人體抗炎的劑量下，有客觀的選擇性的證據(jù) (胃腸、血小板),正常,+ 角叉菜膠,SC-560,塞來昔布,0,0.3,0.6,0.9,1.2,1.5,0,3,6,9,12,15,痛覺過敏,水腫*,疼痛反應 D 回縮時間 (sec),D 爪體積 (ml),* 大鼠 Footpad 模型,溶媒,Searle: Data on File, presented at FDA Arthritis Advisory Committee Heari

11、ng Dec.1, 1998,抑制COX-1無抗炎及鎮(zhèn)痛作用特異性COX-1抑制劑SC-560 與塞來昔布和溶液的比較,低 度 COX-2 選 擇 性,COX-1,高度COX-2選擇性 = COX-2特異性,體外及體內試驗,臨床意義的益處?,有臨床意義的作用是: 療效改善 胃腸毒性降低,COX-2 抑制,臨床觀察結果,無選擇性,傾向性/選擇性,為了達到足夠療效就要提高劑量， 劑量提高了胃腸毒性也相繼提高,特異性,胃腸毒性不會隨著劑量增加， 可以持續(xù)服用有效的高劑量,體內試驗結果提示什么?,COX-2 抑制劑的分類第一屆國際 COX-2 研討會,無選擇性 COX-2 抑制劑 對COX-1和COX

12、-2的抑制無生物學和臨床意義上的差別 傾向性(選擇性) COX-2 抑制劑 COX-2 的 IC50 比 COX-1 低2至100倍 在一定劑量具有止痛和抗炎作用，能抑制COX-2而不影響 COX-1 在高劑量時, 出現(xiàn)有臨床意義的與COX-1相關的副反應 特異性 COX-2 抑制劑(COXIB) 100 倍 COX-2 選擇性 在最高劑量也不明顯抑制人體內COX-1(無胃腸潰瘍或血小板作用),WHO最新藥物ATC分類,WHO 最近認定了新一類的抗炎藥 NSAIDs 的亞類： M01AH COX-2 特異性抑制劑 = “COXIBS” (昔布類),目前新上市的有關藥物,非甾體抗炎藥(NSAIDs) 萘丁美酮(瑞力芬) 尼美舒利(美舒寧) 美洛昔康(莫比可) COX-2 特異性抑制劑 塞來昔布(Celecoxib) Celebrex 西樂葆 羅非昔布(Rofecoxib) Vioxx 萬絡,只有一個CH3的區(qū)別,萘丁美酮,萘普生,萘丁美酮與萘普生的結構比較,缺乏較大的結構，因而可以進入較窄的 COX-1 通道,尼美舒利,尼美舒利: 胃鏡試驗,0,2,4,6,8,10,12,14,尼美舒利 100 mg bid,雙氯芬酸 50 mg tid,%,潰瘍/糜爛,Porto et al E.J. Rheum Inflamm 1994; 14: 33-38,尼美舒利與雙氯芬酸比