1、阿片類成癮生理病理機制,2,思考題,吸毒行為與哪些因素有關？ 藥物依賴機制及戒斷癥狀產(chǎn)生機制？ 成癮與哪些腦結構有關？ 戒斷癥狀的出現(xiàn)與哪些腦結構有關？ 成癮主要與哪2類神經(jīng)遞質有關？ 與戒斷癥狀表達相關的神經(jīng)遞質主要有哪些？,3,成癮性疾病 依賴戒斷,4,正常人體內阿片肽神經(jīng)元可產(chǎn)生衡量的內源性阿片肽通過阿片肽系統(tǒng)調節(jié)體內其他多個神經(jīng)內分泌系統(tǒng)（NE系統(tǒng)、DA系統(tǒng)、5-HT系統(tǒng)、Ach系統(tǒng)、G蛋白系統(tǒng)、組胺系統(tǒng)、垂體性腺系統(tǒng)、甲狀腺系統(tǒng)等一系列神經(jīng)體液免疫調節(jié)系統(tǒng)保持正常體內功能的平衡。,5,6,阿片類藥物依賴者長期大量使用外源性阿片類物質-阿片受體，通過負反饋機制，抑制內源性阿片肽的分泌；

2、同時，外源性阿片類物質通過阿片受體和內源性阿片肽系統(tǒng)影響上述各個系統(tǒng)，使各系統(tǒng)的功能在依靠足量的內、外源性阿片類物質的基礎上才能維持平衡。,7,8,阿片類藥物依賴者突然中斷外源性阿片類物質的攝入，阿片類藥物依賴者此時體內的內源性阿片肽嚴重不足，阿片受體及其內源性阿片肽系統(tǒng)不能調節(jié)各系統(tǒng)的變化-戒斷癥狀。,9,10,成癮性疾病 獎賞效應,11,主要由多巴胺能神經(jīng)元組成，不同藥物通過影響多巴胺的釋放產(chǎn)生獎賞作用 中腦腹側被蓋區(qū)（VTA）是物質獎賞的解剖學基礎,腦獎賞環(huán)路,12,小鼠獎賞給藥模型,13,研究發(fā)現(xiàn)，藥物的獎賞效應是藥物通過CNS中相應的受體和影響有關的遞質釋放而實現(xiàn)。多巴胺遞質系統(tǒng)占據(jù)

3、最重要的地位。 阿片類物質可能通過內啡肽激活腹側被蓋區(qū)，最后興奮通過多巴胺神經(jīng)系統(tǒng)傳遞到伏隔核。,14,成癮性疾病 神經(jīng)遞質-受體系統(tǒng),15,與依賴相關,內源性阿片肽系統(tǒng) 多巴胺能系統(tǒng) 5HT系統(tǒng),16,阿片肽系統(tǒng),-受體，配體為-內啡肽。主要與鎮(zhèn)痛、欣快、呼吸抑制有關。 -受體，配體為強啡肽。主要與鎮(zhèn)痛、鎮(zhèn)靜、呼吸抑制、煩躁不安有關。 -受體，配體為腦啡肽，可能與欣快和情緒反應有關。,17,阿片肽系統(tǒng),-內啡肽和腦啡肽作用于和受體產(chǎn)生獎賞效應致欣快與滿足感，從而產(chǎn)生藥物依賴；而強啡肽作用與受體產(chǎn)生嫌惡作用。 阿片類物質直接或間接地通過多巴胺系統(tǒng)介導獎賞效應。,18,多巴胺能系統(tǒng),中腦邊緣多巴

4、胺系統(tǒng)由VTA的多巴胺能神經(jīng)元和它們的主要投射區(qū)域伏隔核所組成，它幾乎參與了所有成癮藥物的獎賞效應。 凡能增強多巴胺功能的藥物，就能增強獎賞效應；反之則減弱獎賞效應。,19,20,5-HT系統(tǒng),減弱5-HT功能的藥物能阻斷嗎啡形成的位置偏好。 許多研究表明阿片類藥物的耐受和依賴作用與5-HT活性變化有關 。,21,與戒斷癥狀表達相關,去甲腎上腺素能系統(tǒng) 膽堿能系統(tǒng),22,去甲腎上腺素能系統(tǒng),涉及阿片軀體戒斷癥狀的表達。 嗎啡的急性應用能降低神經(jīng)元外去甲腎上腺素水平，而在阿片戒斷時幾個腦區(qū)有神經(jīng)遞質釋放的增加。 藍斑是大腦去甲腎上腺素的主要核團，它在嗎啡軀體依賴和戒斷反應中的作用被認為主要與cAMP途徑有關，嗎啡的長期應用使藍斑核對抑制作用發(fā)生耐受，以此作為對持續(xù)抑制的補償反應，而使cAMP上調；當撤藥時，上調的cAMP途徑缺乏對抗，導致神經(jīng)元的戒斷性激活，促使NE的分泌增多。,23,膽堿能系統(tǒng),參與調控一部分阿片戒斷癥狀。 依賴時，機體乙酰膽酰含量減少；戒斷時，乙酰膽堿含量增加。 膽堿能激動劑加劇阿片戒斷癥狀，而N、M受體阻滯劑