1、低分子肝素在復(fù)發(fā)性流產(chǎn)治療中的作用,背景,低分子肝素(LMWH)治療RSA最初應(yīng)用于RSA合并抗磷脂綜合征以及血栓形成傾向的患者，取得了較好的療效。 近來研究發(fā)現(xiàn)，部分URSA患者的蛻膜血管有血栓形成，因此有研究嘗試對(duì)URSA患者應(yīng)用LWMH治療，并取得了一定療效,背景,Miyashita Y等報(bào)道運(yùn)用達(dá)肝素成功治療兩例URSA患者，其中一例自然流產(chǎn)11次，另一例自然流產(chǎn)8次，曾經(jīng)應(yīng)用強(qiáng)的松，阿司匹林，淋巴細(xì)胞主動(dòng)免疫治療皆失敗，此次妊娠從妊娠試驗(yàn)陽性后即開始應(yīng)用達(dá)肝素，至孕34周，結(jié)果兩例皆在孕36周分娩一活嬰。,背景,另外還有研究報(bào)道對(duì)具有血栓形成傾向的RSA患者和無血栓形成傾向的URSA

2、患者同時(shí)采用阿司匹林加LMWH治療后，兩組患者均取得較好療效，兩組妊娠成功率比較,無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異 以上資料提示無論有無血栓形成傾向，應(yīng)用肝素治療都是有益的,低分子肝素（LMWH）,LMWH是普通肝素(或稱標(biāo)準(zhǔn)肝素或未分級(jí)肝素，UFH)通過酶或化學(xué)解聚過程產(chǎn)生的小分子片段產(chǎn)物。主要成分為葡糖胺聚糖。其分子量相當(dāng)于普通肝素的l/3，平均分子量為4000500OD(范圍20009000D)。D為道爾頓。,與普通肝素相比，LMWH具有更多優(yōu)越之處,LMWH在達(dá)到有效的抗血栓作用的同時(shí)可以減少出血等不良反應(yīng)，在臨床應(yīng)用上很有價(jià)值。 LMWH較少與血小板及血小板因子4(PF4)結(jié)合，不易引起血小板減少。,L

3、MWH與血漿非特異性蛋白、內(nèi)皮細(xì)胞及巨噬細(xì)胞的親和性很低，因此，LMWH在機(jī)體內(nèi)有更穩(wěn)定的量效關(guān)系，其生物利用度高在皮下注射后可達(dá)90%左右。 UFH和LMWH還可促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞合成并釋放組織因子途徑抑制因子(TFPI)，通過形成FXa一TFPI復(fù)合物或直接與組織因子結(jié)合來抑制外源性凝血途徑:但LMWH刺激合成的TFPI具有更高的活性。,與普通肝素相比，LMWH具有更多優(yōu)越之處,代謝,LMWH在體內(nèi)主要通過腎臟代謝，半衰期為UFH的24倍，皮下注射后為36小時(shí);腎功能衰竭者其半衰期會(huì)有不同程度延長(zhǎng)。 LMWH分子量較大，同時(shí)具有豐富的負(fù)電荷，因此不通過胎盤;另外，LMWH也不分泌于乳汁中。,用量

4、,LMWH的使用可分為預(yù)防量和治療量?jī)煞N。 如果無近期血管栓塞表現(xiàn)或相關(guān)病史的患者，推薦使用預(yù)防量;而有近期血管栓塞表現(xiàn)或相關(guān)病史的患者則提倡使用治療量。,用量,LMWH的預(yù)防劑量一般為： 達(dá)肝素鈉(法安明)2500或5000IU/d 依諾肝素（克賽）40mg/d 那曲肝素（速碧林，低分子肝素鈣）2850IU/d （0.3ml）,用量,LMWH的治療劑量一般為： 達(dá)肝素鈉(法安明)200IU/Kg，皮下注射1-2次/d 依諾肝素（克賽）1mg/Kg,皮下注射12h/次;或者1.5mg/Kg皮下注射24h/次 那曲肝素（速碧林）171IU/Kg，皮下注射1-2次/d,用量,或者居中用藥量為: 1

5、6周前依諾肝素 40mg Qd , 達(dá)肝素鈉 5000IU Qd， 16周后則改為依諾肝素 40mg Bid，達(dá)肝素鈉 5000IU Bid,療程,使用LMWH常從早孕期開始。可選擇在血HCG診斷妊娠或者B超確定宮內(nèi)妊娠后開始用藥。前者用藥時(shí)間相對(duì)較早;而后者則能排除異位妊娠及同時(shí)判斷胚胎宮內(nèi)發(fā)育情況，兩者各具優(yōu)點(diǎn)。治療過程中，如果胎兒生長(zhǎng)發(fā)育良好，與孕周相符，凝血一纖溶指標(biāo)檢測(cè)項(xiàng)目恢復(fù)正常，可考慮停藥。但停藥后必須每月復(fù)查凝血一纖溶指標(biāo)及監(jiān)測(cè)胎兒發(fā)育情況，有異常時(shí)重新用藥。必要時(shí)治療可維持整個(gè)孕期，一般在終止妊娠前24h48h停止使用。,療程,產(chǎn)褥期是否繼續(xù)使用LMWH存在爭(zhēng)議。D.Ware

6、Branch等提到: 在英國(guó)，推薦用法是在產(chǎn)后3一5天繼續(xù)使用肝素(尤其是剖宮產(chǎn)分娩者); 而在美國(guó)，推薦用法是到產(chǎn)后6周。 但是RajRai認(rèn)為產(chǎn)褥期深靜脈血栓的風(fēng)險(xiǎn)非常低:在小于35歲的產(chǎn)婦中機(jī)率為0.30/1000，而在大于35歲的產(chǎn)婦中為0.72/1000。從而提出:在具有產(chǎn)后高血栓風(fēng)險(xiǎn)的產(chǎn)婦中繼續(xù)治療，比如剖宮產(chǎn)分娩者、肥胖者、發(fā)生先兆子癇者及年齡大于35歲者等。,監(jiān)測(cè),主要是出血事件及血小板減少兩方面。 在出血事件方面，首先是觀察用藥過程患者的癥狀，如鼻出血、牙釀出血、皮膚粘膜出血等; LMWH引起血小板減少的機(jī)率極低，但是在用藥過程中定期監(jiān)測(cè)血小板計(jì)數(shù)可以更好地避免嚴(yán)重血小板減少

7、的發(fā)生。一般為用藥初期每12周監(jiān)測(cè)1次。血常規(guī)或血小板計(jì)數(shù)，穩(wěn)定4次后可每1月/次一2月/次。,不良反應(yīng),國(guó)內(nèi)外文獻(xiàn)報(bào)道，孕期使用LMWH對(duì)于母、胎都是比較安全的。 LMWH主要可引起母體的不良反應(yīng)有:過敏反應(yīng)、出血、血小板減少及骨質(zhì)疏松等。從母體角度考慮，LMWH的藥物不良反應(yīng)發(fā)生機(jī)會(huì)很小;但是在發(fā)生藥物過敏、嚴(yán)重的出血事件及HIT時(shí)仍要注意及時(shí)停藥。而對(duì)于骨質(zhì)疏松，通?？梢院喜⑹褂免}劑及VitD預(yù)防。而LMWHc（速碧林） 中含有鈣離子,應(yīng)用過程中不象一般的肝素,勿需大劑量補(bǔ)鈣,不良反應(yīng),在對(duì)胎兒的安全性方面，目前尚未有發(fā)現(xiàn)LMWH引起胎兒畸形的報(bào)道;LMWH不通過胎盤屏障，也不會(huì)增加胎兒

8、出血事件的發(fā)生。因此LMWH可以在妊娠期安全使用。另外，LMWH不分泌于乳汁中，在哺乳期也同樣可以安全使用。,聯(lián)合應(yīng)用阿司匹林,在多項(xiàng)研究中，LMWH都和小劑量阿司匹林一起使用。阿司匹林是通過抑制血小板的環(huán)氧酶，減少前列腺素的生成而起作用。許多報(bào)道指出單獨(dú)應(yīng)用阿司匹林臨床效果不及單獨(dú)應(yīng)用LMWH或者兩者合用療效好。常用劑量在75mgQd一100mgQd。,孕期阿司匹林安全性,孕期使用小劑量阿斯匹林是否安全,以及對(duì)母兒付反應(yīng)的嚴(yán)重程度,是一個(gè)普遍關(guān)心的問題。 Jhon等1綜合了有關(guān)的報(bào)道,列出孕期長(zhǎng)期使用阿斯匹林可能出現(xiàn)的不良反應(yīng).包括:( 一) 母體方面:使妊娠時(shí)間延長(zhǎng).增加產(chǎn)前、產(chǎn)后出血。(

9、 二) 胎兒方面:1.胎兒畸形. 2.動(dòng)脈導(dǎo)管關(guān)閉。3.羊水過少。( 三)新生兒方面:包括心室內(nèi)出血,持續(xù)性肺動(dòng)脈高壓,新生兒出血性疾病如新生兒紫斑、結(jié)膜下出血等。但這些報(bào)道多為回顧性的調(diào)查或個(gè)例報(bào)道,有的長(zhǎng)期量300mg/天。,孕期阿司匹林安全性,Slon等2前瞻性監(jiān)測(cè)了50282例母體一新生兒配對(duì)資料,其中有14864 例于孕早期使用過阿斯匹林,未發(fā)現(xiàn)對(duì)胎兒有明顯的致畸作用,而且不增加圍產(chǎn)兒死亡率。,孕期阿司匹林安全性,有關(guān)資料報(bào)道，使用小劑量阿斯匹林( 50一150 mg/天 )后 新生兒窒息及圍產(chǎn)兒死亡率、剖宮產(chǎn)率、產(chǎn)后出血率、過期產(chǎn)或早產(chǎn)率、胎兒畸形及新生兒出血性疾病發(fā)生率等與對(duì)照組

10、無明顯差異，血球壓積，血小板 計(jì)數(shù)及出凝血時(shí)間無明顯改變。均認(rèn)為孕期使用,小劑量阿斯匹林不會(huì)對(duì) 母嬰產(chǎn)生不良影響，無明顯副作用發(fā)生3 。,孕期阿司匹林安全性總結(jié),阿司匹林孕期合理使用無明顯副作用，且無致胎兒畸形現(xiàn)象。 很多學(xué)者認(rèn)為為避免孕早期使用阿斯匹林可能產(chǎn)生的不利影響，最好在孕13周以后開始使用，可連續(xù)用至分娩結(jié)束 阿司匹林使血小板壽命期710天內(nèi)聚集性減退，因此，為避免術(shù)中出血，硬膜外麻醉出血，術(shù)前需停用阿司匹林710天,聯(lián)合環(huán)孢素治療,環(huán)胞素(CsA)是一種免疫抑制劑，臨床上主要用于肝腎以及心臟移植的抗排異反應(yīng)，也可以用于一些免疫性疾病的治療. 近來研究發(fā)現(xiàn)CsA在母胎免疫調(diào)節(jié)中可能起

11、雙重調(diào)節(jié)作用，既可抑制妊娠失敗中母體對(duì)胚胎抗原的免疫排斥,又可促進(jìn)細(xì)胞滋養(yǎng)細(xì)胞生長(zhǎng)、 運(yùn)動(dòng)及侵襲力，從而可能成為治療URSA的有效藥物。,聯(lián)合環(huán)孢素治療,據(jù)報(bào)道，CsA在有效劑量范圍內(nèi)可刺激早孕期細(xì)胞滋養(yǎng)細(xì)胞生長(zhǎng)，細(xì)胞形態(tài)改變及侵襲力增加. 另外付錦華等在經(jīng)強(qiáng)的松，阿司匹林，肝素靜脈注射免疫球蛋白制品治療皆失敗的患者中，篩選了7例患者，然后選擇性地加用了CsA治療，其中3例配合治療成功. 上述資料提示了CsA在治療URSA可能具有廣闊前景，但目前尚缺乏大樣本的隨機(jī)對(duì)照研究結(jié)果及深入研究，它的治療前景還有待進(jìn)一步的研究證實(shí),圍生期血液高凝狀態(tài)診斷標(biāo)準(zhǔn)：,孕晚期凝血常規(guī)提示Fbg4.0 g/L， D- 二聚體 0.5 g/L； 血常規(guī)提示血